預防性應用促胃腸動力藥對重型顱腦損傷患者喂養(yǎng)不耐受發(fā)生的影響

房玉麗，何海燕，張 晶，彭曉玉，朱京慈

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院護理部,沈陽 100011； 2.陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院護理部，重慶 400042； 3.陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院重癥監(jiān)護病房，重慶 400042； 4.陸軍軍醫(yī)大學護理系，重慶 400038

重型顱腦損傷(severe traumatic brain injury，sTBI)患者傷后24～48h 開始給予腸內(nèi)營養(yǎng)即實施早期腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)，被證實對患者的營養(yǎng)狀況及預后的改善具有重要意義[1]。然而，EN實施期間sTBI患者常發(fā)生喂養(yǎng)不耐受(feeding intolerance，F(xiàn)I)，即無法耐受腸內(nèi)營養(yǎng)而出現(xiàn)的系列相關(guān)癥狀與體征，如出現(xiàn)嘔吐、便秘、腹瀉、腹脹等癥狀，致使EN無法順利實施，其主要原因為sTBI后胃腸動力不足所致[2]。為緩解sTBI后胃腸動力不足，促胃腸動力藥的應用已成為臨床上的常規(guī)治療措施[3-4]。近年有學者開始關(guān)注預防性應用促胃腸動力藥對FI發(fā)生的影響[5-6]，即在患者未出現(xiàn)FI癥狀前即予以用藥。有研究表明[7- 8]重癥患者在EN早期預防用促胃腸動力藥可以增加EN耐受性、減少FI發(fā)生；但也有研究顯示，預防用促胃腸動力藥對耐受性的改善效果并不顯著，可能還存在腹瀉的風險[9-11]。為進一步探明預防性應用促胃腸動力藥的效果，本研究回顧性分析2013年3月—2019年3月陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院ICU收治的sTBI患者117例，以明確預防性應用促胃腸動力藥對sTBI患者FI發(fā)生的影響，為臨床合理應用促胃腸動力藥提供依據(jù)。

臨床資料

1 一般資料

納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合中國神經(jīng)科學學會神經(jīng)損傷與修復分會(2016)對sTBI的診斷標準[12]，有明確顱腦損傷史，且CT和(或)MRI檢查確診為顱腦損傷；(3)格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale,GCS)3～8分；(4)受傷前無其他臟器病變以及無營養(yǎng)、免疫、代謝相關(guān)疾??；(5)IC0U治療期間通過鼻胃管行腸內(nèi)營養(yǎng)支持。排除標準：(1)入住ICU前已經(jīng)開始實施EN；(2)ICU治療時間<5d和(或)非FI原因致EN時間<3d；(3)觀察期間使用促胃腸動力藥治療FI；(4)合并腹部創(chuàng)傷和(或)已存在胃腸道癥狀；(5)孕、產(chǎn)婦。FI標準參考2012年歐洲危重病學會腹部問題協(xié)作組[13]相關(guān)定義，并結(jié)合臨床實際情況判定：EN過程中發(fā)生便秘、腹瀉、腹脹、胃潴留等胃腸道癥狀；臨床原因致使EN暫停或減少使72h內(nèi)無法達到20～25kcal/(kg·d)(1kcal=4.186kJ)的目標熱量。本研究經(jīng)陸軍特色醫(yī)學中心倫理委員會審批〔醫(yī)研倫審(2019)第04號〕。

自EN日起至后連續(xù)5d作為觀察期。收集一般資料，觀察主要臨床治療、胃腸道癥狀。由2名研究人員對數(shù)據(jù)進行收集和錄入。具體步驟：查閱病歷首頁獲取患者資料，包括診斷、年齡、性別等一般信息；查閱醫(yī)囑信息，記錄患者住院期間基礎(chǔ)治療措施、促胃腸動力藥的應用方案(藥物名稱、劑量、頻次等)；查閱重癥監(jiān)護系統(tǒng)收集的患者胃腸功能表現(xiàn)，包括：腸鳴音、每日大便次數(shù)、大便形狀、胃殘余量以及是否發(fā)生腹脹、嘔吐；查閱檢驗系統(tǒng)收集EN當天化驗的血液指標(白蛋白、降鈣素原)。 本組收治sTBI患者117例，男性85例,女性32例；年齡32～62歲，平均49.0歲。觀察期間患者尚未出現(xiàn)明顯喂養(yǎng)不耐受臨床表現(xiàn)時，根據(jù)是否預防性應用促胃腸動力藥，分為預防組1(43例)和對照組1(74例)，預防組1預防性用促胃腸動力藥，對照組1未用促胃腸動力藥。促胃腸動力藥包括枸櫞酸莫沙必利分散片、多潘立酮片、新斯的明注射液、鹽酸甲氧普胺注射液(胃復安注射液)、紅霉素腸溶膠囊等臨床常用促胃腸動力藥。

