糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，常造成視力下降、視野缺損、玻璃體積血，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離，最終失明。美國(guó)40歲及以上糖尿病患者人群中，約28.5%的患者患有DR〔1〕。在過(guò)去十年中，DR臨床研究(DRCR)網(wǎng)絡(luò)報(bào)告了許多有關(guān)DR的臨床相關(guān)結(jié)果，從建立單獨(dú)使用激光光凝治療糖尿病黃斑水腫(DME)的優(yōu)勢(shì)到抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療DME的優(yōu)勢(shì)〔2〕，以比較阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗治療累及黃斑中心的DME療效〔3〕，并證明玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗是治療增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(PDR)的可行替代療法〔4〕。

1 DME

DME的發(fā)生可以造成患者中心視力喪失，是導(dǎo)致糖尿病患者視力損害的主要原因之一。DME的發(fā)病機(jī)制是由周細(xì)胞及炎癥因子參與的復(fù)雜病理過(guò)程，但具體機(jī)制尚未明確。研究顯示，病程10年以上的1型糖尿病患者DME患病率為20.1%，未使用胰島素治療及使用胰島素治療的2型糖尿病患者DME患病率分別為25.4%和13.9%〔5〕。

1.1DME的治療 當(dāng)前DME的治療方法包括激光治療、藥物治療、中醫(yī)藥治療及各種方法聯(lián)合治療，當(dāng)DME病情嚴(yán)重或玻璃體內(nèi)大量出血且長(zhǎng)時(shí)間不能吸收時(shí)可選擇手術(shù)治療。玻璃體腔注射抗VEGF藥物在涉及黃斑中心的DME視力提高和解剖改善方面均優(yōu)于黃斑區(qū)的激光光凝，目前已成為用于DME初始治療的主流療法〔6〕。

1.2VEGF種類的選擇 阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗是三種常用于玻璃體注射來(lái)治療DME的抗VEGF藥物。DRCR網(wǎng)絡(luò)在實(shí)驗(yàn)方案T比較了這3種抗VEGF藥物，在視力為20/40至20/32的眼睛中，3種藥物在注射1年和2年中的平均視力結(jié)果沒有差異〔3，6〕。值得注意的是，在具有這種視力水平且中心視網(wǎng)膜厚度為400 μm甚至更大眼睛中，與貝伐單抗相比，研究分析表明阿柏西普可能具有更好的視力改善效果〔7〕。在視力為20/50或更差(約占同類人群一半)的眼睛中，在第1年時(shí)，與雷珠單抗(+14.2個(gè)字母；P=0.003)和貝伐單抗(+11.8個(gè)字母；P<0.001)相比，阿柏西普具有更好的視力改善(從基線平均增加+18.9個(gè)字母)〔3〕。在第2年時(shí)，阿柏西普在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的平均視力改善(+18.1個(gè)字母)仍然優(yōu)于貝伐單抗(+13.3個(gè)字母；P=0.02)，但不比雷珠單抗(+16.1個(gè)字母；P=0.18)更優(yōu)〔8〕。但是，在平均隨訪2年的患者中，統(tǒng)計(jì)每次隨訪視力的平均變化，與貝伐單抗(+12.1個(gè)字母；P<0.001)和雷珠單抗(+13.6個(gè)字母；P=0.009)相比，阿柏西普隨時(shí)間推移的視力平均改善更佳(+17.1個(gè)字母；P<0.001)〔9〕。這與臨床有關(guān)結(jié)果相一致，因?yàn)榻邮馨匚髌盏难劬υ趦赡陜?nèi)平均比使用貝伐單抗(43%；P=0.02)或雷珠單抗(46%；P=0.05)的眼睛視力平均改善更優(yōu)(從基線開始，視力提高15個(gè)或更多字母，占58%)〔9〕。這些結(jié)果表明，對(duì)于視力為20/50或更差的眼睛，與貝伐單抗和雷珠單抗相比，阿柏西普在2年內(nèi)具有更優(yōu)的視力改善。Bressler等〔10〕對(duì)DR嚴(yán)重程度變化的二次分析表明，基線一致時(shí)PDR的眼睛中，與貝伐單抗和雷珠單抗相比，阿柏西普對(duì)于DR嚴(yán)重程度的改善率更高，且維持至少2年的差異。在非PDR眼睛中，第1年時(shí)貝伐單抗(22.1%)與阿柏西普(31.2%；P=0.004)或雷珠單抗(37.7%；P=0.01)相比，DR嚴(yán)重程度的改善率較低，但2年時(shí)各治療組之間未發(fā)現(xiàn)差異。3個(gè)治療組的DR發(fā)生率均在2年以內(nèi)有下降。這些數(shù)據(jù)表明，與貝伐單抗或雷珠單抗相比，在基線時(shí)視力較差或PDR的眼睛中，阿柏西普具有更好的視力提高和解剖改善。

