腎康注射液的藥理作用及在慢性腎臟病3 ～ 5 期臨床治療研究進(jìn)展

劉 洋， 郭璐萱， 郝 娜

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381; 2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381;3.天津中醫(yī)藥大學(xué) 研究生學(xué)院，天津 301617)

慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）是由于各種原因所致腎單位嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致體內(nèi)水電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)、代謝產(chǎn)物潴留和內(nèi)分泌功能紊亂的一組不可逆的臨床綜合征。2017 年全球CKD 平均患病率為9.1%，較1990 年增加了29%[1]，全世界約有10%的成年人遭受CKD 的影響，每年造成120 萬人死亡[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CKD 屬“水腫”“虛勞”“尿血”等范疇[3]，因腎臟疾病日久、病情遷延所致腎氣漸衰，氣化失司，開闔失常，濕濁、溺毒不得下泄，表現(xiàn)為以少尿甚或無尿，或以精神萎靡、面色無華、惡心納差、肢體浮腫為主要癥狀的一類病癥。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥能夠顯著延緩CKD 的進(jìn)展[4]，其中中藥注射液治療CKD 的臨床研究也得到了飛速的發(fā)展[5]。腎康注射液（Shenkang Injection，SKI）來源于腎病專家葉傳蕙教授治療慢性腎衰竭的臨床經(jīng)驗(yàn)方，后來被制作成復(fù)方中藥制劑，全方由丹參、紅花、黃芪、大黃中藥組成，具有降逆泄?jié)?、益氣活血的功效，主要?yīng)用于血瘀濕濁證患者[6]。SKI 在治療CKD 方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，能夠延緩CKD 的進(jìn)展，保護(hù)以及修復(fù)腎臟功能[7]。SKI 治療CKD 已成為主要研究方向[8]。檢索近年來關(guān)于SKI 的藥理學(xué)作用并對其治療3 ～ 5 期CKD 的臨床研究以及安全性的進(jìn)展情況進(jìn)行綜述，以期為腎康注射液治療3 ～ 5期慢性腎臟病的深入研究和臨床應(yīng)用提供支持。

1 腎康注射液的藥理學(xué)研究

1.1 改善腎臟纖維化

腎臟纖維化是CKD 的共同病理改變，以腎小球硬化和小管間質(zhì)纖維化為特征，最終導(dǎo)致腎功能衰竭和終末期腎臟病的發(fā)生[9]。許多細(xì)胞因子及信號通路對腎臟纖維化有著重要作用，如TGF-β1、Smads 以及p38 MAPK 信號通路等。TGF-β1 是目前公認(rèn)的最強(qiáng)的致纖維化因子，TGF-β1 通過Smads 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能夠促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，進(jìn)而導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。此外，TGF-β1 還可以通過p38 MAPK信號通路誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，通過抑制p38 MAPK 活化可明顯減輕腎臟纖維化水平[10]?，F(xiàn)代基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，SKI 以及其主要成分（大黃酸和丹參酚酸B）可通過下調(diào)TGF-β1 與Smad 相關(guān)蛋白的表達(dá)進(jìn)一步發(fā)揮改善腎臟纖維化的作用。

