分泌型免疫球蛋白A在慢性氣道疾病中的作用研究進(jìn)展

何貴強(qiáng) 趙順順 郎艷竹 王小靜 歐陽瑤

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（貴州 遵義 563000）

每次呼吸都會攜帶數(shù)千個顆粒進(jìn)入氣道，對機(jī)體肺部完整性構(gòu)成許多潛在威脅。氣道黏膜免疫系統(tǒng)提供對這些吸入劑的先天和適應(yīng)性反應(yīng)，并且具備對有害抗原的炎癥反應(yīng)和對無害抗原的耐受機(jī)制。若氣道黏膜免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，可能會導(dǎo)致抗原滲透增加和反復(fù)感染或?qū)o害抗原的免疫反應(yīng)過度，這兩種情況都可能導(dǎo)致慢性氣道炎癥。免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）是人體黏膜表面最豐富的免疫球蛋白，它主要以分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）存在[1]。sIgA通過多聚免疫球蛋白受體（polymeric immunoglobulin receptor，pIgA）上皮轉(zhuǎn)運(yùn)體攜帶至氣道腔，在吸入病原體的免疫排斥中起關(guān)鍵作用，而且sIgA還可調(diào)節(jié)駐留在黏膜組織的免疫細(xì)胞[2]。

sIgA在慢性氣道疾病中發(fā)生改變，包括慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、哮喘和囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）。盡管由不同的發(fā)病機(jī)制驅(qū)動，但這些慢性氣道疾病具有共同的特征，即慢性氣道阻塞和急性發(fā)作[3]。這些呼吸道癥狀的急性發(fā)作與藥物使用增加、急診就診、住院和死亡有關(guān)[4-5]。據(jù)報道，病毒和細(xì)菌因素是引起發(fā)作的主要原因[6]。而上述因素與黏膜防御系統(tǒng)息息相關(guān)，例如上皮屏障完整性、黏膜纖毛清除或抗菌分子。研究發(fā)現(xiàn)，病毒性反復(fù)呼吸道感染患者唾液中sIgA/白蛋白的表達(dá)下降[7]。COPD患者血清中IgA的缺乏與急性加重風(fēng)險有關(guān)[8]。sIgA作為局部黏膜免疫的主要成分，在慢性氣道疾病中的具體免疫機(jī)制目前尚不清楚，本文就sIgA在慢性氣道疾病中的作用展開綜述。

1 sIgA的結(jié)構(gòu)

IgA是黏膜部位最普遍的主要抗體同種型，廣泛存在于胃腸道、呼吸道、陰道、淚液、唾液和初乳中。正常情況下，血清IgA呈單體結(jié)構(gòu)，而黏膜IgA呈多聚體結(jié)構(gòu)。由兩個單體IgA、分泌成分（secretory component，SC）和J鏈組成的IgA亞型被稱為sIgA，它是黏膜IgA的主要有效形式[9]。由于sIgA的作用，黏膜系統(tǒng)可維持共生微生物之間的黏膜免疫平衡，并防御黏膜表面的病原體[10]。IgA包含兩條重鏈和兩條輕鏈，它以兩種同種型形式存在，即IgA1和IgA2。最近的報道發(fā)現(xiàn)，由IgA1（80%）組成的血清IgA在骨髓中產(chǎn)生，而在sIgA中IgA2占主要成分，該亞型對酶降解的抵抗力相對更強(qiáng)[11]。盡管IgA1和IgA2在每條重鏈都帶有N-連接糖基化位點，但后者具有兩個額外的N-連接寡糖，可以比前者更好地抵抗分泌物中細(xì)菌的蛋白水解活性[12]。二聚體IgA（dimeric igA，dIgA）由兩個單體IgA通過J鏈在其Fc區(qū)的倒數(shù)第二個Cys殘基連接而成。當(dāng)一個dIgA與上皮基底外側(cè)的pIgR結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到管腔側(cè)時，pIgR的dIgA結(jié)合部分將被切割形成分子sIgA[13]。sIgA的pIgR片段被稱為分泌成分，可支持sIgA的穩(wěn)定性[14]。

