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    青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎療效與安全性的系統(tǒng)評價※

    2022-12-17 01:48:12馬玉景郎曉猛劉建平
    中國民間療法 2022年22期
    關(guān)鍵詞:青黛潰瘍性結(jié)腸炎

    馬玉景,郎曉猛,康 欣,劉建平

    (河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,河北 石家莊 050000)

    潰瘍性結(jié)腸炎是一種以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)橹饕卣鞯穆苑翘禺愋阅c道炎癥性疾病,病變主要累及大腸黏膜及黏膜下層,以腹瀉、黏液膿血便、腹痛為主要臨床表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)研究表明,在歐洲和北美潰瘍性結(jié)腸的發(fā)病率分別為24.3/10萬人,19.2/10萬人,在許多發(fā)展中國家,潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率也在逐年增加,年增長率為14.9%[2]。潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病與遺傳易感性、上皮屏障缺陷、腸道菌群的變化、免疫失調(diào)等因素相關(guān),但其發(fā)病機制尚未完全明確[3]。西醫(yī)將氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素作為治療潰瘍性結(jié)腸炎的一線藥物,效果不明顯時選擇免疫抑制劑及生物制劑,但長期使用易產(chǎn)生毒副作用,且治療費用相對較高[4]。

    潰瘍性結(jié)腸炎可歸屬于中醫(yī)“腸澼”“便血”“痢疾”“泄瀉”等范疇。青黛(含靛藍、靛玉紅)具有清熱解毒、斂瘡生肌的功效,對金黃色葡萄球菌、志賀氏痢疾桿菌等具有抗菌作用[5]。目前,應(yīng)用青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究較多,但存在樣本量小、診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、方法學(xué)欠合理等不足,青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效及安全性尚未得出一致性定論。為客觀評價其療效和安全性,本研究搜集青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的隨機對照試驗(RCT試驗),對其進行系統(tǒng)評價,以期為臨床決策提供有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

    (1)研究類型 RCT試驗,無論是否采用盲法及分配隱藏方式。

    (2)研究對象 潰瘍性結(jié)腸炎患者,符合下列診斷標(biāo)準(zhǔn):國際公認、國家管理部門或國家級學(xué)術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn),地區(qū)或省級會議制定的標(biāo)準(zhǔn),權(quán)威書籍制定的標(biāo)準(zhǔn),自擬標(biāo)準(zhǔn)(需病理診斷支持)。

    (3)干預(yù)措施 ①對照組采用西藥治療或使用安慰劑,觀察組采用青黛制劑(包括散劑、膠囊、顆粒、糊劑等)治療。②對照組采用西藥治療,觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用青黛制劑。兩組均不受劑型、劑量及給藥途徑限制,但應(yīng)具有可比性。

    (4)結(jié)局指標(biāo) 包含下列指標(biāo)中的1項或多項:臨床療效、腸鏡療效、中醫(yī)證候積分、藥物安全指標(biāo)及不良反應(yīng)。

    1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) 患者合并嚴重心、肝、腎等臟器原發(fā)性疾病;無法獲取全文;重復(fù)發(fā)表的文獻;樣本量不足。

    1.3 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文期刊服務(wù)平臺、Pub Med數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane臨床對照試驗中心注冊數(shù)據(jù)庫(CENTRAL),檢索時間為建庫至2021年6月,中文檢索詞包括“潰瘍性結(jié)腸炎”“青黛”,英文檢索詞包括“ulcerative colitis”“indigo naturalis”。

    1.4 文獻篩選及資料提取 根據(jù)制定的檢索策略進行文獻檢索,將檢索獲得的文獻導(dǎo)入End Note X9軟件,并利用軟件的查重功能剔除重復(fù)文獻。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),通過閱讀文獻的題目與摘要,篩除不符合的文獻,剩余文獻通過閱讀全文做進一步篩選。以上工作由兩名研究人員獨立完成,如有分歧,與第3名研究人員一起討論,決定是否納入相關(guān)文獻。

    1.5 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進行文獻質(zhì)量評價,包括以下7個條目:隨機系列產(chǎn)生、分配方案隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評價、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚風(fēng)險來源。分別對每個條目做出低偏倚風(fēng)險、不清楚和高偏倚風(fēng)險的判定。