喬進(jìn)等[11]采用蛋白印記法檢測大黃酸對糖尿病大鼠腎組織TGF-β1 與Smad 3 蛋白表達(dá)的影響，研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸高劑量組（150 mg/kg）能明顯降低模型大鼠腎組織TGF-β1 與Smad 3 蛋白表達(dá)，提示大黃酸可能通過下調(diào)腎組織中TGF-β1 與Smad 3 蛋白表達(dá)而對腎臟起到保護(hù)作用。朱元美等[12]研究發(fā)現(xiàn)丹參酚酸B 可明顯降低TGF-β1 的表達(dá)及 Smad 2 和p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化水平，提示其可能通過抑制TGF-β1/Smad 信號通路及p38 MAPK 活化從而改善腎臟纖維化。鄒俊駒等[13]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SKI 可以通過減少腎小管的擴(kuò)張、膠原蛋白沉積和腎小管間質(zhì)腔擴(kuò)張來改善腎小管間質(zhì)損傷和纖維化，此外，SKI 還可以通過促進(jìn)Smad 7 與E3泛素鏈接酶Smurf 2 的表達(dá)，使TGF-β1 的Ⅰ型受體、P-Smad 2/3 泛素化降解，減輕腎間質(zhì)纖維化。曲芳萱等[14]研究發(fā)現(xiàn)SKI 可明顯抑制腎臟組織中TGF-β1、Smad 3、P-Smad 3 蛋白表達(dá)，且SKI 組腎小球上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，界線清楚，提示SKI 可通過調(diào)節(jié)TGFβ1/Smad 3 信號通路來改善失血性休克大鼠腎功能損傷，抑制腎臟纖維化。

1.2 抗氧化應(yīng)激，抗炎癥

因CKD 患者腎小球?yàn)V過率的下降導(dǎo)致大量內(nèi)毒素及化學(xué)物質(zhì)蓄積體內(nèi)，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活，炎性因子水平升高導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，大量的單核細(xì)胞浸潤并附于血管壁，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激反應(yīng)同時可促進(jìn)炎癥細(xì)胞的激活，釋放出炎性因子，兩者相互作用而加重腎功能損傷?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，SKI 及其主要成分（丹參酚酸B 和黃芪甲苷IV）可以通過提升SOD 活性，降低MDA、ROS、TNF-α、IL-6 等表達(dá)水平進(jìn)而起到保護(hù)腎臟的作用。

時潔等[15]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參酚酸B 能夠明顯降低腎組織中TNF-α、IL-6 和IL-1β mRNA 水平，提升NO 含量和SOD 活性，且伴隨著丹參酚酸B 劑量（50、100 和200 mg/kg）的升高而作用越發(fā)明顯，提示丹參酚酸B 可能通過抑制體內(nèi)炎性因子水平改善腎臟炎癥水平。朱文勝等[16]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷IV 可降低TNF-α、IL-6 炎性因子以及ROS 和腎血管內(nèi)皮損傷相關(guān)蛋白血管生成素樣蛋白6（ANGPTL 6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)，升高Nrf 2 和HO-1 的水平，提示黃芪甲苷Ⅳ可能通過激活Nrf 2/HO-1 通路進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)進(jìn)而改善尿毒癥大鼠腎血管內(nèi)皮損傷。徐艷梅[17]研究發(fā)現(xiàn)SKI 能調(diào)控SOD、MDA、ROS，下調(diào)IL-6、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）的水平，改善糖尿病腎病大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)。宋紫臨[18]研究發(fā)現(xiàn)SKI 可通過調(diào)節(jié)JNK、IKKbeta、IRS/PI3K 信號通路進(jìn)而改善早期糖尿病腎病小鼠的腎臟炎癥水平，改善胰島素抵抗。章韻等[19]研究發(fā)現(xiàn)SKI 能更好地改善氧化應(yīng)激，提升組織SOD 活性，降低MDA，減少中性粒細(xì)胞，iNOS 和IL-6 的表達(dá)。

1.3 抑制腹膜纖維化

CKD 病患者在疾病終末期都會采用替代治療，腹膜透析是終末期腎病替代療法之一。但是在長期腹膜透析后，患者常會出現(xiàn)腹膜纖維化等并發(fā)癥，腹膜纖維化會導(dǎo)致纖維結(jié)締組織增生增厚，炎癥因子的浸潤，促進(jìn)新生血管形成，最終導(dǎo)致間皮下基質(zhì)和血管壁改變，影響腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能，一旦發(fā)生腹膜纖維化，患者腹膜透析周期將大大縮短，最終以退出治療為結(jié)局。研究發(fā)現(xiàn)，SKI 和主要成分大黃素、丹參酮ⅡA可以減緩腹膜纖維化的進(jìn)程，提升腹膜透析的超濾量，改善腹膜功能。

