二巰丙磺酸鈉治療慢性汞中毒的臨床效果及對(duì)血清指標(biāo)水平的影響

徐 明 馮 娜 白 金 任麗萍

（山東省職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病防治研究院，山東 濟(jì)南 250002）

汞的形態(tài)主要包括元素汞、無機(jī)汞和有機(jī)汞化合物。無機(jī)汞是職業(yè)和生活環(huán)境中最常見的汞形式，腎臟是其蓄積和毒性表達(dá)的主要靶器官[1]。隨著從事重金屬提取、儀器儀表、照明等行業(yè)的職業(yè)人口的增加，以及長期使用中藥和美白祛斑化妝品的人群的增加，臨床實(shí)踐中汞中毒患者的人數(shù)也逐漸增加[2]。汞中毒的發(fā)生原因是在日常的生活中，汞元素通過呼吸或者消化等各種渠道進(jìn)入人體內(nèi)，對(duì)人體各個(gè)系統(tǒng)和器官造成損害[3]。汞中毒是臨床發(fā)病率高、危害較重的職業(yè)中毒之一。大多數(shù)患者是急性接觸或長期接觸汞所致，主要表現(xiàn)為多個(gè)器官與系統(tǒng)的受損傷[4]。其中的腎臟是汞中毒的靶向臟器之一，汞中毒對(duì)腎臟的危害較大，能夠?qū)е履I功能異常[5]。慢性汞中毒的臨床干預(yù)主要是通過藥物治療的方法進(jìn)行，二巰基丙磺酸鈉是一種常用的排汞藥物。二巰基丙磺酸鈉是一種高效低毒的含巰基的復(fù)合物。對(duì)鉛、汞、砷等重金屬中毒有良好的解毒作用[6]。之前的相關(guān)研究多針對(duì)二巰基丙烷磺酸鈉能夠有效改善患者機(jī)體對(duì)汞的排泄方面，卻很少關(guān)注對(duì)患者細(xì)胞因子的效果[7]。基于以上認(rèn)識(shí)，結(jié)合作者在之前做了大量的相關(guān)基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步探討二巰基丙烷磺酸鈉對(duì)慢性汞中毒患者的臨床療效以及對(duì)血清指標(biāo)數(shù)據(jù)的干預(yù)作用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究根據(jù)隨機(jī)化要求，選擇2012年3月至2022年3月在山東省職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病防治研究院接受治療的50例慢性汞中毒患者作為本次研究的臨床觀察對(duì)象，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)上的雙盲對(duì)照統(tǒng)計(jì)原則分為觀察組和對(duì)照組。入選患者符合慢性汞中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有典型的臨床表現(xiàn)。該研究內(nèi)容由醫(yī)院倫理委員會(huì)討論并且批準(zhǔn)?；颊呒捌浼覍俦硎纠斫獠⒑炇鹆思堎|(zhì)版的知情同意書。

觀察組患者包括13例男性患者和12例女性患者；患者平均年齡為（40.50±6.50）歲；汞暴露時(shí)間為1～17年，平均（5.40±1.20）年；中毒原因：8例用化妝品，8例用中藥治療，3例從事淘金工作，3例從事精煉工作，3例長期用染發(fā)劑治療。對(duì)照組男性14例，女性11例；患者平均年齡為（40.30±6.80）歲；汞暴露時(shí)間為1～18年，平均（55±1.42）年；中毒原因：10例用化妝品治療，6例用中藥治療，4例從事淘金工作，4例從事精煉工作，1例長期接觸染發(fā)劑。觀察組與對(duì)照組在男女的性別比例、患病的年齡區(qū)間、汞暴露的時(shí)間長短等一般數(shù)據(jù)方面無顯著差別（P＞0.05），能夠進(jìn)一步開展臨床對(duì)比研究。

1.2 方法 本研究給對(duì)照組患者使用的藥物是二巰丁二酸膠囊（本藥物的生產(chǎn)企業(yè)是上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，本藥物的國藥準(zhǔn)字是H10940167），服用的方法是0.50 g/次，每日3次進(jìn)行口服，連續(xù)服用藥物3 d之后停用4 d作為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。觀察組患者二巰基丙磺酸鈉注射液（0.25 g/支國藥準(zhǔn)字H20033618）按照2.50 mg/kg肌內(nèi)注射，1次/d，連續(xù)用藥3 d休息4 d作為1個(gè)療程，連續(xù)進(jìn)行治療的周期是2個(gè)療程。