2 基礎(chǔ)治療

依據(jù)患者情況給予吸氧、胃腸減壓、抑酸、脫水、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗感染等神經(jīng)外科常規(guī)治療、護理措施。EN實施通過鼻胃管持續(xù)性勻速泵入。起始喂養(yǎng)速度為20mL/h，后依據(jù)患者的耐受情況進行調(diào)節(jié)，最高不超過100mL/h。EN制劑能量密度1～1.5kcal/mL。能量需求依據(jù)我國神經(jīng)外科重癥管理專家共識(2013)[14]要求，重癥患者應激期采用20～25kcal/(kg·d)作為能量供應目標，在應激與代謝狀態(tài)下穩(wěn)定遞增至目標能量30～35kcal/(kg·d)。當EN提供能量和蛋白質(zhì)無法滿足患者需求時，由腸外營養(yǎng)補充。

3 觀察指標

主要觀察指標為FI發(fā)生率，次要觀察指標為便秘、腹瀉、胃潴留、腹脹、嘔吐等FI主要臨床癥狀發(fā)生率，觀察期排便情況。

4 統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

采用1∶1傾向性評分匹配的方法,平衡組間基線資料差異，減少臨床措施相關(guān)偏倚。首先根據(jù)醫(yī)師選擇EN時會考慮的患者相關(guān)因素作為納入回歸模型的變量，匹配因素包括患者年齡、性別、顱腦損傷程度、EN起始時間、EN當天腸鳴音、血液指標(白蛋白、降鈣素原)，以及觀察期主要影響患者胃腸功能臨床措施(脫水劑、抑酸劑、灌腸劑、鎮(zhèn)痛劑應用情況)。是否預防性應用促胃腸動力藥為分組變量、匹配容差為0.05。最終完全匹配0、模糊匹配40，即成功匹配患者40對(80例，預防組2和對照組2，各40例)。

兩組患者年齡、性別、GCS、腸鳴音、EN起始時間以及血液指標(白蛋白、降鈣素原)，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

預防組2：40例患者中，14例患者聯(lián)合應用2種或2種以上藥物，藥物用法用量及使用人數(shù)情況。見表2。

預防組2 FI發(fā)生15例，對照組2 FI發(fā)生25例。預防組2中FI發(fā)生率較對照組2顯著減少(P<0.05)。將便秘、腹瀉、胃潴留、腹脹等胃腸道癥狀分別進行分析，預防組2發(fā)生便秘概率顯著低于對照組2(P<0.05)，同時未增加腹瀉的發(fā)生(P>0.05)，胃潴留、腹脹、嘔吐、合并兩種及以上癥狀的發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

預防組2：40例患者中，單一用藥26例，發(fā)生FI 9例；聯(lián)合用藥14例，發(fā)生FI 6例。單一用藥與聯(lián)合用藥比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)I發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.608)。

對排便情況行進一步分析，5d內(nèi)預防組2自主排便(患者無需依靠灌腸等輔助排便方法自行解出大便)天數(shù)及正常排便次數(shù)多于對照組2(P<0.05)。見表4。

表1 兩組患者匹配前后基線資料比較

表2 預防應用促胃腸動力藥情況

表3 兩組患者發(fā)生FI情況比較[n(%)]

表4 兩組患者排便情況比較

討 論

sTBI患者由于創(chuàng)傷應激、救治措施等因素的影響，F(xiàn)I發(fā)生率40%～80%[15-16]。本研究中結(jié)果顯示，EN早期預防性給予促胃腸動力藥，F(xiàn)I發(fā)生率、便秘及自主排便情況較對照組均有顯著改善。表明sTBI患者進行EN時，預防性應用促胃腸動力藥物對于降低 FI 發(fā)生率具有重要意義。

胃腸動力障礙是sTBI患者發(fā)生FI的重要原因。有研究顯示，顱腦損傷后6h機體即可發(fā)生胃腸動力障礙[17]。本研究資料分析結(jié)果表明，早期預防性給予促胃腸動力藥的sTBI患者FI發(fā)生率顯著低于對照組，說明早期應用促胃腸動力藥可以通過預防或減輕sTBI患者的胃腸動力不足，進而降低FI以及相關(guān)癥狀的發(fā)生率。