1.3持續(xù)性DME重復(fù)玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 盡管研究已顯示抗VEGF療法可改善累及黃斑中心DME患眼的視力，并減少視網(wǎng)膜增厚，但并非所有的眼睛都能完全緩解。在DRCR網(wǎng)絡(luò)的實(shí)驗(yàn)方案Ⅰ中，接受每月一次的連續(xù)6個(gè)月雷珠單抗注射的眼睛40%患有持續(xù)性DME，持續(xù)性DME定義為在6個(gè)月內(nèi)的任何隨訪中黃斑中心區(qū)域厚度都沒有低于250 μm〔11〕。為了最大程度減少隨訪次數(shù)和注射次數(shù)，同時(shí)最大程度提高視力結(jié)果，該研究?jī)H在DME改善(與前兩次連續(xù)注射相比≥5個(gè)字母的視力改善或≥10%的光學(xué)相干斷層掃描黃斑中心視網(wǎng)膜厚度降低)后停止注射，若有惡化需額外的注射。當(dāng)連續(xù)6次或以上注射后，光學(xué)相關(guān)斷層掃描(OCT)上的中央?yún)^(qū)域厚度和視力穩(wěn)定時(shí)，無(wú)論中央?yún)^(qū)域是否穩(wěn)定而沒有異常增厚或持續(xù)DME是否穩(wěn)定，都將停止注射直至惡化。這種方法使每年的注射次數(shù)越來(lái)越少，但是平均而言，視力保持得很好〔12〕。

在實(shí)驗(yàn)方案Ⅰ的延遲激光治療組中，如果持續(xù)存在黃斑水腫，而玻璃體內(nèi)雷珠單抗注射并沒有改善，并且有可以激光治療的區(qū)域，在24 w或以后行局灶/格柵激光。按照該治療方案，在24 w的隨訪中，患有慢性持續(xù)性DME的眼睛百分比在1年時(shí)降至81.1%，在2年時(shí)降至55.8%，在3年隨訪時(shí)降至40.1%〔8〕。在3年的隨訪中，患有慢性持續(xù)性DME眼睛的視力仍較基線平均改善了7個(gè)字母，盡管第3年時(shí)DME消退眼睛的平均視力較基線有13個(gè)字母的較大改善。在經(jīng)過(guò)3年的慢性持續(xù)性水腫眼睛中，有42.5%的視力從基線起至少增加了10個(gè)字母，而只有12.5%的視力從基線起至少減少了10個(gè)字母。實(shí)驗(yàn)方案T〔13〕中得到了類似的結(jié)果，在24 w時(shí)只有24.2%的患者接受了持續(xù)性DME治療，其中接受阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗治療的眼分別有44.2%、68.2%和54.5%仍具有慢性DME。不論是否接受阿柏西普、雷珠單抗或貝伐單抗治療，在2年內(nèi)患有慢性持續(xù)性DME的眼睛中，只有不到3.4%的患者喪失了基本的視力(≥2行)。在接受了阿柏西普、雷珠單抗和貝伐單抗治療的2年慢性DME眼中，分別有62.1%、51.4%和44.7%的患眼獲得了與基線相比≥2行的視力。這些結(jié)果表明，盡管至少有4次(通常為6次)玻璃體內(nèi)抗VEGF注射，如果視力或OCT中心視網(wǎng)膜厚度發(fā)生變化，繼續(xù)接受玻璃體內(nèi)抗VEGF注射，則在2或3年內(nèi)可能有DME消退。即使在經(jīng)過(guò)2～3年抗VEGF治療后仍患有持續(xù)性慢性DME的眼睛中，也有很大一部分從基線開始會(huì)長(zhǎng)期顯著改善視力(≥2行)，而幾乎沒有視力喪失。