程錦繡等[20]研究發(fā)現(xiàn)大黃素可提升腹膜透析大鼠的超濾量，降低血糖轉(zhuǎn)運(yùn)量、P ⅢNP 水平及腹膜厚度，且大黃素治療組能明顯地抑制Notch1、Jagged-1、Hes-1 蛋白及mRNA 表達(dá)，提示大黃素可能通過抑制Notch1 通路信號蛋白表達(dá)來延緩腹膜纖維化。蔣春明等[21]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA 可減少腹膜厚度和膠原沉積，降低TGF-β1 分泌。王荔等[22]研究發(fā)現(xiàn)一定濃度的SKI 可抑制高糖誘導(dǎo)的小鼠PMCs 中TGF-β1、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、TNF-α、VEGF 的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而延減緩腹膜纖維化進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)[23]，SKI 可提升腹膜透析大鼠的腹膜超濾量，顯著降低腹膜TGF-β1 mRNA 和纖維連接蛋白（FN）mRNA 表達(dá)量，提示SKI 可能通過抑制腹膜組織中TGF-β1 表達(dá)，減少FN 的產(chǎn)生進(jìn)而改善腹膜纖維化大鼠的腹膜功能。

1.4 調(diào)控腎臟細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是參與多種疾病生發(fā)展的一種程序性死亡過程，是細(xì)胞的基本生物學(xué)現(xiàn)象，無論是健康還是疾病狀態(tài)下，凋亡對調(diào)節(jié)腎細(xì)胞數(shù)量均起重要作用，而在CKD 中，細(xì)胞過度凋亡會減少腎單位的數(shù)量，致使腎單位濾過膜結(jié)構(gòu)受損和功能喪失，并最終導(dǎo)致腎損傷。SKI 及其成分大黃酸和丹參酮ⅡA 均可以抑制腎臟細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用。

段淑芳等[24]實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高糖可以增加大鼠的系膜細(xì)胞凋亡率，而大黃酸可以通過抑制系膜細(xì)胞的凋亡而達(dá)到降低糖尿病大鼠蛋白尿，保護(hù)腎組織，改善腎臟病理損傷的作用。陳琪等[25]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA 可能是通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)分子GRP78、CHOP 和Caspase-12 表達(dá)水平來改善慢性腎衰竭大鼠腎功能，抑制細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)對模型大鼠腎功能的保護(hù)。王文文[26]研究發(fā)現(xiàn)SKI 通過抑制腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化（EMT）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而減輕糖尿病腎小管病。林美英[27]通過原位末端凋亡（TUNEL）染色法觀察腎小管的凋亡細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SKI 能明顯減少TUNEL 陽性細(xì)胞數(shù)量，提示SKI 可能通過抑制凋亡進(jìn)而對TAC 誘導(dǎo)的腎損傷具有良好的保護(hù)作用。

2 腎康注射液治療3 ～ 5 期慢性腎臟病的臨床研究

2.1 提升臨床療效

王天義[28]納入70 例3 ～ 5 期CKD 患者并隨機(jī)分為對照組及觀察組，觀察組在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用40 mL SKI 聯(lián)合1.2 g 還原型谷胱甘肽（兩者分別溶于100 mL 5%葡萄糖或100 mL 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注，1 次/d），經(jīng)過4周的治療，研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的臨床療效（86.1%）優(yōu)于對照組（67.6%）（P＜0.05）。李曉源[29]納入65 例3～4 期CKD 患者并隨機(jī)分為觀察組和對照組，兩組均給予血液透析治療，觀察組于透析結(jié)束后給予100 mL SKI（溶解于300mL 10%葡萄糖溶液，靜脈滴注，1次/d），經(jīng)過4 周的治療，研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的臨床療效（80%）優(yōu)于對照組 （60%）（P＜0.05）。