    1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revman 5.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為效應(yīng)量,計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)量,各效應(yīng)量以95%可信區(qū)間(CI)計算。應(yīng)用χ2檢驗和I2值進行異質(zhì)性分析。若P>0.10,I2<50%,說明各研究間差異性小、同質(zhì)性好,選擇固定效應(yīng)模型;若P≤0.10,I2≥50%,說明各研究間差異性大,需分析異質(zhì)性來源,進行亞組分析或敏感性分析,若仍不能找出異質(zhì)性來源,則采用隨機效應(yīng)模型。對未納入Meta分析的文獻進行定性分析。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻篩選 根據(jù)制定的檢索策略進行文獻檢索,初步檢索文獻1 032篇,利用End Note X9軟件查重后獲得153篇文獻,通過閱讀題目、摘要、全文篩查后,最終納入34篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

    圖1 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎文獻篩選流程圖

    2.2 納入研究的基本特征 此次納入研究的文獻共計34篇[6-39],納入患者2 585例,其中觀察組1 370例,對照組1 215例。34篇文獻的基本信息見表1。

    表1 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎納入研究的基本信息

    2.3 質(zhì)量評價 納入的34篇文獻中14篇[13,16-18,23-25,27,29-31,36,38-39]采用隨機數(shù)字表法分組,15篇[6-7,10-12,14-15,19-22,26,32,34-35]僅提及了隨機字樣,兩篇[28,33]不清楚是否隨機分組,3篇[8-9,37]不正確隨機分組;3篇文獻[13,38-39]提及正確的分配方案隱藏;4篇文獻[13,17,29,39]使用正確盲法;1篇文獻[34]對結(jié)果評價者使用盲法;4篇文獻[13,23,29,31]有退出及失落患者例數(shù)說明,僅有兩篇文獻[13,23]對退出及失落患者原因進行描述,其余28篇數(shù)據(jù)完整。納入的34篇文獻[6-39]均未選擇性報告研究結(jié)論,且均無法判斷是否有其他偏倚來源,見圖2。

    圖2 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎納入文獻偏倚分析圖

    2.4 Meta分析

    (1)臨床療效 本研究納入的34篇文獻中,有32篇將臨床療效作為結(jié)局觀測指標(biāo),為標(biāo)準(zhǔn)對結(jié)局指標(biāo)的等級分類,本研究將臨床治愈(完全緩解)、顯效(緩解)、有效(好轉(zhuǎn)、臨床應(yīng)答)歸為有效組,無效歸為無效組,對結(jié)局指標(biāo)進行二分類變量統(tǒng)計分析。本研究共納入患者2 497例,其中觀察組1 284例,對照組1 192例,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,χ2=65.68,P=0.000 6<0.1,I2=50%,提示存在一定異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,RR=1.17,95%CI(1.12,1.23),假設(shè)檢驗Z=6.32,P<0.000 01,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,表明青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效優(yōu)于對照組。根據(jù)觀察組不同的干預(yù)措施分為單獨給予青黛制劑與青黛制劑聯(lián)合西藥兩個亞組進行臨床療效的Meta分析。兩個亞組間進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,P=0.94,I2=0%,提示同質(zhì)性較好,表明觀察組單獨給予青黛制劑與青黛制劑聯(lián)合西藥對潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效影響差異不大。見圖3。

    圖3 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效分析

    (2)腸鏡療效 12篇文獻[6,7,12,13,15,21,123-124,29-30,36,39]將腸鏡療效作為結(jié)局觀測指標(biāo),共納入患者805例,其中觀察組435例,對照組370例,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,χ2=27.78,P=0.010<0.1,I2=53%,提示存在一定異質(zhì)性,依次剔除一個研究,剔除NAGANUMA M[39]的文獻后,異質(zhì)性檢驗變化較大,結(jié)果顯示,χ2=31.14,P=0.41,I2=4%,選擇固定效應(yīng)模型進行敏感性分析,效應(yīng)合并效應(yīng)量,RR=1.18,95%CI(1.14,1.22),假設(shè)檢驗Z=5.92,P<0.000 01,異質(zhì)性檢驗變化較大因素為剔除的研究[39]以安慰劑為對照組,其他研究均以西藥為對照組。但假設(shè)檢驗結(jié)果與未進行敏感性分析前一致,因此不剔除該研究,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,表明觀察組優(yōu)于對照組。見圖4、5。

