原發(fā)性凍結(jié)肩相關(guān)病因的研究進(jìn)展

盧川江，肖 睿

（1. 川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000 ；2. 四川省宜賓市第一人民醫(yī)院脊柱骨科，四川 宜賓 644000）

凍結(jié)肩（Frozen shoulder）是指以肩部疼痛、外旋受限為首發(fā)癥狀，并逐漸發(fā)展為向各方向活動(dòng)受限的一種肩部疾病，臨床上將凍結(jié)肩分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩種類型。關(guān)于原發(fā)性凍結(jié)肩，澳大利亞學(xué)者Brun[1]將其定義為一種肩關(guān)節(jié)主動(dòng)或被動(dòng)活動(dòng)受限狀態(tài)，可伴有骨量的減少或肌腱鈣化，但肩關(guān)節(jié)的X 線改變不明顯。而繼發(fā)性凍結(jié)肩常發(fā)生在肩關(guān)節(jié)周圍骨折、肩關(guān)節(jié)脫位或其他嚴(yán)重肩關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后[2]。凍結(jié)肩在普通人群中的發(fā)病率超過(guò)2%，40 ～60 歲為本病的高發(fā)年齡段，女性的發(fā)病率高于男性，且左肩患病多于右肩。凍結(jié)肩的自然病程大致可分為以下幾個(gè)階段：1）凍結(jié)階段（2 ～9 個(gè)月），主要表現(xiàn)為初期肩關(guān)節(jié)疼痛，夜間疼痛加重，肩關(guān)節(jié)活動(dòng)逐漸受限。2）凍住階段（4 ～12 個(gè)月），主要表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)活動(dòng)繼續(xù)受限，但疼痛輕于第一階段。3）解凍階段（持續(xù)12 ～42 個(gè)月），主要表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)范圍逐漸恢復(fù)。整個(gè)過(guò)程從發(fā)病開始至恢復(fù)大約要經(jīng)歷1 ～3 年的時(shí)間[3]。許多研究表明凍結(jié)肩是一種自限性疾病，多數(shù)病人能在兩年內(nèi)恢復(fù)，但是對(duì)于其長(zhǎng)期預(yù)后還存在爭(zhēng)議[4]。迄今為止發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩與多種疾病有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制正在被揭示中。在此對(duì)原發(fā)性凍結(jié)肩相關(guān)病因的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 凍結(jié)肩的主要發(fā)病機(jī)制（影像學(xué)、病理學(xué)表現(xiàn)及細(xì)胞分子機(jī)制）

MRI 已經(jīng)成為現(xiàn)階段臨床上診斷肩周炎的主要輔助檢查方法，其影像學(xué)表現(xiàn)主要為肩肱韌帶增厚，喙突下脂肪墊消失[5]，腋窩關(guān)節(jié)囊增厚[6]，肩袖間隙（RI）改變[7]。肩周炎患者的病理學(xué)表現(xiàn)主要為成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和慢性炎性細(xì)胞的增生，包括肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。其中成纖維細(xì)胞最為重要，它在炎癥的發(fā)生部位起著核心作用，并影響炎癥過(guò)程的持久性。成纖維細(xì)胞一旦被激活，會(huì)產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、環(huán)加氧酶-2、多糖透明質(zhì)酸以及炎癥趨化因子等多種炎性細(xì)胞因子，從而使白細(xì)胞募集到發(fā)炎的滑膜中，引起炎癥反應(yīng)。肩周炎患者的肩囊組織中存在內(nèi)皮唾酸蛋白248（CD248）、內(nèi)皮唾酸蛋白146（CD146）、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）、平足蛋白（PDPN）、CD34 和甲胎蛋白（FAP）。PDPN 的表達(dá)可受許多促炎細(xì)胞因子的影響而上調(diào)，包括白細(xì)胞介素-22（IL-22）、IL-6，γ 干擾素（IFN-γ）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和TNF-α。VCAM-1 屬于免疫球蛋白（Ig）超家族成員，在單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和滑膜細(xì)胞上均有表達(dá)。在炎癥反應(yīng)中，VCAM-1 是一種表面糖蛋白，可促進(jìn)白細(xì)胞的黏附和隨后的促炎介質(zhì)的募集[8]。炎癥因子表達(dá)的增加可造成基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）減少，促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的活性增加[9]。由內(nèi)源性蛋白酶分泌的金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）可對(duì)MMP-3進(jìn)行調(diào)節(jié)[10-11]。有文獻(xiàn)報(bào)道，MMP:TIMP 的比例降低可能會(huì)增加凍結(jié)肩的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)镸MP:TIMP 的比例下降可增加膠原蛋白和結(jié)締組織的合成與沉積[12]，主要為Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維[13]，其最終結(jié)果就是導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)出現(xiàn)長(zhǎng)期炎癥，而長(zhǎng)時(shí)間的肩關(guān)節(jié)炎癥及疼痛會(huì)影響肩關(guān)節(jié)的活動(dòng)和功能，增加凍結(jié)肩的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 原發(fā)性凍結(jié)肩的相關(guān)病因

