青年肝癌臨床特點(diǎn)及治療的研究進(jìn)展

陳 龍，張 騰，劉子?xùn)|，潘光棟*

（1. 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001 ；2.柳州市人民醫(yī)院，廣西 柳州 545006）

肝癌在臨床上較為常見(jiàn)。肝細(xì)胞癌占原發(fā)性肝癌的85% ～90%[1]，因此本文中的肝癌指肝細(xì)胞癌。全球惡性腫瘤狀況報(bào)告（Globocan2020）顯示，肝癌是2020 年全球第六大最常診斷的癌癥，也是第三大癌癥死亡原因，約有90.6 萬(wàn)新發(fā)病例和83 萬(wàn)死亡病例，其中約一半新發(fā)病例及死亡病例來(lái)自中國(guó)[2]。有關(guān)研究表明，肝癌居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率的第4 位，惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第2 位[3]。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的青年人的年齡定義標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)2018 版NCCN 青少年和青年腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南及相關(guān)文獻(xiàn)[4-5]，本文采用40 歲作為青年肝癌的年齡上限。目前癌癥研究的重點(diǎn)是兒童和老年人的癌癥，相對(duì)而言，對(duì)青年人發(fā)生的癌癥的研究較少[5]。與中老年患者的肝癌相比，青年肝癌缺乏早期特異性臨床表現(xiàn)，起病較隱匿，比其他年齡段惡性程度高，腫瘤生長(zhǎng)快[6]，且青年人壓力大，對(duì)身體警惕性不高，抵抗不適能力強(qiáng)，容易忽視自身不適，導(dǎo)致肝癌漏診率高。大多數(shù)青年病人剛踏入社會(huì)就業(yè)或創(chuàng)業(yè)剛起步，可能比其他年齡段肝癌患者承擔(dān)更多的社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力；同時(shí)青年病人容易產(chǎn)生悲觀、恐懼等負(fù)面情緒和對(duì)其家庭的情感負(fù)擔(dān)，值得臨床關(guān)注[7]。本文將青年肝癌發(fā)病特點(diǎn)及治療方法做一綜述。

1 青年肝癌的發(fā)病特點(diǎn)

一般認(rèn)為，青年肝癌中男性居多，王艷等[8]報(bào)道青年肝癌的男女比例為4.31:1 ；Dhanasekaran R 等[9]報(bào)道中男性的發(fā)病率是女性的2 ～4 倍。青年男性易患肝癌的原因可能是因?yàn)槟行匀菀妆┞队谥掳┮蛩?，先天性遺傳因素及后天獲得性因素與女性不同等。青年肝癌生長(zhǎng)常呈現(xiàn)隱匿性，腫瘤增長(zhǎng)速度快，但青年人忍耐力強(qiáng)，不重視肝部不適，普查或體檢少，當(dāng)癥狀嚴(yán)重至醫(yī)院就診時(shí)，肝癌已發(fā)展至中晚期。青年肝癌無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，具有分化程度低、惡性程度高、進(jìn)展快、首次就診手術(shù)根治性切除機(jī)會(huì)少、存活期短、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差的特點(diǎn)。肝癌與HBV 感染密切相關(guān)，有研究表明，青年肝癌患者肝炎病毒陽(yáng)性率要高于老年肝癌患者，提示乙肝病毒感染在青年肝癌致病因素中可能起著重要作用[10]。腌制食品、煙熏食品、酒類(lèi)等與肝癌存在正相關(guān)關(guān)系，可能增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]，而青年人聚會(huì)多，聚會(huì)時(shí)飲酒多，喜愛(ài)食用腌制食品、煙熏食品等，這也可能是青年發(fā)生肝癌的因素之一。目前公認(rèn)的診斷肝癌的主要血清學(xué)標(biāo)志為血清甲胎蛋白（AFP）,AFP 可以通過(guò)促進(jìn)一些常見(jiàn)基因組改變，影響肝癌細(xì)胞DNA 合成以及RNA 的代謝和翻譯機(jī)制，從而影響肝癌預(yù)后[12]。一些研究表明，血清中較高的AFP 水平與較差的肝癌預(yù)后相關(guān)[13]。此外，有研究表明，大多數(shù)青年肝癌患者AFP水平較高[14]。故青年肝癌患者血清AFP 水平越高，提示肝癌惡性程度就越高，可能預(yù)后越差。

2 青年肝癌的診斷

青年肝癌的診斷和其他年齡段肝癌診斷無(wú)明顯區(qū)別，分為病理學(xué)診斷及臨床診斷兩種，一種是根據(jù)患者組織病理學(xué)檢查做出的病理診斷，另外一種是根據(jù)患者影像學(xué)檢查及血清學(xué)分子標(biāo)志物做出的臨床診斷[1]。

3 青年肝癌的治療

青年肝癌和其他年齡段肝癌有著類(lèi)似的治療方式，包括切除或肝移植的手術(shù)治療、局部消融治療、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療、放射治療、系統(tǒng)治療等。但由于青年肝癌病人的原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)迅速，腫瘤分期更傾向于晚期，侵襲力極強(qiáng)，短時(shí)間內(nèi)即侵犯門(mén)靜脈，且較易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移等，治療方式有一些不同。

3.1 外科手術(shù)治療

對(duì)于青年肝癌，外科手術(shù)治療是病人獲得長(zhǎng)期生存最重要的手段，同時(shí)手術(shù)治療是目前可能治愈的唯一手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。

