右美托咪定在兒科應(yīng)用中對不同系統(tǒng)影響的研究進展

汪淑芳，顧 瑾，吳 峰，奚玉鳴，林 艷

（同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200090）

右美托咪定是一種新型的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，主要通過作用于藍斑核、脊髓等α2腎上腺素受體，達到劑量依賴性鎮(zhèn)靜作用，進而誘導(dǎo)一種類似于自然睡眠的無意識狀態(tài)。右美托咪定有多種給藥途徑，包括靜脈注射、口服、頰內(nèi)、鼻內(nèi)給藥等，其中經(jīng)鼻給藥是兒童鎮(zhèn)靜和麻醉前給藥的常用途徑，其鎮(zhèn)靜效果介于口服與靜脈注射之間[1]。隨著研究的不斷深入，右美托咪定在兒科中的應(yīng)用越來越廣泛，包括用作兒科機械通氣、影像學(xué)檢查、心血管手術(shù)、麻醉（全麻和局部麻醉）的輔助用藥、小兒姑息治療等。同時，右美托咪定已被證實具有對呼吸系統(tǒng)影響小、穩(wěn)定心血管系統(tǒng)、顯著減少術(shù)后譫妄和躁動、減少新生兒和幼兒的麻醉暴露以及潛在的器官保護作用等優(yōu)勢，這使得右美托咪定很有可能成為一種用于臨床多器官保護的藥物[2]。本文就右美托咪定在兒科應(yīng)用中對不同系統(tǒng)影響的研究進展進行綜述。

1 右美托咪定在兒科的應(yīng)用

右美托咪定在提供有效鎮(zhèn)靜的同時，能維持穩(wěn)定的呼吸功能，改善插管條件，增加對氣管導(dǎo)管存在的耐受性，因此常用于機械通氣患者的鎮(zhèn)靜中[3]。在兒科影像學(xué)檢查中，諸如CT、MRI、腦電圖檢查等，需要患兒能夠較長時間保持靜止，此時可以考慮使用右美托咪定[4]。右美托咪定還可應(yīng)用于兒童的心血管手術(shù)中。Yu等[5]比較了右美托咪定加瑞芬太尼與舒芬太尼全麻對經(jīng)胸裝置閉合室間隔缺損患兒的安全性和有效性，顯示右美托咪定加瑞芬太尼組患兒的靜脈自控鎮(zhèn)痛次數(shù)、機械通氣時間、重癥監(jiān)護病房住院時間均明顯少于舒芬太尼組。另有研究顯示，右美托咪定可能對長期接受心臟手術(shù)患兒的冠心病有治療作用[6]。右美托咪定作為麻醉（全麻和局部麻醉）的輔助用藥，可減少其他麻醉劑的需求，預(yù)防術(shù)后躁動的發(fā)生，降低麻醉蘇醒期譫妄的發(fā)生率。Tsiotou 等[7]研究顯示，右美托咪定1 μg-1·kg-1在不延長拔管時間的情況下可降低異丙酚麻醉下扁桃體切除術(shù)后譫妄的發(fā)生率。一項隨機對照試驗表明，低劑量右美托咪定可降低腦腫瘤顱內(nèi)手術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率[8]。Zhu 等[9]探討右美托咪定預(yù)防小兒尿道成形術(shù)術(shù)后躁動的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予0.5 μg-1·kg-1右美托咪定可以降低患兒術(shù)后躁動的發(fā)生率。最近，意大利藥品管理局通過了一項具有里程碑意義的提議，批準(zhǔn)通過吸入和靜脈途徑使用右美托咪定，用于ICU 以外對常規(guī)治療無效兒童的姑息治療[10-12]。盡管在兒科姑息治療領(lǐng)域右美托咪定的研究有限，但最近意大利的倡議和報告令人鼓舞，特別是在臨終護理和難治性睡眠障礙方面，右美托咪定的應(yīng)用價值值得進一步研究。除此之外，右美托咪定還可以在感染性休克、快速性心律失常、神經(jīng)保護等方面發(fā)揮重要作用。