便秘是FI常見臨床表現(xiàn)之一，重癥患者發(fā)生便秘不但可誘發(fā)腹脹、胃排空延遲，還與感染及病死率密切相關(guān)[18]。本研究顯示，預防性應用促胃腸動力藥的觀察組便秘發(fā)生率10%，而未給予促胃腸動力藥早期預防的對照組便秘發(fā)生率27%。顱腦損傷程度、部位以及治療過程中鎮(zhèn)痛劑等措施的應用，均可不同程度抑制胃腸動力引起糞便傳輸異常[19-20]。如若傷及排便中樞，可致排便反射弧受損，直腸因無法感受完整神經(jīng)沖動而對糞便推進力不足[21]。可見改善患者胃腸動力，尤其是結(jié)、直腸部分是促進排便的關(guān)鍵。目前臨床上常用的促胃腸動力藥的作用于消化道的部位并不完全相同,如新斯的明主要作用于大腸，通過誘導平滑肌收縮，致腸壁膽堿能活性增加，刺激結(jié)、直腸運動[22- 23],而紅霉素、胃復安、多潘立酮、莫沙必利主要改善上消化道動力[24]，可促進食糜研磨、移動，刺激胃結(jié)腸反射[25]。本研究結(jié)果顯示,這些促動力藥均能減少sTBI患者便秘發(fā)生。此外,在本研究中新斯的明的用法均采取的是足三里穴位的方式，有文獻報道該方式在改善胃腸功能方面較肌注效果更好[26]。既往也有研究發(fā)現(xiàn)，促胃腸動力藥聯(lián)合應用可致重癥EN患者發(fā)生腹瀉[27-28]。在本研究預防組2中雖35%的患者采用了聯(lián)合用藥方案，但腹瀉的發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義。分析原因，一方面可能與損傷早期患者即存在胃腸動力受損，且以腸道排空速率的減慢為主要表現(xiàn)[29]；另一方面，預防組2應用的促胃腸動力藥以莫沙必利為主，其相對胃復安等不良反應程度較輕[30]。

本研究結(jié)果顯示，預防用促胃腸動力藥并未顯著改善sTBI患者胃潴留、嘔吐、腹脹以及合并2種及以上癥狀的發(fā)生。分析原因可能與sTBI患者胃腸損傷機制復雜有關(guān)。顱腦損傷后胃腸動力障礙主要體現(xiàn)在食管下括約肌壓力降低[31]，胃電解律紊亂、蠕動無效[32]，小腸收縮活性減弱[33]等多個方面。本研究涉及藥物大多作用于上消化道，對于十二指腸以下的小腸部分促動力作用相對較弱，而食糜在小腸內(nèi)傳輸受阻亦可引發(fā)胃排空延遲[34]；同時，sTBI患者小腸吸收功能受損[35]，EN制劑中的脂肪存在不能被完全吸收的可能。未消化的脂肪聚集回腸，激活“回腸制動”機制[36]，進一步延緩胃排空。胃排空延遲是引發(fā)胃潴留、嘔吐等臨床癥狀的主要原因[37]，與促胃腸動力藥使用途徑、時機有關(guān)。預防組2所用的莫沙必利、多潘立酮、紅霉素腸溶膠囊均通過消化道吸收，盧年芳等[38]指出在已有胃排空障礙的患者，胃管內(nèi)注藥時其吸收與利用會受到影響；因為快速耐受的原因，長時間應用其促動效果減弱。所以胃復安等藥物在EN期間通常采取5～7d短期用藥[39],而FI通常發(fā)生在EN起始后的3d左右[40]。應用過早或過晚均可能影響其效果。提示促胃腸動力藥需結(jié)合患者的病程及胃腸動力損傷特性應用，才可能產(chǎn)生更好的效果?？赡芘c樣本量較小有關(guān)，目前臨床上對于預防性應用促動力藥還處于探索階段，樣本有限，同時胃潴留、腹脹、嘔吐的發(fā)生率相對較低。因此，還有待于擴大樣本量予以進一步驗證。

從本研究促胃腸動力藥使用情況可以看出，目前臨床對促胃腸動力藥的預防性應用種類、方案較多。預防組2中40例患者應用了胃復安、莫沙必利等5種促胃腸動力藥；莫沙必利聯(lián)合新斯的明、胃復安聯(lián)合多潘立酮等多種聯(lián)合方案。存在這種現(xiàn)象的原因可能為目前暫沒有相關(guān)營養(yǎng)指南對EN患者預防性應用促胃腸動力藥的方法、類別給予指導、建議，繼而導致醫(yī)師在用藥決策上可能存在主觀傾向。結(jié)果還顯示聯(lián)合用藥未較單一用藥減少FI的發(fā)生。這可能與臨床聯(lián)合用藥方案多以及個別藥物未能有效搭配有關(guān)。張鳳等[41]提出胃復安、多潘立酮均為多巴胺受體拮抗劑，配伍處方屬重復用藥。不同作用原理的促胃腸動力藥進行組合才能起到更好的效果[28]。探尋有效、安全且易被臨床采納、接受的用藥方案，提高全面的預防作用及效果仍任重而道遠。

綜上，預防性應用促胃腸動力藥可以有效降低sTBI患者EN期間FI發(fā)生率以及便秘的發(fā)生。由于目前臨床上并沒有廣泛采用預防性應用促動力藥的措施以預防和減少FI的發(fā)生，故本研究患者納入的例數(shù)較少，因此，還有待通過前瞻性臨床隨機對照試驗進行研究,進一步驗證促胃腸動力藥預防FI的效果、不同藥物之間是否存在效果差異及探究相關(guān)機制，以便于更好地改善sTBI患者腸內(nèi)營養(yǎng)耐受性。

作者貢獻聲明：房玉麗：選題設計、資料收集、論文撰寫、統(tǒng)計分析；何海燕：研究指導、論文修改；張晶：病例資料收集、整理；彭曉玉：資料收集、統(tǒng)計分析；朱京慈：研究思路與設計、論文審核及修改