2 sIgA的生物學(xué)功能

sIgA具有中和抗體的保護(hù)功能，可直接阻止毒素和病原體附著在上皮細(xì)胞上。過去的報道發(fā)現(xiàn)，sIgA可通過直接識別呼腸孤病毒1型的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，從而起到特異性抑制病原體的作用[15]。同時，高級糖基化的IgA重鏈和SC，可作為病原體黏附過程的競爭性抑制劑[15]。CORTHéSY等[10]發(fā)現(xiàn)，SC可與肺炎鏈球菌的表面蛋白（膽堿結(jié)合蛋白a）相互作用，以抑制肺炎鏈球菌的生長。除了中和抗體的作用外，sIgA還具有免疫排斥的功能。sIgA通過與可溶性或微?？乖慕Y(jié)合，發(fā)揮一線黏膜防御功能，防止它們黏附到上皮細(xì)胞上。傳統(tǒng)上，IgA被認(rèn)為是黏膜部位的非炎癥性抗體，免疫排斥體現(xiàn)sIgA的非特異性免疫功能。這種被稱為“免疫排斥”的非特異性免疫過程，包括凝集、截留以及黏膜表面的清除[2]。首先，由于其聚合結(jié)構(gòu)和SC的寡糖側(cè)鏈，sIgA通過與微生物的非共價結(jié)合，促進(jìn)微生物原位聚集在一起，形成肉眼可見的病原體團(tuán)塊[16]。其次，IgA Fc部分的親水性氨基酸和SC的糖基化導(dǎo)致sIgA的親水特性，有利于微生物在黏液中的截留。此外，黏液纖毛的蠕動也有助于清除細(xì)菌團(tuán)塊[17]。另外，sIgA還通過與骨髓白細(xì)胞上的特定Fc受體結(jié)合來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。FcαRI由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）表達(dá)[18]。在病原體穿透黏膜屏障的情況下，與病原體或免疫復(fù)合物結(jié)合的IgA與FcαRI的交聯(lián)可以激活免疫機(jī)制，例如IgA調(diào)理顆粒的吞噬作用、活性氧的釋放以及抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[1]。IgA與FcαRI的結(jié)合會激活人類嗜酸性粒細(xì)胞；而sIgA能夠通過與C-凝集素型SC受體的結(jié)合，能更有效地激活嗜酸性粒細(xì)胞脫粒作用[2]。此外，DIANA等[19]研究發(fā)現(xiàn)，sIgA和樹突細(xì)胞特異性細(xì)胞間粘附分子-3結(jié)合非整合素因子（dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin，DC-SIGN）之間的相互作用，可誘導(dǎo)DC的耐受性反應(yīng)，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells，Tregs）的擴(kuò)增，這表明sIgA可能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)特性。綜上，sIgA具有中和抗體、免疫排斥、免疫調(diào)節(jié)等功能，但這些功能是如何在慢性氣道疾病中發(fā)揮作用的具體機(jī)制尚不清楚，還需進(jìn)一步研究。