3.1.1 肝移植術(shù) 從理論上講，肝移植是治療青年肝癌最好的選擇，因?yàn)樗梢酝瑫r(shí)治愈腫瘤和潛在的肝硬化[15]，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及局部消融的早期肝癌病人。雖說(shuō)我國(guó)的肝移植術(shù)數(shù)量居世界第二位，同時(shí)患者的長(zhǎng)期預(yù)后也達(dá)到了國(guó)際領(lǐng)先水平[16]。但是肝臟供體的難題仍限制肝移植手術(shù)的發(fā)展，我國(guó)器官移植的供體主要來(lái)源于公民逝世后器官捐獻(xiàn)（donation after citizen's death DCD）, 肝供體較少[17]，使得青年肝癌患者能接受肝移植機(jī)會(huì)少。同時(shí)肝移植也是一種經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的治療方式，肝移植平均手術(shù)費(fèi)用約為60 萬(wàn)元，個(gè)人通常負(fù)擔(dān)其中80% 的費(fèi)用[18]，并不是每一個(gè)家庭都能承受。肝供體、移植費(fèi)用等各種因素仍限制青年肝癌患者肝移植的進(jìn)一步發(fā)展，需要建立一套合理的系統(tǒng)去解決此類(lèi)問(wèn)題，促進(jìn)青年肝癌肝移植發(fā)展。

3.1.2 肝切除術(shù) 截至目前，外科切除仍然是青年肝癌局部治療的首選方式。外科切除的關(guān)鍵在于在保留足夠肝體積的同時(shí)，也必須遵循徹底清除病灶的基本原則，并且應(yīng)盡量減少手術(shù)并發(fā)癥等[19]。但青年肝癌患者具有特殊性，其發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、預(yù)后差，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[20]。對(duì)于不可切除的發(fā)展青年原發(fā)性肝癌，可以借助新型藥物、TACE、外放射等技術(shù)實(shí)現(xiàn)“轉(zhuǎn)化”，以促進(jìn)腫瘤降期，從而使部分病人獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[21]。

3.2 局部消融治療

外科手術(shù)是青年肝癌的首選治療方法，但因青年肝癌確診時(shí)部分病人已處于中晚期，喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)。近年來(lái)廣泛應(yīng)用的局部消融治療，具有對(duì)肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點(diǎn)，使一些不適合手術(shù)切除的青年肝癌病人亦可獲得治療機(jī)會(huì)。

3.3 經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是指將導(dǎo)管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動(dòng)脈后，以適當(dāng)?shù)乃俣茸⑷脒m量的栓塞劑，使靶動(dòng)脈閉塞，引起腫瘤組織的缺血壞死。使用抗癌藥物或藥物聯(lián)合微粒、微球進(jìn)行栓塞可起到化療性栓塞的作用，此療法被稱(chēng)之為T(mén)ACE（transcatheter arterial chemoembolization），是肝癌中期患者的一線治療方法[22],也適用于青年肝癌患者。Wang J 等[14]研究報(bào)道，對(duì)于中晚期青年肝癌患者，TACE 比系統(tǒng)治療更有效果。王艷等[8]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合TACE 治療能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期，使患者生存獲益。血清 GGT 可用于預(yù)測(cè)TACE 治療青年肝癌患者的預(yù)后。

3.4 放射治療

放射治療（簡(jiǎn)稱(chēng)放療）分為利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外對(duì)腫瘤照射的外放療和利用放射性核素，經(jīng)機(jī)體管道或通過(guò)針道植入腫瘤內(nèi)的內(nèi)放療。放射治療是青年原發(fā)性肝癌治療的常規(guī)且重要的手段之一。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，相信越來(lái)越多青年原發(fā)性肝癌患者可以從放射治療中獲益。

3.5 系統(tǒng)治療

對(duì)于晚期青年原發(fā)性肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但是目前系統(tǒng)治療的效果通常較差。系統(tǒng)治療主要包括一線治療（索拉非尼、侖伐替尼、系統(tǒng)化療等）、二線治療（瑞戈非尼、免疫調(diào)節(jié)劑、各種單克隆抗體等）及中醫(yī)中藥治療等。

青年原發(fā)性肝癌分化程度低，惡性程度高，進(jìn)展快，預(yù)后差，治療青年原發(fā)性肝癌不能采取單一的治療方式，而應(yīng)采用多種治療方法、多個(gè)學(xué)科一起聯(lián)合治療。因此，青年原發(fā)性肝癌的診療須加強(qiáng)重視肝膽外科、介入科、病理科、影像科、腫瘤科等多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（Multi disciplinary team, MDT）的模式[15]，從而避免單科治療的局限性，促進(jìn)學(xué)科交流。

4 結(jié)語(yǔ)

青年肝癌不僅缺乏早期特異性臨床表現(xiàn)，而且手術(shù)機(jī)會(huì)少、治療效果差，值得臨床關(guān)注。同時(shí)青年肝癌早期診斷率低，應(yīng)增大對(duì)青年人的體檢篩查力度，強(qiáng)化青年高?；颊邔?duì)肝癌的警惕性和自動(dòng)就診的意識(shí)，以便更有效地做到青年肝癌的早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)不斷發(fā)展，不斷探索、實(shí)踐和研究，越來(lái)越多的治療方法已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)及運(yùn)用在青年肝癌的治療中，不過(guò)部分治療方法還處于動(dòng)物試驗(yàn)階段或未在臨床上廣泛使用，需要進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)及研究。