雙向免疫調(diào)節(jié)劑在腎病綜合征治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

梁俊鋒，姚翠微

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東 湛江 524001）

腎病綜合征是一個(gè)臨床癥候群，主要表現(xiàn)為大量蛋白尿（≥3.5 g/d）、低蛋白血癥（血漿白蛋白≤30 g/L）、水腫、血脂異常[1]。目前對(duì)腎病綜合征發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)并未十分深入，國外相關(guān)研究表明T 淋巴細(xì)胞功能障礙和病理循環(huán)因素在腎病綜合征的發(fā)病中扮演重要角色[2]。另外，近年來一些關(guān)于利用利妥昔單抗治療腎病綜合征的研究表明B 淋巴細(xì)胞免疫功能障礙也可能與腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[3-4]。這些研究說明，免疫紊亂等相關(guān)因素在腎病綜合征的發(fā)病中起著重要作用。目前腎病綜合征治療策略在不同的病理類型中有所區(qū)別，但主要的治療手段依然建議以糖皮質(zhì)激素為主，并予利尿消腫、調(diào)整血脂、抗凝等輔助治療。若出現(xiàn)激素抵抗或出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作，可考慮予糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑或生物制劑的聯(lián)合療法[5]。但腎病綜合征患者常由于出現(xiàn)激素治療反應(yīng)性不佳、激素治療副作用等，導(dǎo)致反復(fù)復(fù)發(fā)、激素累積劑量增加，從而使病情進(jìn)一步發(fā)展，甚至最終發(fā)展至終末期腎臟病，并使患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)、心理負(fù)擔(dān)不斷增加。此外，患者在激素劑量的累積及免疫功能紊亂等諸多因素的影響下會(huì)出現(xiàn)更多的感染等并發(fā)癥[6]，而激素治療的反應(yīng)性會(huì)在反復(fù)的感染下降低，甚至?xí)又鼗颊叩牟∏椤?/p>

免疫調(diào)節(jié)劑是一類可用于免疫功能紊亂疾病治療的，調(diào)整機(jī)體免疫功能的藥物。根據(jù)免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)機(jī)體免疫功能的作用不同，可分為免疫增強(qiáng)劑、免疫抑制劑、雙向免疫調(diào)節(jié)劑[7]。雙向免疫調(diào)節(jié)劑指可通過對(duì)免疫器官進(jìn)行保護(hù)、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞因子釋放等方式上調(diào)機(jī)體免疫功能；同時(shí)抑制體內(nèi)部分免疫細(xì)胞的增殖及細(xì)胞因子的過量表達(dá)，使機(jī)體免疫維持正常水平的一類藥物[8]。具有免疫雙向調(diào)節(jié)作用的藥物可作用于機(jī)體的各免疫組織和器官、免疫細(xì)胞和免疫分子, 對(duì)機(jī)體不同水平的免疫功能進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，令機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用、相互協(xié)調(diào)、相互調(diào)控, 使機(jī)體的免疫應(yīng)答得到精確把控。目前在免疫缺陷性疾病、腫瘤性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病和移植排斥反應(yīng)等疾病的治療中，雙向免疫調(diào)節(jié)藥物已得到廣泛應(yīng)用[9-11]。近年來，由于腎病綜合征發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，使雙向免疫調(diào)節(jié)劑在腎病綜合征治療中認(rèn)可度不斷提升。本文對(duì)臨床上常用雙向免疫調(diào)節(jié)劑在腎病綜合征治療中的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在為今后腎病綜合征的臨床免疫調(diào)節(jié)治療提供更多科學(xué)依據(jù)及研究參考。

1 左旋咪唑(levomisole)