2 右美托咪定對不同器官系統(tǒng)的影響

2.1 右美托咪定對呼吸系統(tǒng)的影響

右美托咪定能夠模擬自然睡眠通路，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物相比，右美托咪定具有可保持氣道通暢、無明顯呼吸抑制等優(yōu)點。Mahmoud 等[13]比較了50 例患有唐氏綜合征和持續(xù)性阻塞性睡眠呼吸暫停的兒童/ 青少年在自然睡眠和右美托咪定鎮(zhèn)靜期間獲得的臨界閉合氣道壓力，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用右美托咪定后的氣道反應(yīng)與自然睡眠時的氣道反應(yīng)相似，患有阻塞性睡眠呼吸暫停的兒童/ 青少年能夠在右美托咪定誘導(dǎo)的睡眠下緩解氣道阻塞。右美托咪定維持自主通氣和上呼吸道張力的能力使其成為一個有吸引力的藥物誘導(dǎo)的選擇[14]，然而，右美托咪定在給藥過程中仍應(yīng)保持呼吸監(jiān)測。此外，右美托咪定被證明可以改善插管條件，增加對氣管導(dǎo)管存在的耐受性，降低順利拔管所需的七氟醚用量，減少喉部反應(yīng)。Di 等[15]通過對比高濃度七氟醚單獨麻醉與低濃度七氟醚聯(lián)合右美托咪定麻醉下扁桃體切除手術(shù)中患兒拔管過程及恢復(fù)特點發(fā)現(xiàn)，右美托咪定聯(lián)合低濃度七氟醚麻醉可在手術(shù)結(jié)束時提供更安全、順利的深度拔管條件，同時也降低了七氟醚麻醉兒童扁桃體切除術(shù)后蘇醒期躁動的發(fā)生率。一項隨機對照試驗研究了右美托咪定聯(lián)合咪達唑侖在兒童纖維支氣管鏡檢查中的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)右美托咪定聯(lián)合咪達唑侖患兒的生命體征穩(wěn)定，能減少術(shù)中的不良反應(yīng)及術(shù)后躁動，縮短檢查時間[16]。

2.2 右美托咪定對心血管系統(tǒng)的影響

右美托咪具有典型的雙相血流動力學(xué)反應(yīng)特點，具體表現(xiàn)為低血藥濃度時維持低血壓和高血藥濃度時維持高血壓。在兒童中，大劑量右美托咪定可能會引起外周血管平滑肌中的α2受體激活，促進血管收縮，從而導(dǎo)致短暫性高血壓；低劑量右美托咪定通過抑制交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺及增加迷走神經(jīng)中的α2腎上腺素受體，可導(dǎo)致系統(tǒng)性低血壓[17]。這種新型鎮(zhèn)靜劑的常見不良反應(yīng)是心動過緩，其說明書提及對于患有晚期心臟傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心室功能不全的患者，以及給予其他血管擴張劑或負性頻率作用藥物時，應(yīng)謹慎應(yīng)用，使用過程中必須監(jiān)測心率。Berkenbosch 等[18]報道過1 例5 周大服用地高辛的房室間隔缺損嬰兒，因急性呼吸道合胞病毒感染在機械通氣時使用右美托咪定鎮(zhèn)靜，用藥后患兒心率持續(xù)下降至90 次/min 左右，并伴有心動過緩至40 次/min ～50 次/min，停止右美托咪定輸注后1 h內(nèi)，患兒的基線心率恢復(fù)，未發(fā)現(xiàn)進一步的急性心動過緩。Fritock 等[19]2015 年的病例研究報告了2 名進行心臟手術(shù)的新生兒同時給藥右美托咪定和胺碘酮并發(fā)心臟驟停。很多研究表明右美托咪定可以有效維持兒童圍術(shù)期血流動力學(xué)的穩(wěn)定[20]。應(yīng)用右美托咪定后，若在明顯低血壓的情況下發(fā)生心動過緩，建議積極采取干預(yù)措施。需要注意的是，應(yīng)謹慎使用抗膽堿能藥物干預(yù)右美托咪定導(dǎo)致的心動過緩，當(dāng)兒童使用右美托咪定時給予小劑量的格隆溴銨可能誘發(fā)極端高血壓[21]。

2.3 右美托咪定對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

麻醉藥物對未成熟神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)毒性一直是醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的問題，右美托咪定可通過調(diào)節(jié)患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害性感受信號傳遞，或通過激活脊髓背角α2腎上腺素受體，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進而可抑制痛覺傳導(dǎo)通路[3]。近年來，越來越多的研究證實了右美托咪定的神經(jīng)保護作用。Xu 等[22]研究表明，右美托咪定通過MIRR-330-3p/ULK1 軸可調(diào)控七氟醚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中的細胞凋亡和線粒體吞噬。Sha 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可逆轉(zhuǎn)氯胺酮誘導(dǎo)的幼鼠神經(jīng)干細胞增殖和分化紊亂，改善成年后的嗅覺與認知功能障礙。Wang 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可影響在關(guān)鍵發(fā)育時期異氟醚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。Xu 等[25]研究也表明右美托咪定可通過激活α2腎上腺素受體來保護脊髓免受利多卡因誘導(dǎo)的脊髓神經(jīng)毒性，然而其對兒童的長期影響尚未確定。目前小兒麻醉領(lǐng)域最重要的臨床和科研問題是麻醉藥物的神經(jīng)毒性，大量的體內(nèi)和體外實驗均表明右美托咪定具有神經(jīng)保護特性，其在小兒麻醉領(lǐng)域潛在的神經(jīng)保護作用值得研究。研究右美托咪定早期麻醉暴露與人類長期神經(jīng)認知功能之間是否存在關(guān)聯(lián)，是確定其神經(jīng)保護作用的必要條件。