3 sIgA在慢性氣道疾病中的作用

3.1 在COPD中的作用COPD主要是由于香煙煙霧以及其他有毒物質(zhì)刺激所導(dǎo)致[20]。它的特點是小氣道病變和進(jìn)行性的肺泡壁破壞，且伴有不可逆的氣道阻塞[21]。在COPD的發(fā)病過程中，很可能會出現(xiàn)呼吸道癥狀的急性惡化，其中大部分可能是由呼吸道病原體所導(dǎo)致的[22]。DI STEFANO等[23]研究表明，與非吸煙者和非COPD的吸煙者相比，COPD患者小氣道上皮中pIgR的表達(dá)降低。他們還發(fā)現(xiàn)pIgR的表達(dá)與COPD的嚴(yán)重程度和肺功能呈負(fù)相關(guān)。另外，GOHY等[24]的臨床研究證實了上述結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重COPD患者的氣道上皮中pIgR降低，其機(jī)制可能與TGF-β1驅(qū)動的支氣管上皮的重新編程有關(guān)。ZUO等[25]發(fā)現(xiàn)，在不伴有COPD的吸煙者氣道中，間皮細(xì)胞和纖毛細(xì)胞的pIgR基因表達(dá)降低。此外，他們還發(fā)現(xiàn)在COPD患者中pIgR基因的下調(diào)在支氣管上皮重塑區(qū)域更為明顯，例如杯狀細(xì)胞增生、鱗狀化生等區(qū)域。因此，這些特定區(qū)域也表現(xiàn)出sIgA的缺乏，導(dǎo)致局部黏膜免疫降低[26]。另外，這些區(qū)域還表現(xiàn)出細(xì)菌入侵、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤增加，以及NFκB信號通路的激活[27]。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者BALF中的sIgA水平降低[28]，但是COPD患者的痰液中的sIgA水平增加[29]。DU等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在COPD的黏膜下腺產(chǎn)生的sIgA雖然得到了很好地保護(hù)，但不足以補(bǔ)償在氣道上皮細(xì)胞中減少的sIgA。LADJEMI等[31]報告，在COPD患者中肺B細(xì)胞可通過白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）途徑上調(diào)IgA1的表達(dá)，并且觀察到氣道上皮下IgA1的水平升高。還有研究發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa，pa）釋放的IgA1蛋白酶降解后，可能會感染COPD氣道，并導(dǎo)致氣道中的sIgA的表達(dá)減少[32]。另外，在COPD的氣道上皮觀察到，增加的IL-6和BAFF-APRIL-TACI信號傳導(dǎo)，可上調(diào)肺上皮IgA的產(chǎn)生[31]，并證實香煙煙霧可部分抵消這種IgA促進(jìn)作用；而在沒有COPD的吸煙者中也觀察到了這一特征[33]。這種肺B細(xì)胞的免疫反應(yīng)，被證實是細(xì)支氣管周圍淋巴濾泡中IgA上調(diào)的基礎(chǔ)，這可能與COPD中發(fā)生的毒性和微生物暴露有關(guān)[34]。綜上，小氣道表面的局部sIgA缺乏與COPD進(jìn)展相關(guān)，是COPD潛在的新治療靶點。