左旋咪唑是一種人工合成的咪唑類似物，是在20世紀(jì)60 年代被發(fā)現(xiàn)可用于抗蠕蟲的藥物，為易溶于水的灰白色結(jié)晶粉狀物質(zhì)，其化學(xué)名為左旋一2，3，5，6-四氫一6- 苯基瞇唑并(2，1.b) 噻唑鹽酸鹽。該藥胃腸道吸收率高，血漿半衰期較短，屬于肝臟代謝藥物[12]。左旋咪唑的免疫調(diào)節(jié)功能由法國學(xué)者于上世紀(jì)70 年代發(fā)現(xiàn)后，便廣泛應(yīng)用在各種免疫調(diào)節(jié)方面的實(shí)驗(yàn)及臨床研究。目前主要認(rèn)為左旋咪唑在腎病綜合征的治療中可發(fā)揮以下作用：1）左旋咪唑能夠激活T 淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)，誘導(dǎo)1 型、2 型細(xì)胞因子平衡：Szeto等[13]為明確左旋咪唑的免疫作用機(jī)制，曾建立動(dòng)物模型進(jìn)行試驗(yàn)，其試驗(yàn)表明左旋咪唑能夠使IL-18 的表達(dá)增強(qiáng)，并且同時(shí)減弱IL-4 基因的表達(dá)，誘導(dǎo)平衡1 型和2型細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答，對(duì)免疫應(yīng)答存在高度的選擇性；2018 年Youssef D 等[14]的一項(xiàng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，與開始左旋咪唑治療前相比，左旋咪唑治療3 個(gè)月后IL-18 水平明顯升高，提示左旋咪唑可誘導(dǎo)IL-18 表達(dá)，使1/2 型失衡重置，從而可使激素敏感型腎病綜合征復(fù)發(fā)減少。2）左旋咪唑能夠刺激樹突細(xì)胞的活化、促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟以增強(qiáng)免疫應(yīng)答：2007 年陳麗燕等[15]在分子機(jī)制上研究左旋咪唑?qū)渫患?xì)胞及T 細(xì)胞活化的影響，結(jié)果顯示左旋咪唑可以通過影響樹突細(xì)胞或T 細(xì)胞的激活來促進(jìn)Th1 型細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答。2016 年Fu 等[16]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)樹突細(xì)胞在左旋咪唑誘導(dǎo)Th1 反應(yīng)中起重要作用，其機(jī)制可能與促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟和分泌促炎細(xì)胞因子有關(guān)。3）左旋咪唑能夠誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidreceptor，GR）的表達(dá)并激活GR 信號(hào)傳導(dǎo)[17]：2015 年Jiang 等[18]在一項(xiàng)研究中對(duì)左旋咪唑在激素敏感型腎病綜合征患者足細(xì)胞的作用機(jī)制進(jìn)行了探討，該團(tuán)隊(duì)利用左旋咪唑?qū)ψ慵?xì)胞損傷模型進(jìn)行處理，使損傷的足細(xì)胞得到保護(hù)；而且該模型中GR 拮抗劑米非司酮阻斷了左旋咪唑的作用，提示左旋咪唑的作用是由GR 信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的。這些結(jié)果表明左旋咪唑?qū)Τ扇撕蛢和I病綜合征有效，并指出了該藥物在足細(xì)胞疾病中作用的分子機(jī)制。以上研究表明，左旋咪唑在腎病綜合征治療中可以激活T 淋巴細(xì)胞，改善Th1 型和Th2 型細(xì)胞因子的失衡，促進(jìn)樹突細(xì)胞的活化和成熟以增強(qiáng)Th1型細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答，改善腎病綜合征患兒的免疫失衡，同時(shí)通過激活GR 的表達(dá)并促進(jìn)GR 信號(hào)傳導(dǎo)，使足細(xì)胞得到保護(hù)，從而起到治療作用。