    圖4 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的腸鏡療效分析

    圖5 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎腸鏡療效的敏感性分析

    (3)中醫(yī)證候積分 有4篇文獻[6,13,15,22]將中醫(yī)證候積分作為結(jié)局觀測指標(biāo),對結(jié)局指標(biāo)進行連續(xù)性變量統(tǒng)計分析,共納入患者445例,觀察組211例,對照組134例,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,χ2=1.73,P=0.63,I2=0%,提示同質(zhì)性較好,采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)合并效應(yīng)量,SMD=-0.41,95%CI(-0.64,-0.19),假設(shè)檢驗Z=3.57,P=0.004,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,表明青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎在改善中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于對照組。見圖6。

    圖6 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的中醫(yī)證候積分分析

    2.5 安全性指標(biāo)描述性分析 11篇文獻[6,10,12-13,17-18,23-24,30,38-39]描述了安全性指標(biāo)的檢測,主要包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖等,其中4篇文獻[13,15,22,39]出現(xiàn)了安全性指標(biāo)檢測的異常。仝戰(zhàn)旗等[13]的研究中,觀察組未出現(xiàn)安全指標(biāo)檢測的異常,對照組部分患者用藥后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)輕度升高,停藥后逐漸恢復(fù)正常。伍偉[15]的研究中,觀察組未出現(xiàn)安全指標(biāo)檢測的異常,對照組出現(xiàn)肝功能損害1例,腎功能損害1例;周繼勇[22]的研究中,觀察組未出現(xiàn)安全性指標(biāo)檢測的異常,對照組出現(xiàn)肝功能損害1例,腎功能損害1例;NAGANUMA M 2017[39]的研究中,觀察組出現(xiàn)輕度肝功能異常9例,對照組出現(xiàn)輕度肝功能異常6例。

    2.6 發(fā)表偏倚 因漏斗圖適用于結(jié)局指標(biāo)納入數(shù)量>10篇的研究,故本研究針對臨床療效繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗,圖形呈現(xiàn)不對稱分布,表明存在發(fā)表偏倚的可能。針對腸鏡療效繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗,左右大致對稱,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖7、8。

    圖7 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效漏斗圖

    圖8 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的腸鏡療效漏斗圖

    3 討論

    中醫(yī)古籍中并沒有對潰瘍性結(jié)腸炎明確的記載,根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸于“痢疾”“腸澼”等范疇。該病病位在腸,與脾、胃、腎密切相關(guān)。根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病特點,中醫(yī)將其分為發(fā)作期和緩解期,發(fā)作期多因濕熱蘊結(jié)、腸道氣血不和,腸道濕邪停滯,濕熱之邪下注大腸,影響腸道的氣血正常運行,脈絡(luò)瘀阻所致[40],臨床多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便、口干口苦、肛門灼熱,舌紅苔黃膩、脈滑數(shù)等,治療上應(yīng)以祛除邪實為主,清熱化濕、調(diào)氣和血。緩解期以脾虛為主,脾化生氣血不足無法滋養(yǎng)腎之精氣,最終造成脾腎皆虛[41],臨床表現(xiàn)為面色萎黃、肢倦乏力、大便不成形、夾雜黏液、偶有腹部隱痛,舌淡或胖、邊有齒痕,苔薄白,在治療上以扶正為主,健脾益氣,補腎固本。

    3.1 本系統(tǒng)評價的療效分析 本研究結(jié)果提示,青黛制劑較西藥、安慰劑,青黛制劑聯(lián)合西藥較單獨使用西藥,在改善臨床療效、腸鏡療效、中醫(yī)證候積分及安全性指標(biāo)方面更佳。本研究共納入34篇文獻,青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效優(yōu)于對照組;觀察組與對照組相比,能更好地改善腸鏡療效、中醫(yī)證候積分,并且安全性指標(biāo)檢測結(jié)果較好。