3.2 在哮喘中的作用長期以來，哮喘一直被認(rèn)為是一種輔助性T細(xì)胞2（T helper cell 2，Th2）因子驅(qū)動的炎癥性疾病，其特征是可逆的氣流阻塞。根據(jù)引起哮喘的炎癥類型可分為Th2高型哮喘（通常是過敏性和嗜酸性粒細(xì)胞炎癥）、Th2低型哮喘（通常是嗜中性粒細(xì)胞炎癥）。在Th2低型哮喘中，巨噬細(xì)胞募集由CCL2和CCL3的釋放驅(qū)動；而在肥胖相關(guān)哮喘中，瘦素激活氣道上皮細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IL-8的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集[35]。反過來，這些炎癥細(xì)胞介導(dǎo)氣道重塑，包括杯狀細(xì)胞化生、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、網(wǎng)狀基底膜增厚和氣道平滑肌肥大[36]。盡管sIgA在過敏性疾病發(fā)展中的確切作用仍存在爭議，但下列證據(jù)可表明sIgA在哮喘中發(fā)揮保護(hù)作用。據(jù)報道，血清IgA水平較高的人群中，表現(xiàn)出較低的屋塵螨致敏率和嚴(yán)重的氣道高反應(yīng)性[37]。嚴(yán)重哮喘患者血清中sIgA水平與哮喘癥狀呈正相關(guān)，與肺功能呈負(fù)相關(guān)[38]。以下有幾種機(jī)制，可進(jìn)一步解釋上述臨床研究。首先，sIgA可能介導(dǎo)過敏原的免疫排斥，限制免疫系統(tǒng)暴露于這些觸發(fā)因素[39]。sIgA通過與微生物群成分的相互作用，從而改變微生物組的組成，并影響腸道和呼吸系統(tǒng)免疫穩(wěn)態(tài)的維持[40]。微生物群的改變，可能增加對過敏性疾病的易感性。因為早期抗生素治療的小鼠，表現(xiàn)出微生物群失調(diào)和患過敏性哮喘的風(fēng)險更高[41]。其次，sIgA可通過其與DC-SIGN受體的結(jié)合，來驅(qū)動DC中的免疫耐受機(jī)制[42]。SHEN等[43]發(fā)現(xiàn)，sIgA可通過激活DLL4-Notch通路來調(diào)節(jié)DC，同時它還抑制CD4+T細(xì)胞反應(yīng)和誘導(dǎo)Tregs的二次擴(kuò)增。這種由sIgA驅(qū)動的Tregs增殖，可通過調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的過度功能和抑制異常的Th2炎癥反應(yīng)，來維持氣道黏膜的免疫耐受性[44]。另外，sIgA還可通過與FcαRI或特定的C-凝集素型SC受體的結(jié)合，來觸發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞脫粒釋放IL-4和IL-5，從而促進(jìn)Th2炎癥和哮喘的發(fā)病和惡化[45]。LADJEMI等[46]發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者的支氣管上皮中外源性IL-4和IL-13可抑制pIgR表達(dá)和IgA轉(zhuǎn)胞吞作用，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了sIgA在哮喘Th2炎癥中的作用。綜上，sIgA可通過免疫排斥、免疫調(diào)節(jié)等功能，延緩哮喘的病程發(fā)展。

3.3 在囊性纖維化中的作用與COPD和哮喘相比，sIgA在囊性纖維化中的研究較少。CF是一種多系統(tǒng)疾病，主要影響呼吸道、消化道和生殖道系統(tǒng)[47]。在人類病理生理學(xué)中，微生物感染和宿主免疫之間的沖突會導(dǎo)致多種疾病，而CF正是這種現(xiàn)象的典型例子，包括功能失調(diào)的高炎癥免疫反應(yīng)與慢性肺部感染相結(jié)合，對氣道上皮造成嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致病情加重并縮短患者壽命[48]。pa是一種機(jī)會性病原體，通常感染CF患者的肺部，并促進(jìn)肺功能急劇惡化[49]。研究發(fā)現(xiàn)，CF患者的氣道組織、痰和血清中的IgA產(chǎn)生和pIgr表達(dá)增加[50]。COLLIN等[51]發(fā)現(xiàn)，在pa注入小鼠氣道模擬的慢性肺部感染模型中，感染可部分通過激活I(lǐng)L-17信號通路，上調(diào)小鼠肺部pIgr表達(dá)和IgA產(chǎn)生。另外，最近的報道發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，在慢性pa感染患者血清中IgA的濃度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[52]。綜上，sIgA可通過宿主上皮、免疫細(xì)胞和微生物組之間的相互作用，在CF中調(diào)節(jié)黏膜部位的免疫反應(yīng)。

4 總結(jié)與展望

綜上，sIgA通過中和抗體、免疫排斥、免疫調(diào)節(jié)等黏膜穩(wěn)態(tài)免疫功能，在COPD、哮喘等慢性氣道疾病中發(fā)揮重要作用。但sIgA在慢性氣道疾病中的作用目前還存在以下問題：（1）sIgA在肺癌或其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的發(fā)病機(jī)制是否有所不同；（2）sIgA通過相關(guān)信號通路影響免疫耐受的具體機(jī)制；（3）補(bǔ)充機(jī)體sIgA的水平是否可為COPD、哮喘等慢性氣道疾病患者提供更多的臨床益處。sIgA是慢性氣道疾病有潛力的治療靶點，因此需要進(jìn)一步探究sIgA在慢性氣道疾病中的作用機(jī)制。