2 胸腺肽α1 （Thymosinalpha1 ）

胸腺肽α1是從胸腺分離的28 個(gè)氨基酸的多肽，在1977 年首次從牛胸腺的制劑中分離出來。胸腺肽α1因其免疫調(diào)節(jié)特性而被廣泛認(rèn)可。胸腺肽α1在絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物的器官組織中均有存在，目前可通過從小牛胸腺中分離、以純化學(xué)方法通過固相合成、利用基因工程表達(dá)等三種不同的方法獲取生物活性胸腺素α1[19]。胸腺肽α1具有良好的耐受性和安全性，如今已廣泛應(yīng)用于腫瘤性疾病、感染性疾病、免疫缺陷疾病等多種疾病的輔助治療中。腎病綜合征和腫瘤、自身免疫病等疾病均存在免疫紊亂的特點(diǎn)。胸腺肽α1在腎病綜合征治療方面取得的成果正逐步顯現(xiàn)，得益于其所具有的免疫調(diào)節(jié)功能、抗炎作用、抗氧化作用，腎病綜合征患者的緩解率、感染率、復(fù)發(fā)率等方面均獲得更大的改善，令其在腎病綜合征的輔助治療中成為重要角色。目前對(duì)于胸腺肽α1在腎病綜合征治療方面的認(rèn)識(shí)主要有以下幾個(gè)方面：1）胸腺肽α1可利用Toll 樣受體9(TLR9) 信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和Ⅰ型干擾素受體信號(hào)，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的生成[20]；相關(guān)研究在對(duì)腎病綜合征患兒免疫功能紊亂與胸腺肽α1治療觀察中顯示，在標(biāo)準(zhǔn)激素治療中輔以胸腺肽α1治療，可有助于改善患者機(jī)體的免疫環(huán)境，治療后結(jié)果表明患者CD4+T 細(xì)胞數(shù)量增加，而CD8+T 細(xì)胞數(shù)量減少，從而令CD4+/CD8+的比值上升（表明可有效地糾正患者免疫功能紊亂情況）[21]。2）胸腺肽α1可通過調(diào)節(jié)患者細(xì)胞免疫水平使體液免疫中失衡的免疫球蛋白水平得到恢復(fù),促進(jìn)機(jī)體免疫功能修復(fù),增強(qiáng)機(jī)體免疫能力；馬志英等[22]對(duì)腎病綜合征患者在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上加用胸腺肽α1治療，比較兩組治療前后臨床癥狀的改善情況，結(jié)果顯示使用胸腺肽α1輔助治療可使腎病綜合征患者血清免疫球蛋白IgG 和補(bǔ)體C3 水平升高，同時(shí)使IL-6、TNF-α、高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及尿蛋白水平下降，并提高治療效果，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。3）胸腺肽可通過胸腺激素對(duì)外周免疫細(xì)胞活性的影響以及胸腺激素與下丘腦- 垂體- 腎上腺軸之間的雙向偶聯(lián)來實(shí)現(xiàn)下調(diào)炎癥介質(zhì)，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善機(jī)體嚴(yán)重的免疫失衡狀態(tài)[23]；相關(guān)的一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，炎癥因子表達(dá)水平的增加可使腎臟組織發(fā)生一系列病理變化，導(dǎo)致腎臟損害加重[24-25]。譚靜等[26]用胸腺肽α1對(duì)激素耐藥型腎病綜合征患兒進(jìn)行治療的研究顯示，經(jīng)胸腺肽α1治療的觀察組患兒的IL-2、IL-4 水平與治療前及敏感組患兒比較均明顯下降，表明胸腺肽α1對(duì)腎臟的保護(hù)作用是通過減少炎癥因子的表達(dá)、減輕患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，改善免疫失衡狀態(tài)來實(shí)現(xiàn)的。綜上所述，胸腺肽α1可通過促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的生成來調(diào)節(jié)T 細(xì)胞亞群的分布，調(diào)節(jié)體液免疫中免疫球蛋白的水平，抑制炎癥因子的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，從而可使腎病綜合征患者的免疫功能失衡得到改善，提高治療效果，減少病情復(fù)發(fā)及并發(fā)癥的出現(xiàn)。

3 匹多莫德(Pidotimod)

匹多莫德是一種具有胸腺二肽類結(jié)構(gòu)的新型的化學(xué)合成免疫調(diào)節(jié)劑， 其化學(xué)名為:(iR)-3-[(S)-(- 氧-2- 吡 咯 烷 基) 羰 基]- 噻 唑 烷-4- 羧 酸(PGT/1A,12180862-6)[27]。匹多莫德對(duì)特異性和非特異性免疫反應(yīng)均有促進(jìn)作用[28]，其作用機(jī)制為通過誘導(dǎo)樹突細(xì)胞(DC) 成熟，上調(diào)HLA-DR、共刺激分子CD83 和CD86 的表達(dá)，刺激DCs 釋放促炎分子，驅(qū)動(dòng)T 細(xì)胞增殖和向Th1 表型分化，促進(jìn)Th1 細(xì)胞發(fā)育[29]，刺激外周血淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，抑制相對(duì)亢進(jìn)的Th2 細(xì)胞功能[30-31]，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2 細(xì)胞免疫的平衡；通過促進(jìn)IL-2、IL-6、IFN-γ 等淋巴因子分泌，增加抗體分泌反應(yīng)，提高B 淋巴細(xì)胞分泌抗體的能力[32-33]；通過促進(jìn)吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化作用、吞噬活性以及殺傷作用,激活自然殺傷細(xì)胞,從而增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫反應(yīng)[27]。由于其具有免疫調(diào)節(jié)特性，目前主要用于免疫功能低下患者多種感染性疾病的治療，如用于呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、顱內(nèi)感染等的治療，同時(shí)也可作為輔助用藥在急性感染時(shí)使用[34]。但隨著近年來對(duì)匹多莫德研究的深入，關(guān)于其在免疫缺陷性疾病、原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤、超敏反應(yīng)性疾病等治療中應(yīng)用的研究越來越多[35]。國內(nèi)一些臨床研究機(jī)構(gòu)針對(duì)腎病綜合征細(xì)胞免疫和體液免疫紊亂的發(fā)病機(jī)制，利用匹多莫德的雙向免疫調(diào)節(jié)特性對(duì)腎病綜合征患者進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，為腎病綜合征治療中的難點(diǎn)及痛點(diǎn)提供了新的方向。例如朱億穎等[36]將62 例原發(fā)性腎病綜合征患兒隨機(jī)分為單純激素治療組( 對(duì)照組) 和激素聯(lián)合匹多莫德顆粒治療組( 治療組),治療3 個(gè)月之后復(fù)查免疫球蛋白及外周血淋巴細(xì)胞亞群水平，結(jié)果顯示對(duì)照組Ig A 的水平未恢復(fù)至正常, 與治療前比較無差異；而治療組Ig A 的水平明顯升高, 恢復(fù)至正常水平, 兩組治療后Ig A 水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí), 除了CD8+, 治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞均明顯高于對(duì)照組，治療組Ig G 水平也高于對(duì)照組。結(jié)果提示匹多莫德輔助治療原發(fā)性腎病綜合征能有效地調(diào)節(jié)和糾正患兒的細(xì)胞免疫及體液免疫功能紊亂, 提高免疫球蛋白水平。鄭宏偉等[37]利用86 例腎病綜合征復(fù)發(fā)病例進(jìn)行治療觀察，探討匹多莫德的預(yù)防復(fù)發(fā)作用。該研究對(duì)治療組患兒在尿蛋白轉(zhuǎn)陰性后加用療程為2 個(gè)月的每日一次的400 mg 匹多莫德輔助治療，比較治療組與對(duì)照組治療前后的免疫功能指標(biāo)變化及復(fù)發(fā)率，結(jié)果在治療后2 個(gè)月治療組患兒血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+, 白介素-2（IL-2）、γ-干擾素（IFN-γ）,IgG水平均高于對(duì)照組,1 年復(fù)發(fā)率明顯下降，表明匹多莫德能調(diào)節(jié)原發(fā)性腎病綜合征患兒的免疫功能, 并有效降低復(fù)發(fā)率。另外還有林順利等[38]、劉肖君等[39]的研究均表明，匹多莫德對(duì)小兒腎病綜合征有確切效果，并可有效預(yù)防復(fù)發(fā)。以上研究試驗(yàn)均表明，匹多莫德能夠通過調(diào)節(jié)淋巴因子及淋巴細(xì)胞對(duì)機(jī)體的免疫功能進(jìn)行雙向調(diào)節(jié), 調(diào)整Th1/Th2 細(xì)胞免疫的平衡，同時(shí)恢復(fù)免疫球蛋白的水平，在細(xì)胞免疫及體液免疫兩個(gè)方面共同改善患者的免疫失衡狀態(tài)，提高治療有效率并減少復(fù)發(fā), 值得臨床應(yīng)用。