2.2 降低中醫(yī)證候積分

遠(yuǎn)方等[30]納入85 例3 ～ 5 期CKD 患者觀察SKI聯(lián)合腎康栓的臨床療效，對照組給予60 mL SKI（溶解于200 mL 5%葡萄糖或0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，1 次/d），觀察組聯(lián)合腎康栓（一次6 g，2 次/d，肛門納入），連續(xù)治療15 d 后，研究發(fā)現(xiàn)，在提升中醫(yī)證候療效方面，SKI 聯(lián)合腎康栓的總有效率（90.91%）高于單純應(yīng)用腎康注射液（78.05%）（P＜0.05），提示SKI 和腎康針?biāo)ê蟿┚芙档椭嗅t(yī)證候積分，且腎康針?biāo)ê蟿┳饔酶黠@，SKI 和腎康栓的聯(lián)合使用為臨床CKD 的治療提供了新思路。

2.3 改善腎功能指標(biāo)

張雅靜[31]納入76 例3 ～ 5 期CKD 患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，兩組均給予1.2 g 還原型谷胱甘肽治療，觀察組在其基礎(chǔ)上應(yīng)用40 mL SKI（兩者分別溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注，1 次/d），治療4 周后，觀察組在降低血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h 尿蛋白定量（24 h-UP），提升腎小球?yàn)V過率（eGFR）等方面要優(yōu)于單純應(yīng)用還原型谷胱甘肽治療（P＜0.05）。李敏琤[32]納入70 例3 ～ 5 期CKD 患者并隨機(jī)分為觀察組與對照組各35 例，研究發(fā)現(xiàn)，在降低的BUN 和提升eGFR 方面，觀察組[常規(guī)對癥治療聯(lián)合100 mL SKI（溶解于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，1次/d）]要明顯優(yōu)于對照組（常規(guī)對癥）治療（P＜0.05）。

2.4 改善微炎癥指標(biāo)

徐云發(fā)等[33]研究不同劑量SKI 治療52 例5 期CKD 患者的臨床療效差異，將患者隨機(jī)分為A 組（60 mL SKI）和B 兩組（100 mL SKI），SKI 均溶解于150 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)治療3 周后研究發(fā)現(xiàn)，A 組和B 組治療后的C-反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α、IL-6 水平均低于治療前，且B 組改善微炎癥指標(biāo)更明顯（P< 0.05），提示100 mL的SKI治療5期CKD患者臨床療效更具有優(yōu)勢。徐磊[34]將50 例4 期CKD 患者分為對照組[包醛氧淀粉膠囊（5 g/次，3 次/d） 聯(lián)合金水寶膠囊 （0.99 g/次，3 次/d）]和觀察組（在對照組的基礎(chǔ)上給予40 mL SKI 并溶解于100 mL 0.9%氯化鈉溶液內(nèi)靜脈滴注），經(jīng)過15 d的治療，觀察組在降低CRP，IL-1β 和IL-6 水平均優(yōu)于對照組，且觀察組在降低Scr、BUN 方面更優(yōu)異。

2.5 提升營養(yǎng)指標(biāo)

李敏琤[32]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合100 mL SKI（溶解于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1 次/d）相比于單純常規(guī)對癥治療，在提升Hb 方面更有優(yōu)勢（P＜0.01）。季豐科[35]采用100 mL SKI（1 次/d，靜脈注射）和腎康栓（一次2 粒，2 次/d，納肛）治療50 例3 ～ 5 期CKD 患者，所有患者給予常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療，如積極控制血壓及血糖、低鹽低蛋白飲食等，經(jīng)過4 周的治療，研究發(fā)現(xiàn)，相較于治療前，治療后Hb 的水平有所上升，且惡心、食納減退、便秘、皮膚瘙癢等不良癥狀得到了明顯改善（P＜0.05）。