1.4糖皮質(zhì)激素對(duì)持續(xù)性DME的VEGF的影響 DRCR網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了一項(xiàng)2期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究了在過(guò)去20 w中接受至少三劑抗VEGF注射后，觀察在持續(xù)的藥物輸送系統(tǒng)中向持續(xù)性DME的眼睛中添加玻璃體內(nèi)地塞米松的效果〔14〕。在經(jīng)歷12 w磨合期的236只眼中，必須接受3次(每月1次)的玻璃體內(nèi)雷珠單抗注射液的補(bǔ)充，只有129只眼(54.7%)在磨合期后仍持續(xù)存在DME。這些眼睛被隨機(jī)分配接受雷珠單抗和地塞米松的組合(組合組)或雷珠單抗和假地塞米松注射液(雷珠單抗組)。與雷珠單抗組(-62 μm；P<0.001)相比，組合組在第24周平均中心視網(wǎng)膜厚度減少110 μm，但無(wú)差異；兩組之間的平均視力有所改善(組合組和雷珠單抗組分別為2.7和3.0個(gè)字母；P=0.73)。在磨合期接受3次(每月1次)玻璃體腔注射雷珠單抗注射后，對(duì)視力沒有任何改善的眼睛的亞組分析顯示，組合組(2.8個(gè)字母)和雷珠單抗組(2.3個(gè)字母)在24 w時(shí)視力沒有改善(調(diào)整后的字母差=0.4；95%CI=-4.8～5.5)。這些數(shù)據(jù)表明，即使在至少6次抗VEGF注射后視力沒有改善的眼睛中，向雷珠單抗中添加地塞米松以維持DME也沒有視力益處。然而，與雷珠單抗組(0%；P<0.001)相比，組合組(23%)的眼內(nèi)壓升高了10 mmHg或更多的眼球比例增加。另外，在DRCR實(shí)驗(yàn)方案Ⅰ中，玻璃體內(nèi)注射丙酮酸曲安奈德1或2次后6個(gè)月，有24%的眼睛眼壓增加〔15〕，目前對(duì)玻璃體內(nèi)地塞米松進(jìn)行的DRCR網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)方案U表明玻璃體內(nèi)的曲安奈德和地塞米松之間的眼內(nèi)安全性差異很小。根據(jù)基線晶狀體狀態(tài)進(jìn)行的亞組分析表明，與雷珠單抗組相比，組合組人工晶狀體眼的平均視力提高了3.1個(gè)字母(95%CI=-2.1～8.3)，而組合組中有晶狀體眼的少了3.0個(gè)字母，平均視力改善(95%CI=-7.7～1.7)〔16〕。如果這些數(shù)據(jù)表明在人工晶狀體眼中向雷珠單抗中添加地塞米松可能對(duì)視力有好處，那么也可認(rèn)為在有晶狀體眼中將地塞米松加至雷珠單抗中可能對(duì)視力造成傷害。

2 PDR的治療

全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(PRP)一直是PDR的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。DRCR網(wǎng)絡(luò)的實(shí)驗(yàn)方案S證明，患有PDR的患者在2年的視力預(yù)后方面，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗的預(yù)后不劣于PRP〔4〕。此外，在這項(xiàng)研究中，就隨機(jī)接受雷珠單抗注射的眼睛平均而言，其視力與基線相比超過(guò)2年的平均值(曲線下面積)比單純PRP更好，周邊視野喪失更少，PDR并發(fā)癥導(dǎo)致行玻璃體切割術(shù)的更少，并且在患眼中不會(huì)出現(xiàn)DME導(dǎo)致基線視力下降，與PRP組的眼睛相比，在2年內(nèi)出現(xiàn)有視力下降的DME及繼續(xù)進(jìn)展的更少。

