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    兵分多路解診療難題 讓脆性X綜合征不再“缺醫(yī)少藥”

    2022-12-18 09:25:44金鳳
    中國(guó)科技財(cái)富 2022年8期
    關(guān)鍵詞:脆性自閉癥智力

    文/金鳳

    目前,醫(yī)生們大多采用對(duì)癥治療及行為和語(yǔ)言綜合治療的方式幫助脆性X綜合征患者改善病情。各國(guó)學(xué)者也在探索采用靶向治療、基因療法、蛋白替代等療法,助脆性X綜合征患者擺脫病痛。

    這是容易被忽視的一群人。他們年幼時(shí)看起來與同齡孩子無異,但隨著年齡增長(zhǎng),他們表現(xiàn)出智力低下、多動(dòng)、焦慮和語(yǔ)言延遲等癥狀,有時(shí)還會(huì)癲癇發(fā)作。他們是脆性X綜合征(FXS)患者,這一病癥在人群中的發(fā)病率約1/4000—1/8000。

    作為一種由X染色體單基因突變引發(fā)的遺傳性疾病,脆性X綜合征目前尚無特效藥。而由于對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不足,許多家庭難以在孩子發(fā)育早期進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和干預(yù)。

    目前,醫(yī)生們大多采用對(duì)癥治療及行為和語(yǔ)言綜合治療的方式幫助他們改善病情。各國(guó)學(xué)者也在探索采用靶向治療、基因療法、蛋白替代等療法。有研究者呼吁,我國(guó)還需建立對(duì)脆性X綜合征的診療指南,構(gòu)建多學(xué)科診療模式,提高對(duì)脆性X綜合征的整體認(rèn)知和診療水平。

    7月22日是脆性X綜合征關(guān)愛日。脆性X綜合征所來何處,它又是如何作惡的,最新的治療策略有哪些?

    由基因突變致病,在男性中多發(fā)

    “脆性X綜合征是一種罕見病,在男性中更為多發(fā)。在男性智力低下人群中,脆性X綜合征患者的數(shù)量?jī)H次于唐氏綜合征?!蹦暇┽t(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科副主任醫(yī)師李榮曾做過統(tǒng)計(jì),在他2019年12月至2021年6月收治的780例智力低下和患有自閉癥的男童中,有15例被確診為脆性X綜合征。

    脆性X綜合征,也稱為馬丁-貝爾綜合征。1943年,學(xué)者馬丁和貝爾發(fā)現(xiàn)一個(gè)家族兩代人中的智力低下患者均存在X染色體異常。1991年,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)位于X染色體的脆性X智力障礙1(FMR1)基因,這使脆性X綜合征能通過基因診斷確診。

    “脆性X綜合征的病因主要是FMR1基因啟動(dòng)子區(qū)域的CGG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增。正常人的FMR1基因有6—44個(gè)CGG重復(fù),而FMR1基因的前突變患者有55—200個(gè)CGG重復(fù),全突變患者有200個(gè)以上的CGG重復(fù)?!苯K省人民醫(yī)院(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)生殖中心主任醫(yī)師吳畏說,相對(duì)于正常人,CGG重復(fù)增加會(huì)使DNA甲基化異常,使得FMR1基因表達(dá)失活,導(dǎo)致脆性X智力低下蛋白(FMRP)缺失,引發(fā)脆性X綜合征。

    脆性X智力低下蛋白是一種調(diào)控因子,在神經(jīng)元中大量存在。在大腦發(fā)育過程中,脆性X智力低下蛋白控制幾種關(guān)鍵分子蛋白的表達(dá)。若脆性X智力低下蛋白缺乏,神經(jīng)元會(huì)失去調(diào)控多種信使RNA的能力,從而影響脆性X綜合征患者大腦的功能。

    有家族遺傳性,部分癥狀與自閉癥相似

    脆性X綜合征是智力障礙和自閉癥譜系障礙的最常見疾病,部分患者的臨床表現(xiàn)也與自閉癥有一些相似。北京脆性X綜合征關(guān)愛中心(以下簡(jiǎn)稱關(guān)愛中心)理事長(zhǎng)魏星表示:“目前,人們已發(fā)現(xiàn)800多個(gè)自閉癥易感基因,例如FMR1、MECP2、TSC1/TSC2、PTEN等基因突變,可以引發(fā)自閉癥。自閉癥兒童中有5%—7%為脆性X綜合征?!彼榻B,脆性X綜合征在國(guó)外人群的發(fā)病率是1/4000—1/8000。但在我國(guó),目前還沒有普通人群發(fā)病率的大樣本量調(diào)查數(shù)據(jù)。

    在李榮接診的脆性X綜合征患者中,脆性X綜合征患者特殊,但有時(shí)也缺乏辨識(shí)度?!八麄儾幌裉剖暇C合征患者那么容易被識(shí)別。在他們很小的時(shí)候,他們的體態(tài)、相貌與正常兒童沒有多少差別,但有的到了兩三歲仍不會(huì)講話、走路,有的八九歲時(shí)身高、體重已經(jīng)超過同齡兒童,長(zhǎng)著大腦袋、大耳朵,到了青春期睪丸也要比正常人大?!崩顦s介紹。

    記者檢索發(fā)現(xiàn),在不少關(guān)于脆性X綜合征患者常見的軀體特征中,都有類似的描述:他們發(fā)育較快,前額突出,面形較長(zhǎng),面中部發(fā)育不全,大耳,鼻根寬,下頜大而前突,高腭弓,厚唇且下唇較突出,掌紋出現(xiàn)猿線。大多數(shù)脆性X綜合征患者表現(xiàn)出多動(dòng)、癲癇、焦慮和語(yǔ)言延遲等癥狀。