另外，兩組患者在以上治療的過程中，均給予常規(guī)的臨床診療措施，并且不違反臨床倫理學(xué)相關(guān)的規(guī)定。

1.3 療效評(píng)價(jià)與指標(biāo)測(cè)定

1.3.1 療效評(píng)價(jià)[8]根據(jù)臨床的客觀數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)定。治愈：尿汞值＜0.30 μmoL/L；好轉(zhuǎn)：尿汞值 0.30～0.40 μmoL/L；無效：尿汞值＞0.40 μmoL/L。臨床總有效率的計(jì)算方法是：治愈例數(shù)與好轉(zhuǎn)例數(shù)之和除以總例數(shù)再乘以100%。

1.3.2 尿汞值的檢測(cè) 本項(xiàng)目分別在治療之前，治療進(jìn)行了1個(gè)療程與2個(gè)療程以后，應(yīng)用石墨爐原子吸收分光光度的方法對(duì)患者的尿汞值進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.3 血清細(xì)胞的因子檢測(cè) 分別在治療之前、治療2個(gè)療程之后，收集患者的靜脈血共約3 mL，以3 000 r/min 速度離心10 min，-80 ℃凍存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等臨床細(xì)胞因子的指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.4 腎功能水平的檢測(cè) 分別在治療之前、治療了 2個(gè)療程后，收集患者的尿樣以及血標(biāo)本，對(duì)患者的血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、尿蛋白指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.5 兩組患者治療期間的相關(guān)不良事件 不良事件包括惡心、心動(dòng)過速、頭暈、皮疹、發(fā)熱等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究的統(tǒng)計(jì)版本是SPSS25.0，計(jì)量資料采用的是均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）進(jìn)行描述，統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用的是t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用的是例或%進(jìn)行描述，采用的統(tǒng)計(jì)方法是χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)是P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比 觀察組患者的臨床總有效率經(jīng)過計(jì)算為100.00%，顯著比對(duì)照組的84.00%要高，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比[n（%）]

2.2 兩組患者的尿汞值對(duì)比 在治療之前，兩組患者的尿汞值經(jīng)過比較發(fā)現(xiàn)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的差別（P＞0.05），在治療了1個(gè)療程以及2個(gè)療程以后，觀察組患者的尿汞水平比對(duì)照組顯著下降了，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面差別（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者尿汞值對(duì)比（μmoL/L，）

表2 兩組患者尿汞值對(duì)比（μmoL/L，）

2.3 兩組患者血清細(xì)胞因子水平對(duì)比 治療之前，兩組患者的血清sIL-2R、IL-6、TNF-α等指標(biāo)的數(shù)據(jù)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異（均P＞0.05），在治療了2個(gè)療程以后，兩組患者以上數(shù)據(jù)均顯著降低了，而且觀察組指標(biāo)顯著低于了對(duì)照組的指標(biāo)（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清細(xì)胞因子水平對(duì)比（）

表3 兩組患者血清細(xì)胞因子水平對(duì)比（）

注：a表示與同組治療前比較P＜0.05。

2.4 兩組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比 治療之前，兩組患者的Scr、BUN、尿蛋白等指標(biāo)不存在顯著的差異（均P＞0.05），治療了2個(gè)療程以后發(fā)現(xiàn)兩組患者的各個(gè)指標(biāo)都顯著降低了，而且觀察組比對(duì)照組低（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比（）

表4 兩組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比（）

注：a表示與同組治療前比較P＜0.05。

2.5 不良事件方面 兩組患者的不良事件沒有顯著差異（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況對(duì)比[n（%）]

