清除丙型肝炎病毒對(duì)不同階段門(mén)靜脈高壓肝硬化患者的影響

朱珊玲，劉富猛，劉洋，劉榮，肖紹樹(shù)

（湖北省黃石市第五醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 黃石 435000）

0 引言

丙型病毒性肝炎是由 HCV病毒感染導(dǎo)致的肝臟急、慢性炎癥，可逐步發(fā)展為肝硬化和肝癌等相關(guān)嚴(yán)重疾病，極大的威脅著人類(lèi)生命健康[1]。全球目前HCV病毒的感染率大概為2.8%，東亞地區(qū)感染率最高約為3.7%，每年全球約35萬(wàn)人死于 HCV病毒感染[2]。我國(guó)人群中HCV病毒的感染率約為0.43%，HCV病毒的感染人數(shù)每年大概以15%的速度增長(zhǎng)，目前的丙肝預(yù)防診治形勢(shì)十分嚴(yán)峻[3]，因HCV-RNA感染導(dǎo)致的肝硬化在我國(guó)較為普遍，丙型肝炎肝硬化是以肝功能破壞、門(mén)脈高壓等癥狀為主要臨床表現(xiàn)的疾病，晚期可出現(xiàn)腹水、消化道出血、肝性腦病、癌變等相關(guān)不良事件，其總體治療預(yù)后較差[4]。近年來(lái)丙型肝炎治療藥物進(jìn)展迅速，從普通INF到PEGIFN+ RBV，丙型肝炎的藥物治療效果顯著。PEG-IFN+RBV不但可獲得高效的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答( SVR) ，而且可以明顯縮短治療周期，已獲得廣泛的臨床應(yīng)用[5]。因?yàn)楸慰共《舅幬镅杆侔l(fā)展，在丙肝肝硬化患者中進(jìn)行積極持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，可以很好降低病毒的載量濃度，有效抑制病毒對(duì)肝臟的破壞，進(jìn)一步阻斷肝硬化相關(guān)并發(fā)癥（EV發(fā)生及發(fā)展、肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生、肝功能失代償及總體死亡率的發(fā)生發(fā)展。通過(guò)回顧性研究持續(xù)病毒應(yīng)答(SVR)對(duì)HCV肝硬化患者1期(無(wú)食管靜脈曲張EV)和2期(有EV)患者的益處，分析探討其相關(guān)特征更好的指導(dǎo)丙型肝炎肝硬化患者的診治工作。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性選取2001年至2010年在黃石市五醫(yī)院就診的124例代償期HCV肝硬化患者(56例為1期，68例為2期)，這些患者均接受聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療，中位隨訪7.8年。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

采用Cox回歸分析及卡方檢驗(yàn)確定引起EV發(fā)生及發(fā)展、肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生、肝功能失代償及總體死亡率的影響因素。124例丙肝肝硬化患者臨床隨訪資料特征詳，見(jiàn)表1。

表1 124例HCV肝硬化臨床隨訪資料（例）

2 結(jié)果

17例代償期HCV肝硬化1期患者(30.3%)及12例代償期HCV肝硬化2期患者(17.6%)分別獲得SVR(P=0.003)。與無(wú)SVR1期患者相比，肝硬化1期SVR患者較少發(fā)生EV(P＜0.001)。但是，肝硬化2期患者是否發(fā)生EV與是否獲得SVR無(wú)關(guān)。獲得SVR患者與HCC發(fā)生率較低相關(guān)(P＜0.001)。肝硬化2期患者無(wú)論是否獲得SVR，發(fā)生肝功能失代償(P＜0.001)和死亡(P=0.015)的風(fēng)險(xiǎn)均大于肝硬化1期患者。肝硬化1期患者中，與無(wú)SVR(10.8%)相比，有SVR患者死于HCC的患者比例較低(2.7%，P=0.03)，發(fā)展為肝功能失代償?shù)幕颊弑壤草^低(P=0.009)。肝硬化2期患者中，與無(wú)SVR相比(17.8%)，有SVR患者死于繼發(fā)性HCC的患者比例較低(1.8%，P=0.003)，但是，2期患者死于繼發(fā)性肝功能失代償與是否獲得SVR無(wú)關(guān)(P=0.15)。SVR與丙肝肝硬化不同時(shí)期臨床資料特征分析詳，見(jiàn)表2。