    青黛,味咸、性寒,寒能清熱,咸入血、能軟堅散結(jié),具有清熱解毒、涼血消斑、斂瘡生肌的功效。古代已有關(guān)于青黛治療痢疾的文獻記載,?本草蒙筌?言:“青黛咸寒,長于清熱解毒涼血,專清腸胃之邪熱,并止暴注?!?開寶本草?載:“青黛可摩敷熱瘡、惡腫、金瘡、下血、蛇犬等毒?!钡逵窦t為青黛的主要成分[42],用靛玉紅干預(yù)硫酸葡聚糖鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型,結(jié)果顯示,腫瘤壞死因子-α、γ干擾素含量降低,緊密連接蛋白ZO-1表達增加,表明該藥具有修復(fù)腸上皮損傷,改善腸上皮屏障功能,消除腸道炎癥的作用[43]。有研究表明,口服青黛可以降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的疾病活動指數(shù)、組織學(xué)損傷評分和髓過氧化物酶活性,增加緊密連接蛋白ZO-1表達,從而降低炎性反應(yīng)和修復(fù)黏膜損傷,達到治療潰瘍性結(jié)腸炎的目的[44]。

    3.2 本系統(tǒng)評價的局限性 本系統(tǒng)評價受納入文獻質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量及干預(yù)措施選擇的影響,存在一定的局限性。①納入文獻。在文獻檢索方面,由于檢索條件的局限性,一些可能產(chǎn)生陰性結(jié)果的文獻尚未被檢索到,納入的研究大多為國內(nèi)研究且質(zhì)量偏低,造成一定程度的發(fā)表偏倚。②方法學(xué)質(zhì)量。納入研究存在一定的偏倚風(fēng)險,僅有14篇采用隨機數(shù)字表法分組,15篇僅提及了隨機字樣,兩篇不清楚是否隨機分組,3篇不正確隨機分組,僅有3篇提及正確的分配方案隱藏,其余文獻未提及分配方案的隱藏,主要影響文獻的選擇性偏倚。4篇文獻對研究者和受試者正確使用盲法,1篇文獻對結(jié)果評價者使用盲法,這在一定程度上會造成實施偏倚與測量偏倚。4篇文獻對退出及失落患者例數(shù)進行說明,僅有兩篇文獻對退出及失落患者原因進行描述,存在一定意義的隨訪偏倚。34篇文獻均未選擇性報告研究結(jié)論,因此不存在報告偏倚。34篇文獻由于不能獲得研究的原始資料,文獻是否具有其他偏倚具有不確定性。③干預(yù)措施的選擇。觀察組的劑型與給藥途徑差異較大,青黛制劑因混雜其他中藥成分而影響對潰瘍性結(jié)腸炎療效的判斷,給藥劑量及療程存在差異性較大的情況,未做到嚴格的完全對照與干預(yù)措施的一致性,這些都會對結(jié)果的穩(wěn)定性造成影響。由于大多數(shù)文獻并未進行詳細的隨訪描述,及不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)情況及安全性指標(biāo)的檢測,藥物的安全性有待進一步研究驗證。

    綜上所述,本研究提示青黛制劑在改善臨床療效、腸鏡療效、中醫(yī)證候積分方面及安全性方面具有優(yōu)勢,但受納入研究的文獻數(shù)量、文獻質(zhì)量及觀察組的劑型與給藥途徑差異較大的影響,本系統(tǒng)評價尚不能充分證明青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎療效及安全性,今后有必要進行多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT試驗予以證實,提高科研設(shè)計的嚴謹性、科學(xué)性與準(zhǔn)確性:提高方法學(xué)水平,采用正確的隨機對照方式與分配隱藏方案,對研究者與受試者采取正確的盲法,做到對結(jié)果評價者亦使用盲法,建立長期隨訪和遠期指標(biāo)檢測;嚴格把控文獻質(zhì)量,盡量保證充足的樣本量和做到正確的樣本估計,采用公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)并且嚴格做到一致性,為中醫(yī)藥治療疾病療效的確切性提供更多高質(zhì)量的臨床研究和強有力的循證依據(jù)[45]。

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