3 討論

汞及其汞化合物現(xiàn)在廣泛存在于日常必需品中，并且是目前階段室溫下唯一的液態(tài)金屬。由于其毒性強(qiáng)，它們?nèi)菀讓?duì)神經(jīng)、呼吸和消化等重要組織和器官造成嚴(yán)重?fù)p害[9]。慢性汞中毒患者主要表現(xiàn)為興奮、牙齦炎、震顫等，但由于個(gè)體差別，器官損傷有所不同[10]。汞具有強(qiáng)烈的神經(jīng)毒性，會(huì)對(duì)許多重要組織和器官造成不同程度的損傷。在胎兒期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要受損，而在成人期，汞暴露會(huì)損害大腦功能，尤其是汞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，這是不可逆轉(zhuǎn)的[11]。雖然在發(fā)病后進(jìn)行了汞消除治療，但一些神經(jīng)組織在治療期間出現(xiàn)了不可逆的壞死，因此很難恢復(fù)某些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此，提倡對(duì)汞中毒進(jìn)行早期診斷和治療，并應(yīng)注意日常生活中的預(yù)防和工作，以盡量減少汞中毒的發(fā)生[12]。過去，金屬絡(luò)合劑如二巰基琥珀酸（DMSA）和二巰基丙磺酸鈉（DMPS）主要用于治療汞中毒，臨床證明效果較好，可以在短時(shí)間內(nèi)將患者的尿液汞值恢復(fù)到正常水平[13]。然而，在除汞治療過程中，很容易產(chǎn)生金屬螯合，這可能會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)一些必需元素的損失，如鈣、鎂、鋅、鐵等，并導(dǎo)致金屬絡(luò)合綜合征[14]。臨床上，如果慢性汞中毒不能得到及時(shí)有效的治療，會(huì)慢慢對(duì)患者的肝、腎等機(jī)體的各個(gè)系統(tǒng)造成傷害，嚴(yán)重威脅了患者的 健康[15-16]。

汞在人體內(nèi)吸收之后，最主要的是從尿液中排出體外。因此尿液汞的檢測(cè)能夠反映人體對(duì)汞的吸收，并評(píng)估短期汞消除效果[17]。目前，汞性腎病的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。由于治療原理和原因尚不清楚，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療。診斷和治療計(jì)劃僅限于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[18]。相關(guān)研究[19]顯示，二巰基丙硫鈉對(duì)于汞中毒導(dǎo)致的腎功能損傷有效率較高，本研究結(jié)果顯示，觀察組的臨床有效率以及對(duì)汞中毒的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均較理想，與上述結(jié)果相似[20]。

臨床上sIL-2R的化驗(yàn)指標(biāo)可以作為免疫系統(tǒng)激活情況的重要觀測(cè)項(xiàng)目。汞會(huì)損害身體的免疫功能，抑制身體的初級(jí)和次級(jí)免疫反應(yīng)，并且導(dǎo)致了血清中sIL-2R異常抬高[21]。IL-6、TNF-α作為炎性反應(yīng)經(jīng)過中的重要炎性細(xì)胞因子。汞在人體內(nèi)過多的沉積能夠形成一定的毒性效果。汞能夠刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌多樣的促炎因子，增多了一氧化氮的形成，誘發(fā)了一系列的炎性反應(yīng)，從而很大程度上抬高了血清IL-6與TNF-α[22]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過了2個(gè)療程的臨床干預(yù)，觀察組的血清sIL-2R、IL-6、TNF-α的水平均比對(duì)照組降低了許多，與其他的文獻(xiàn)報(bào)道的存在相同的思路于結(jié)論[23]。分析其原因分析為給藥的二巰基丙磺酸鈉排汞能夠促進(jìn)了汞從排出體外的過程。

汞積累了過多能夠影響身體的多個(gè)系統(tǒng)[24-26]。本研究通過臨床數(shù)據(jù)的對(duì)比觀察發(fā)現(xiàn)，通過二巰基丙磺酸鈉的臨床治療，能夠顯著改善患者的臨床治療效果，并且對(duì)體內(nèi)炎性因子的效果也比較理想，而且沒有明顯的不良反應(yīng)，臨床效果滿意，與既往研究[27]一致。

綜上可見，二巰基丙烷硫酸鈉治療慢性汞中毒患者中的除汞效果較佳，能夠使血清中的sIL-2R、IL-6、TNF-α等指標(biāo)下降，從而使腎功能得以提高。