2.1 凍結(jié)肩與糖尿病

美國(guó)學(xué)者Yian 等[14]進(jìn)行了糖化血紅蛋白對(duì)凍結(jié)肩影響的研究，他們對(duì)2007 年登記在某區(qū)域健康維護(hù)機(jī)構(gòu)的201 513 名糖尿病患者進(jìn)行了回顧性分析，分析因素包括：糖化血紅蛋白水平、糖尿病類型、糖尿病治療時(shí)間、糖尿病終末期表現(xiàn)，最終發(fā)現(xiàn)胰島素依賴型糖尿病患者發(fā)生肩周炎的可能性是非胰島素依賴型糖尿病患者的1.93 倍，使用口服類降糖藥物的糖尿病患者是不使用胰島素和口服類降糖藥物患者的1.5 倍，且肩周炎患者比非肩周炎患者更容易發(fā)生終末期糖尿?。≒＜0.0001）。后來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)累積糖化血紅蛋白與粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎的發(fā)病率增加有關(guān)，血糖控制差的患者在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)患上粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎的風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。 持續(xù)性高血糖會(huì)刺激機(jī)發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞中線粒體產(chǎn)生更多的氧自由基[16]。而糖尿病患者出現(xiàn)的高血糖損傷血管的本質(zhì)就是自由基的積累，即超氧陰離子增加。超氧陰離子能夠激活多種細(xì)胞途徑，包括多元醇和己糖胺通路、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）、蛋白激酶C（PKC）和核因子κB（NF-κB）介導(dǎo)的血管炎癥[17]。AGEs 的積累會(huì)促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖及膠原交聯(lián)、沉積，AGEs 在肩周炎致病的過(guò)程中具有潛在貢獻(xiàn)[18]。糖尿病所致內(nèi)皮功能障礙是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵和起始因素。糖尿病大血管并發(fā)癥中的內(nèi)皮功能障礙主要表現(xiàn)為生物利用度降低，前列環(huán)素和（或）內(nèi)皮依賴性超極化增加，內(nèi)皮源性血管收縮素的產(chǎn)生或作用增加。糖尿病微血管并發(fā)癥中的內(nèi)皮功能障礙主要表現(xiàn)為一氧化氮釋放減少，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，炎癥因子生成增加，血管生成異常，血管內(nèi)皮修復(fù)受損。另外有文獻(xiàn)報(bào)道，miRNA 也在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能中發(fā)揮作用，miRNA-130 具有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和自噬的作用。糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞中的miRNA-130a 下調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和自噬增加。高血糖可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而引起血管內(nèi)皮損傷[19]。糖尿病患者凍結(jié)肩的發(fā)病率高達(dá)30%[20]，其發(fā)病機(jī)制與多種炎癥機(jī)制有關(guān)。然而，經(jīng)過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多數(shù)糖尿病患者對(duì)于這一危險(xiǎn)因素能否引起肩關(guān)節(jié)炎的感知程度并不高[21]。