2.6 改善匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）

佟蘇東[36]研究SKI 對3 ～ 4 期CKD 患者睡眠質(zhì)量的影響，納入112 例3 ～ 4 期CKD 患者并隨機(jī)分為對照組和觀察組各56 例，對照組采用常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合100 mL SKI（溶解于300 mL 10%葡萄糖溶液，靜脈滴注，1 次/d），治療4 周后研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在改善PSQI 評分方面優(yōu)于對照組，觀察組能明顯的提升CKD 患者睡眠質(zhì)量，縮短入睡時間，提高睡眠效率等（P＜0. 05），同時觀察組在改善腎功能指標(biāo)，降低Scr、BUN 和24 h-UP 方面更有優(yōu)勢（P＜0.05）。

通過對近年來的臨床研究進(jìn)行進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)臨床SKI 的運(yùn)用基本都建立在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療基礎(chǔ)之上，充分發(fā)揮了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，SKI 聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)可以更好地提升3 ～ 5 期CKD 患者的臨床療效、改善腎功能指標(biāo)，降低Scr、BUN、24 h-UP，提升eGFR，Hb、降低中醫(yī)證候積分、改善微炎癥狀態(tài)和睡眠質(zhì)量。同時發(fā)現(xiàn)腎康針?biāo)ǖ穆?lián)合使用，其臨床療效要優(yōu)于單純SKI 的治療，為臨床3 ～ 5 期CKD患者的治療提供新的治療思路。同時分別運(yùn)用60 mL和100 mL 的SKI 治療5 期CKD 患者后研究發(fā)現(xiàn)，100 mL 的SKI 療效更佳。

3 腎康注射液的安全性

戴婷等[7]系統(tǒng)的收集SKI 治療老年CKD 的臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示納入的10 項(xiàng)研究中有3 項(xiàng)提及了不良反應(yīng)，納入總樣本量為242例，其中前列地爾聯(lián)合SKI 組共121 例，發(fā)生不良反應(yīng)8 例，發(fā)生率6.6%，主要為注射部位局部發(fā)紅、頭暈、頭痛、惡心、腹脹、腹痛等未見急性肝腎功能損傷、嚴(yán)重的超敏反應(yīng)等。朵德龍[37]回顧性分析19例患者在臨床應(yīng)用SKI 所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，結(jié)論是在靜脈滴注30 min 后出現(xiàn)不良反應(yīng)的人群占63.16%，其中排在前三位不良反應(yīng)分別是神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害。SKI 主要成分為大黃、黃芪、丹參、紅花等藥物的生物大分子提取物，產(chǎn)生的不良反應(yīng)可能是由于內(nèi)含多糖、蛋白質(zhì)等復(fù)雜大分子抗原性物質(zhì)，極易產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)[38]。另外部分原因還有可能是由于不規(guī)范的輸液以及個體差異導(dǎo)致，比如不合理的劑量和療程，藥物混合使用，以及年齡的差異等[39]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，SKI 具有改善腎臟纖維化、抗氧化應(yīng)激，抗炎癥、抑制腹膜纖維化、調(diào)控細(xì)胞凋亡等藥理作用，SKI 聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)可以提升3 ～ 5 期CKD 患者的臨床療效，改善腎功能、微炎癥狀態(tài)和睡眠質(zhì)量，提升Hb 水平，臨床療效突出。伴隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，有部分學(xué)者通過網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)平臺探究了SKI 治療CKD 機(jī)制及靶點(diǎn)，但因研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，結(jié)果可能存在一定局限性，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。目前臨床多采用SKI 聯(lián)合西藥進(jìn)行同步治療，療效顯著，但部分研究屬于小樣本、單中心試驗(yàn)、回顧性報道，建議今后應(yīng)以多中心、大樣本、前瞻性臨床試驗(yàn)為主。在不良反應(yīng)方面，對SKI 進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta 分析后結(jié)果顯示，SKI 仍存在一定的不良反應(yīng)，但是目前引起不良反應(yīng)的原因尚不明確，所以在SKI 的安全性上，仍需要更多的臨床證據(jù)。