4 小結(jié)

近年來，隨著對(duì)原發(fā)性腎病綜合征發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，產(chǎn)生了諸多基于調(diào)節(jié)免疫功能紊亂機(jī)制的新治療方案。腎病綜合征在免疫紊亂方面與變態(tài)反應(yīng)性疾病、嚴(yán)重感染性疾病、腫瘤性疾病等有著許多相似之處，這使得雙向免疫調(diào)節(jié)治療成為腎病綜合征治療的新方向。而目前世界范圍內(nèi)的主流研究并未對(duì)關(guān)于雙向免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)腎病綜合征治療的作用機(jī)制、治療效果作出有效解讀，相關(guān)臨床研究僅對(duì)其治療效果稍加闡述，各種類型的藥物均缺少基于大型隨機(jī)對(duì)照研究的有力憑證。對(duì)更多類型的免疫調(diào)節(jié)劑給予更多的臨床研究，將可進(jìn)一步明確雙向免疫治療的作用，提供科學(xué)的依據(jù)用于指導(dǎo)腎病綜合征的臨床治療。現(xiàn)有的研究表明，包括左旋咪唑、胸腺素α1、匹多莫德等雙向免疫調(diào)節(jié)劑均能通過促進(jìn)免疫器官、淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子等組織生成來上調(diào)機(jī)體免疫功能；同時(shí)使體內(nèi)部分過量表達(dá)的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子得到抑制，糾正機(jī)體免疫紊亂。有研究指出，在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上予雙向免疫調(diào)節(jié)輔助治療可有效提高腎病綜合征患者的緩解率，降低復(fù)發(fā)可能，改善生活質(zhì)量，因此雙向免疫調(diào)節(jié)在腎病綜合征輔助治療中的應(yīng)用愈加常見。綜上所述，雙向免疫調(diào)節(jié)劑在腎病綜合征治療中的應(yīng)用前景十分廣闊，將來選擇不同類型的雙向免疫調(diào)節(jié)藥物對(duì)腎病綜合征患者的治療研究更有可能驗(yàn)證雙向免疫治療的療效，針對(duì)雙向免疫調(diào)節(jié)劑在腎病綜合征治療中的作用機(jī)制開展更多的臨床研究，將有助于雙向免疫調(diào)節(jié)治療在腎病綜合征治療中的應(yīng)用，并更深入地闡明其作用。