玻璃體內(nèi)注射抗VEGF對(duì)PRP治療PDR后并發(fā)癥發(fā)生率的影響：代表PDR惡化的不良事件包括玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、虹膜新生血管形成、角膜新生血管形成和新生血管性青光眼。對(duì)實(shí)驗(yàn)方案S的二次分析發(fā)現(xiàn)，PRP組眼中的PDR惡化(定義為發(fā)生這些不良事件中的任何一種)的2年累積概率(42%)與雷珠單抗組〔34%;風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=1.33;99%CI=0.90～1.98；P=0.063〕相比更高〔17〕。在兩組中基線視力均涉及黃斑中心DME的眼睛都需要接受雷珠單抗治療，這可能會(huì)混淆雷珠單抗在PRP組中的使用效果。然而，在基線沒有視力損害DME的亞組中分析發(fā)現(xiàn)，PRP治療的PDR眼(45%)具有與雷珠單抗治療眼(31%;HR=1.62;99%CI=1.01～2.60；P=0.008)相比惡化。這些結(jié)果至少在2年內(nèi)為玻璃體內(nèi)抗VEGF作為PDR的PRP替代提供了支持。此外，盡管雷珠單抗需要比PRP更頻繁的隨訪，仍有必要對(duì)PDR行PRP初步完成后的眼睛繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)，50%的眼睛在2年內(nèi)仍需接受補(bǔ)充PRP，17%的眼睛于2年內(nèi)行玻璃體切割術(shù)。

3 DR臨床研究網(wǎng)絡(luò)的未來(lái)發(fā)展方向

該DRCR網(wǎng)絡(luò)有幾個(gè)正在進(jìn)行的試驗(yàn)可能有助于回答有關(guān)DR的診斷和管理問(wèn)題〔18〕。實(shí)驗(yàn)方案W探索了在重度非PDR且基線時(shí)無(wú)中心性DME的眼睛中，玻璃體腔注射阿柏西普與假注射的預(yù)防性PDR或中心性DME，比較在發(fā)生PDR或涉及中心性DME并伴有視力喪失的情況下，在基線接受抗VEGF治療的眼睛與接受抗VEGF治療的眼睛長(zhǎng)期視力結(jié)果。實(shí)驗(yàn)方案AA評(píng)估了超廣角眼底圖像與立體眼底照片在DR分級(jí)中的相關(guān)性，以及超廣角眼底圖像是否提高了評(píng)估DR的能力。實(shí)驗(yàn)方案AB比較了玻璃體腔內(nèi)使用阿柏西普與快速玻璃體切割術(shù)和PRP對(duì)PDR引起的玻璃體積血的視力結(jié)果。

綜上，在DME視力為20/50或更差的患眼中，與眼內(nèi)注射貝伐單抗或雷珠單抗相比，平均注射2年阿柏西普后的視力改善更明顯。與貝伐單抗或雷珠單抗相比，具有PDR和有視力損害的DME眼睛中，阿柏西普對(duì)于DR嚴(yán)重程度的改善率更高。按照DRCR網(wǎng)絡(luò)治療方案注射抗VEGF，持續(xù)注射超過(guò)6個(gè)月的DME，除非視力惡化或黃斑中央視網(wǎng)膜增厚發(fā)生，停止注射后，視力將維持，可有效減少注射次數(shù)。對(duì)于患有PDR的眼睛，與全視網(wǎng)膜光凝術(shù)相比，雷珠單抗與使PDR惡化的事件發(fā)生率降低相關(guān)，尤其是在基線時(shí)未接受雷珠單抗治療的DME患者。在某些情況下，與貝伐單抗或雷珠單抗相比，阿柏西普用于DME的視力和解剖學(xué)改善效果更佳。在抗VEGF注射后，通過(guò)添加玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇用于持續(xù)性DME，對(duì)視力沒有明顯的益處，特別是對(duì)于有晶狀體的眼睛更可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。盡管在有晶狀體眼中持續(xù)使用DME的抗VEGF注射液中添加玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇激素沒有益處，也可能造成傷害，仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定將玻璃體內(nèi)糖皮質(zhì)激素添加到抗VEGF中對(duì)于人工晶狀體眼中持續(xù)性DME的作用。在未來(lái)，DRCR網(wǎng)絡(luò)可能會(huì)開始報(bào)告幾項(xiàng)試驗(yàn)，這些試驗(yàn)確定玻璃體內(nèi)抗VEGF治療在DME中有非常好的視力改善，如嚴(yán)重的非PDR或玻璃體積血及涉及其他治療的試驗(yàn)性視網(wǎng)膜疾病的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，例如年齡相關(guān)性黃斑變性。