    值得關(guān)注的是,脆性X綜合征患者有很強(qiáng)的家族聚集性,李榮告訴記者:“如果母親攜帶突變基因,兒子將有50%的概率患脆性X綜合征,女兒雖然未必一定會(huì)患病,但如果攜帶了突變基因,以后可能也會(huì)生下脆性X綜合征患兒。在我接診的患者中,有4個(gè)家庭就出現(xiàn)了9位脆性X綜合征患者。”她回憶,2019年一位媽媽就帶著自己兩歲多的智力發(fā)育落后的小兒子來就診,最終確診為脆性X綜合征,而她的另一個(gè)兒子,也患有脆性X綜合征。

    已有三個(gè)較有潛力的治療方向

    早發(fā)現(xiàn)早干預(yù),將為疾病治療提供重要的時(shí)間窗口。采訪中,多位醫(yī)生、學(xué)者表示,隨著基因檢測(cè)水平的提高,目前醫(yī)生已經(jīng)可以通過分子遺傳檢測(cè)篩查脆性X綜合征患者。吳畏介紹:“脆性X綜合征確診主要依據(jù)遺傳學(xué)方法,例如通過常規(guī)PCR、甲基化特異PCR等分子遺傳學(xué)方法,檢測(cè)CGG的重復(fù)數(shù)量是否異常?!?/p>

    不過,魏星透露,目前國(guó)內(nèi)整體的脆性X綜合征診斷率較低,許多臨床醫(yī)生對(duì)脆性X綜合征了解不多,而脆性X綜合征患者的臨床表現(xiàn)各異,導(dǎo)致診斷率低、誤診率高。“究其原因,一方面是國(guó)內(nèi)尚無針對(duì)脆性X綜合征的診斷試劑,導(dǎo)致確診難;另一方面,脆性X綜合征的治療還缺乏有效的藥物,只有幾種藥物處于臨床試驗(yàn)階段?!蔽盒钦f。

    不過,科學(xué)家們一直在積極尋求如何讓脆性X綜合征患者擺脫病痛。

    魏星介紹,目前全球有3個(gè)較有潛力的治療方向:一是FMR1基因的藥理學(xué)再激活,這些藥物可影響DNA甲基化和組蛋白修飾;二是用非編碼RNA治療脆性X綜合征;三是基因治療,主要根據(jù)基因組的變化治療脆性X綜合征。

    隨著對(duì)該疾病分子和生物機(jī)制研究的明確,基因療法、基因再激活和蛋白替代療法被寄予厚望。

    靶向治療也成為脆性X綜合征治療的趨勢(shì),如Ⅰ類代謝型谷氨酸鹽受體拮抗體、γ氨基丁酸受體激動(dòng)劑等。有研究顯示,該療法可能逆轉(zhuǎn)脆性X智力低下蛋白的缺失,但目前尚處于研究階段。

    此外,老藥新用的潛力也不可小覷,也有團(tuán)隊(duì)在尋找基于AI的藥物發(fā)現(xiàn)以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等新興療法中的治療機(jī)遇。

    亟須確立診療標(biāo)準(zhǔn)、加強(qiáng)研究

    在特效藥到來之前,人類是否對(duì)脆性X綜合征束手無策?非也。

    吳畏表示:“母系遺傳是脆性X綜合征常見的遺傳模式,因此產(chǎn)前篩查是防止脆性X綜合征患兒出生的第一道防線。目前只有少數(shù)國(guó)家將FMR1基因篩查納入孕婦的常規(guī)檢查。在我國(guó),針對(duì)脆性X綜合征的產(chǎn)前診斷數(shù)量也遠(yuǎn)低于唐氏篩查?!?/p>

    “如果家族中出現(xiàn)過智力低下、智力障礙伴癲癇、自閉癥等患兒,建議女性在備孕前進(jìn)行優(yōu)生咨詢和產(chǎn)前診斷。若攜帶前突變的FMR1基因,可通過遺傳學(xué)檢測(cè)進(jìn)而避免脆性X綜合征患兒出生?!眳俏氛f。

    “從臨床上說,行為和語(yǔ)言訓(xùn)練治療是脆性X綜合征的主要治療策略?!崩顦s說。

    在魏星看來,目前我國(guó)還亟須確立脆性X綜合征診療標(biāo)準(zhǔn)?!袄缛绾谓缍‵MR1基因的前突變攜帶者和全突變患者,針對(duì)兩者分別應(yīng)做哪些檢查?!彼J(rèn)為,明確標(biāo)準(zhǔn)后,不僅可以提高基層醫(yī)院醫(yī)生對(duì)脆性X綜合征的基本認(rèn)識(shí),也可以幫助基層醫(yī)院做好轉(zhuǎn)診工作。

    “更重要的是,我們還需要對(duì)脆性X綜合征的診療予以政策支持。目前,我國(guó)到底有多少人發(fā)病或者攜帶脆性X綜合征的致病基因,是否可以將其納入罕見病的管理,都需要研究?!彼硎?,將脆性X綜合征納入罕見病目錄,為脆性X綜合征診療提供依據(jù),將吸引更多的學(xué)者、企業(yè)進(jìn)行學(xué)術(shù)研究和臨床試驗(yàn),推動(dòng)藥品研發(fā)和患者的康復(fù)治療。

    “我們也希望能構(gòu)建多學(xué)科診療模式,加大科研投入,建立研究隊(duì)伍和合作培訓(xùn)網(wǎng)絡(luò),突破臨床治療難點(diǎn)。”魏星說。

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