2.4 右美托咪定對炎癥與免疫系統(tǒng)的影響

有研究顯示右美托咪定在成人和嚙齒動物中均具有抗炎特性。Wang 等[26]做了一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析，共納入67 項研究，包括4842 例患者，結(jié)果顯示右美托咪定作為一種麻醉輔助劑，可減輕手術(shù)創(chuàng)傷引起的圍手術(shù)期應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，保護手術(shù)患者的免疫功能，對圍手術(shù)期患者有一定的益處，可以提高手術(shù)患者的臨床療效。一項針對行全麻下胃癌根治術(shù)的200 例老年胃癌患者的研究表明，右美托咪定復(fù)合全麻下行胃癌根治術(shù)的老年患者術(shù)中的血流動力學(xué)穩(wěn)定，有利于控制炎癥因子的釋放，提高患者的免疫功能，明顯減少術(shù)后感染等并發(fā)癥的發(fā)生[27]。Mei 等[28]對6 ～8 周齡的CD-1 雄性小鼠進行實驗，結(jié)果提示右美托咪定可減輕膿毒癥小鼠的全身炎癥、神經(jīng)炎癥、血腦屏障損傷和認知功能障礙。然而，關(guān)于右美托咪定對炎癥與免疫系統(tǒng)的影響，在兒科領(lǐng)域的研究有限，未來需要通過更多的研究來確定此藥在兒童群體中是否能觀察到同樣的效果。

3 右美托咪定藥效學(xué)相互作用

右美托咪定作為一種增效劑，常通過各種途徑作為小兒麻醉和鎮(zhèn)靜的輔助用藥，臨床上將其與七氟醚、異丙酚、羅哌卡因、布比卡因等麻醉劑一同使用時，可減少麻醉劑的用量。Harsoor 等[29]以48 例需要在全麻下行腹部手術(shù)的患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)當(dāng)七氟醚與右美托咪定（負荷劑量1 μg-1· kg-1，維持劑量0.5 μg-1· kg-1）聯(lián)合使用時，術(shù)中七氟醚的用量更少。Savla 等[30]同樣發(fā)現(xiàn)當(dāng)鼻內(nèi)給藥前給予右美托咪定2 μg-1·kg-1時，兒童喉罩內(nèi)七氟醚半最大有效濃度（EC50）降低了21%。在成人群體中，右美托咪定已被證明與異丙酚具有協(xié)同作用，右美托咪定作為異丙酚麻醉的輔助用藥，通過閉環(huán)麻醉輸送系統(tǒng)，可使麻醉誘導(dǎo)和維持所需的異丙酚減少15%，但需要注意的是低血壓和心動過緩的發(fā)生頻率較高[31]。同樣地，一項針對年齡為1 個月至20 歲患者的回顧性分析報告表示，低劑量右美托咪定（0.5 μg-1·kg-1）作為輔助劑可降低接受磁共振成像鎮(zhèn)靜兒童對異丙酚的需求，有助于改善血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，且不延長恢復(fù)時間[32]。一項成人痔切除術(shù)的隨機對照試驗顯示，相較于單獨使用羅哌卡因組，1 μg-1·kg-1右美托咪定聯(lián)合0.3% 羅哌卡因組麻醉起效更快，感覺阻滯和鎮(zhèn)痛持續(xù)的時間更長[33]。同樣地，當(dāng)50 μg 和75 μg 的右美托咪定聯(lián)合0.5% 布比卡因用于成人股神經(jīng)阻滯時，右美托咪定組起效快，阻滯持續(xù)時間長，術(shù)后嗎啡需用量少[34]。Vorobeichik 等[35]在一項關(guān)于右美托咪定作為成人臂叢神經(jīng)阻滯輔助藥物的薈萃分析中評估了32 項研究，研究表明右美托咪定的使用延長了鎮(zhèn)痛時間，增加了病人的滿意度，減少了術(shù)后口服阿片類藥物的用量。隨著越來越多的研究旨在減少新生兒和幼兒的麻醉暴露，右美托咪定作為一種可延長區(qū)域麻醉、減少麻醉和鎮(zhèn)痛劑需求的麻醉輔助用藥，具有重要的研究價值。

4 小結(jié)

綜上所述，右美托咪定具有“擬自然睡眠”功能，無明顯呼吸抑制作用，可改善插管條件，穩(wěn)定心血管系統(tǒng)，但用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測血流動力學(xué)變化，注意出現(xiàn)心動過緩、低血壓和高血壓等不良反應(yīng)。右美托咪定還具有神經(jīng)保護作用，并可減輕手術(shù)創(chuàng)傷引起的圍手術(shù)期應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，同時作為小兒麻醉的輔助用藥，右美托咪定還可減少麻醉藥物的暴露，是一種較為理想的鎮(zhèn)靜劑。雖然越來越多的證據(jù)表明右美托咪定應(yīng)用于兒童是安全有效的，但由于兒童的特殊性，其在兒童群體中的應(yīng)用仍屬于超說明書用藥。右美托咪定在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有效性和安全性仍需要進一步驗證。