表2 SVR與丙肝肝硬化不同時(shí)期臨床資料特征分析

3 討論

丙型病毒性肝炎在廣泛流行于全球，可出現(xiàn)肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，感染HCV病毒在20～30年有10%～20%患者可進(jìn)展為肝硬化，1%～5%患者會(huì)發(fā)生肝細(xì)胞癌（HCC）導(dǎo)致死亡[7]。肝硬化一旦出現(xiàn)失代償情況，如出現(xiàn)門(mén)脈高壓、腹水、消化道出血、肝性腦病等，其存活率則顯著下降。近年來(lái)丙型肝炎的治療藥物進(jìn)展迅速，從普通INF 到 PEGIFN+RBV，丙型肝炎抗病毒治療藥物已經(jīng)取得了顯著突破，很好的延緩和阻斷肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。本研究中SVR使得HCV病毒的高效的清除可以降低食管靜脈曲張發(fā)生、肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)、HCC的發(fā)生率及死亡率。這可能是因?yàn)榉e極有效的抗病毒治療后，肝臟炎癥反應(yīng)得到阻斷，門(mén)靜脈血管的阻力下降，HVPG得以降低[8]，證明抗病毒治療對(duì)降低門(mén)靜脈壓力有間接作用?？共《局委熗ㄟ^(guò)降低門(mén)脈壓力可以縮小脾臟，進(jìn)一步緩解脾功能亢進(jìn)和食管胃底靜脈曲張。相關(guān)研究表明在代償期肝硬化患者中，肝臟基質(zhì)和血管的改變不可逆，肝臟實(shí)際上不能真正逆轉(zhuǎn)到非肝硬化階段。這也解釋了本研究中肝硬化2期患者是否發(fā)生EV與是否獲得SVR無(wú)關(guān)。一項(xiàng)西班牙[9]的研究表明因?yàn)榈玫絊VR后，肝靜脈壓力梯度、肝臟彈性測(cè)定值和增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分均可出現(xiàn)明顯的降低，肝纖維化緩解的患者的生存率可以得到顯著改善。

另一方面，SVR治療可以顯著改善代償期肝硬化患者的肝功能情況，降低失代償?shù)陌l(fā)生率。Preda 等[10]基于羅馬尼亞大樣本患者隊(duì)列的研究對(duì) OBT/PTV/Ritonavir + DAS +RBV 的臨床療效進(jìn)行了探討，研究共納入HCV( GT-1b) 相關(guān)代償期肝硬化患者2070例，結(jié)果顯示患者的SVR12率為96.6%是符合的。 PEGIFN+RBV 治療( 尤其是達(dá)到SVR) 能夠顯著改善肝硬化患者預(yù)后并減少 HCC 發(fā)生。相關(guān)研究[11]結(jié)果均顯示了SVR治療應(yīng)用于代償期肝硬化患者具有良好的療效及安全性，經(jīng)PEGIFN+RBV治療獲得SVR的患者不僅肝組織學(xué)情況可獲得改善，失代償及HCC 發(fā)生率也可顯著下降。HCV癌變的主要因素是因?yàn)镠CV感染后引起的免疫學(xué)應(yīng)答，尤其是T淋巴細(xì)胞識(shí)別的靶細(xì)胞中的病毒多肽復(fù)合物，通過(guò)損壞清除病毒感染的靶細(xì)胞，引起肝臟一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗、肝纖維化及肝硬化等病變[12]。這些作用機(jī)理可導(dǎo)致肝臟在病毒長(zhǎng)期慢性刺激下出現(xiàn)損傷，最終進(jìn)一步引起肝癌的發(fā)生發(fā)展。但是目前無(wú)SVR與肝癌發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機(jī)制的研究，但一些學(xué)者提出了以下兩種假說(shuō)：①SVR調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的監(jiān)控能力，SVR會(huì)激活肝內(nèi)免疫反應(yīng)，如自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞，從而提高對(duì)腫瘤滅活作用[13]。②SVR會(huì)直接作用于癌變細(xì)胞，阻斷它們?cè)鲋澈蛿U(kuò)散[14]。給予抗病毒治療可以降低丙肝肝硬化患者死亡率，其主要原因可能是因?yàn)楸胃斡不饕酪驗(yàn)楦鞣N嚴(yán)重并發(fā)癥，而抗病毒治療很好的延緩甚至阻斷了各種并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，從而大大降低了丙肝肝硬化患者的死亡率。本研究中積極抗病毒產(chǎn)生持續(xù)性病毒應(yīng)答在1期中肝硬化延緩和阻斷病情的發(fā)生發(fā)展較2期的更加有效，其可能原因是在1期較2期病情較輕較早，大部分病毒載量濃度也較低，且2期肝硬化已有門(mén)靜脈高壓后的食管和胃底靜脈曲張的臨床表現(xiàn)，其肝臟機(jī)體血液循環(huán)較差，部分影響降低抗病毒藥物血藥濃度，從而影響的療效，其更多機(jī)制還需要不斷研究探討。

綜上所述，針對(duì)丙肝肝硬化病人需要進(jìn)行積極抗病毒治療并產(chǎn)生持續(xù)病毒應(yīng)答(SVR)，可以很好的減緩甚至阻斷丙肝肝硬化患者的病情進(jìn)展，尤其在1期肝硬化的作用更為明顯，提示我們?cè)谂R床工作只要有抗丙肝病毒的適應(yīng)證無(wú)明顯禁忌證需盡早有效的行抗病毒治療，使得丙肝肝硬化患者獲得最大的收益。