2.2 凍結(jié)肩與高脂血癥

國(guó)外學(xué)者曾通過(guò)病例對(duì)照研究，收集了排除患有糖尿病、甲狀腺疾病、肩部手術(shù)或創(chuàng)傷的300 名肩周炎患者（病例組）以及包括900 名年齡和性別匹配的肩關(guān)節(jié)功能正常人群（對(duì)照組），通過(guò)Logistic 回歸分析，計(jì)算了比數(shù)比和95% 置信區(qū)間，評(píng)估血清總膽固醇、測(cè)定低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯和非高密度脂蛋白膽固醇水平的連續(xù)數(shù)據(jù)，最終發(fā)現(xiàn)高脂血癥與凍結(jié)肩有明顯的相關(guān)性[22]，極低密度脂蛋白血癥和非高密度脂蛋白膽固醇血癥與原發(fā)性冰凍肩有顯著關(guān)聯(lián)，其中載脂蛋白A1（APO A1）的表達(dá)水平是凍結(jié)肩嚴(yán)重程度的影響因素，APO A1 G75A 多態(tài)性在更為嚴(yán)重類型的凍結(jié)肩患者中的發(fā)生率明顯高于那些肩關(guān)節(jié)功能受限較少的患者[23]。有文獻(xiàn)指出，高脂血癥患者凍結(jié)肩的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的1.5 倍[24]。其具體的作用機(jī)制還未闡明，有可能與毛細(xì)血管的損害有關(guān)[25]。有文獻(xiàn)報(bào)道，低密度脂蛋白容易被活性氧氧化修飾，從而誘導(dǎo)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞活化，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)，從而吸引炎癥細(xì)胞和炎癥相關(guān)細(xì)胞因子在肩關(guān)節(jié)組織聚集[26]。

2.3 凍結(jié)肩與甲狀腺疾病

臺(tái)灣學(xué)者通過(guò)7 年的生存分析隊(duì)列研究，調(diào)查了100 萬(wàn)名甲狀腺功能亢進(jìn)癥和凍結(jié)肩患者，對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者和對(duì)照組人群粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎的患病率和調(diào)整危險(xiǎn)比（HR）進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在4472 例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者中，162 例（671/10 萬(wàn)人年）在24 122人年隨訪期間發(fā)生粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎。甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者在7 年隨訪期間，患粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎的調(diào)整HR 為1.22（95%CI，1.03 ～1.45），從而表明甲狀腺功能亢進(jìn)癥是誘發(fā)粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是Graves 眼病（甲狀腺相關(guān)性眼?。浒l(fā)生機(jī)制與凍結(jié)肩的相關(guān)發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[27]。另外有文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀腺功能亢進(jìn)癥與交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活有關(guān)，這可能是甲狀腺功能亢進(jìn)癥與凍結(jié)肩有關(guān)的原因之一。Schiefer等[28]通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退與凍結(jié)肩的發(fā)病有關(guān)，雙側(cè)肩周炎較單側(cè)肩周炎患者促甲狀腺激素（TSH）的水平明顯升高。隨后Cohen[29]等對(duì)166 名治療中或已完成治療的肩周炎患者與129 名被診斷為肩袖撕裂的患者和251 名對(duì)照組受試者進(jìn)行了比較，通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷的方式進(jìn)行分析，問(wèn)卷內(nèi)容包含年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、職業(yè)、身體活動(dòng)、甲狀腺疾病和其他合并癥的存在、吸煙和飲酒等，證實(shí)了甲狀腺疾病特別是甲狀腺功能減退和甲狀腺良性結(jié)節(jié)的存在與肩周炎具有關(guān)聯(lián)性，患有甲狀腺疾病的個(gè)體肩周炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可增加2.69 倍。也有學(xué)者認(rèn)為甲狀腺激素分泌異?？蓪?duì)軟骨和肌腱生物學(xué)產(chǎn)生影響，從而引起肩部疼痛[30]，而長(zhǎng)期的肩部疼痛將會(huì)增加凍結(jié)肩的患病風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 凍結(jié)肩與痛風(fēng)

臺(tái)灣學(xué)者選取了39 094 例初診痛風(fēng)患者，隨機(jī)抽取78 188 例配對(duì)對(duì)照，研究組和對(duì)照組的所有受試者均被跟蹤，直到發(fā)生粘連性包膜炎（AC）事件，以COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析評(píng)估AC 的后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)是凍結(jié)肩發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。高尿酸作為診斷痛風(fēng)的重要指標(biāo)[32]，其單鈉尿酸鹽（MSU）結(jié)晶為痛風(fēng)的致病因子。MSU 可激活多種免疫細(xì)胞，釋放IL-1β、TNF-α以及其他炎癥介質(zhì)，其中IL-1β 是誘導(dǎo)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要介質(zhì)。MSU 可通過(guò)TLRs、NLRs 等信號(hào)通路激活I(lǐng)L-1β。有文獻(xiàn)報(bào)道脂肪酸可增加MSU 對(duì)巨噬細(xì)胞的刺激，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-1β，IL-1β 可誘導(dǎo)固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，刺激幼稚T 細(xì)胞向輔助性T 細(xì)胞17（Th17）分化，CD4+T 細(xì)胞中Th17 釋放的IL-17 可通過(guò)誘導(dǎo)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、趨化因子發(fā)揮募集中性粒細(xì)胞的作用[33-34]，從而產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎。

2.5 凍結(jié)肩與惡性腫瘤

有學(xué)者通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究，從1995 年至2013 年將已經(jīng)確診的29 098 名惡性腫瘤患者與其發(fā)生冷凍肩的發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌癥會(huì)導(dǎo)致患者冷凍肩的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是肺癌、乳腺癌、非霍奇金瘤，其發(fā)病機(jī)制可能是腫瘤細(xì)胞侵犯了肩關(guān)節(jié)和周圍神經(jīng)、淋巴管[35-36]。也有報(bào)道稱，行乳腺癌切除和重建術(shù)會(huì)增加患者凍結(jié)肩的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[37]。PDPN 作為凍結(jié)肩的發(fā)病機(jī)制之一，有文獻(xiàn)報(bào)道大量的PDPN 陽(yáng)性成纖維細(xì)胞與肺腺癌、浸潤(rùn)性乳腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后不良有關(guān)[38]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，可知凍結(jié)肩的發(fā)生與糖尿病、高脂血癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、惡性腫瘤、痛風(fēng)這幾種疾病具有相關(guān)性。其中糖尿病與凍結(jié)肩的發(fā)病明確相關(guān)[39]，1型糖尿病患者原發(fā)性凍結(jié)肩的發(fā)病率可高達(dá)30%。與高脂血癥相似，糖尿病所致凍結(jié)肩最終都以各種炎癥因子引起肩部炎癥、膠原纖維沉積為主要發(fā)病機(jī)制。這表明高脂血癥與糖尿病具有相關(guān)性，兩者同時(shí)存在可加劇炎癥因子的生成[40]，但兩者是否能夠增加凍結(jié)肩的發(fā)病率暫時(shí)還沒(méi)有相關(guān)研究予以證實(shí)。另外還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩具有遺傳傾向，患有1 型糖尿的患者遺傳性更高[41]，已有學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)方面的研究。上述五種疾病的共同作用機(jī)制表現(xiàn)為肩部炎癥形成、血管增生、纖維膠原沉積，最終導(dǎo)致凍結(jié)肩的發(fā)生。炎癥因子如TNF-α、IL-1、VCAM 表達(dá)的異常增高與凍結(jié)肩的發(fā)生關(guān)系密切，而MMP 減少也會(huì)增加凍結(jié)肩的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這為我們的后續(xù)研究及本病的治療提供了新的方向。研究?jī)鼋Y(jié)肩及其相關(guān)疾病，有助于我們對(duì)凍結(jié)肩進(jìn)行診斷、治療及預(yù)防。由于本研究所收集到的文獻(xiàn)數(shù)量有限，可能會(huì)產(chǎn)生一定的不足之處，在今后的研究中應(yīng)盡量完善這一不足，進(jìn)一步明確凍結(jié)肩的病因，為本病的臨床診治提供參考依據(jù)。