針灸相關(guān)療法與西藥替代療法治療橋本氏甲狀腺炎的Meta 分析

葉棟梓，洪秀瑜，陳雅敏，張衛(wèi)

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 351022；2.廈門市中醫(yī)院，福建 廈門 361009）

0 引言

橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）由日本學(xué)者Hashimoto于1912年首先提出。它是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性、無菌性炎癥疾病，臨床上以血清甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)和（或）甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）明顯升高以及甲狀腺彌漫性腫大、質(zhì)地較韌為主要特征[1]，因此，它也被稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT）、慢性自身免疫性甲狀腺炎（chronic autoimmune thyroiditis）。自身免疫是醫(yī)學(xué)界對其公認(rèn)的病因，但發(fā)病機制尚不明確，可能與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、T 淋巴細(xì)胞亞群功能失衡和相關(guān)細(xì)胞因子、微RNA( micro RNA，miRNA)等機制相關(guān)[2]。據(jù)流行病學(xué)研究顯示，HT全球發(fā)病率為每年每1000人0.3-1.5例。在婦女中抗體檢測陽性的患病率大于10%，在臨床疾病中至少占2%。老年女性的發(fā)病率高達(dá)40%，男性發(fā)病率為女性的10%至20%[3]，而在我們中國發(fā)病率更高，并呈逐漸上升趨勢[4]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對 HT 沒有根治方法。目前主要是對癥處理。甲功正常時，觀察為主；出現(xiàn)甲亢癥狀時，多為一過性，一般不需特殊處理；對于發(fā)生甲減的患者，臨床上多用左甲狀腺素替代治療；嚴(yán)重甲狀腺功能減退患者可能需要終生甲狀腺素替代治療[5]。存在著用藥后期激素依賴性增大、所需用量可增大以至無效、停藥后容易復(fù)發(fā)、甲狀腺功能低下等不良反應(yīng)及副作用[6]。近年來，越來越多的人研究硒對HT的作用，但是否可作為常規(guī)治療手段，目前尚無定論[7]。因此尋求 HT療效高、不良反應(yīng)低、安全性高的可持續(xù)治療方法，同時進(jìn)行早期的積極干預(yù)，對于治療HT及延緩疾病的發(fā)展具有重要的意義。

據(jù)研究，針灸具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)、雙向調(diào)節(jié)機體免疫功能等作用，而這使人體的免疫功能紊亂達(dá)到新的動態(tài)平衡同時協(xié)調(diào)穩(wěn)定了內(nèi)外環(huán)境，從而改善了HT的臨床癥狀[6,8]，這些作用在治療HT的研究中被日益重視，關(guān)于治療HT的臨床研究被報道不斷增加。因此，本研究采用meta分析，對比針灸相關(guān)療法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對HT患者的癥狀、指標(biāo)改善情況，進(jìn)而為臨床醫(yī)療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①有明確的橋本氏甲狀腺炎診斷證據(jù)，同一研究不同干預(yù)組患者在年齡、性別等基線情況上無明顯失衡，具有可比性；②實驗組干預(yù)措施為針灸、電針、頭針、溫針、頭部針刺、艾灸、隔物灸等針灸相關(guān)療法或與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)聯(lián)合治療，操作手法、選穴、頻率不限；③對照組給予西藥替代療法，可聯(lián)合針灸相關(guān)療法；藥物及劑量、頻率不限。限定治療時間至少為4周(1個月)； ④主要結(jié)局指標(biāo)為中醫(yī)證候量表(traditional Chinese medicine syndrome score scale, TCMSSS)評分減分率、血清TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab水平變化；⑤針灸相關(guān)療法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療 HT 的臨床隨機對照試驗，無論分配隱藏或盲法是否被提及，不限發(fā)表時間和研究地域。只有同時滿足以上 5 項，才能納入分析。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機對照試驗；②重復(fù)進(jìn)行發(fā)表或未公開、無法全文獲取、數(shù)據(jù)有誤、描述含糊不清的文獻(xiàn)；③治療組或?qū)φ战M含有納入標(biāo)準(zhǔn)之外的治療方式；④結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)均不完整；⑤診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確。符合以上任意一項即排除。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、CBM、 PubMed、Cochrane 等數(shù)據(jù)庫。文獻(xiàn)搜索的時限是數(shù)據(jù)庫建立起至2021年3月1日。

中文檢索詞包括：“針灸”“電針”“頭針”“溫針”“艾灸”“隔物灸”“針灸療法”“刺灸療法”“隨機對照”“橋本氏甲狀腺炎”“自身免疫性甲狀腺炎”“慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎”英文檢索詞包括：“moxibustion” “acupuncture” “Warming needle moxibustion” “Electroacupuncture”“Hashimoto's thyroiditis” “chronic ymphocytic thyroiditis” “chronic autoimmune hyroiditis”

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

經(jīng)兩名研究工作者分別按照以上檢索策略各自檢索文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，查看標(biāo)題和摘要，初篩排除與研究目的不符合的文獻(xiàn)，然后下載其余文獻(xiàn)并閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和（或）符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，將其余符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)納入研究，最后由兩名評價者共同核對各自及對方納入的文獻(xiàn)，討論并且統(tǒng)一不一致的文獻(xiàn)或讓其他研究者協(xié)助判斷。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量選擇Cochrane 偏倚風(fēng)險評估表進(jìn)行評估[9]。Cochrane 偏倚風(fēng)險評估表評價條目包括: 隨機分配方法，分配方案隱藏，盲法（分對受試者、研究者施盲和對結(jié)局評價者施盲），結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告研究結(jié)果，其它偏倚來源，共7條。每個條目分“低風(fēng)險”“不清楚”“高風(fēng)險”3種評價。如有分歧，由通訊作者進(jìn)行商量裁定。根據(jù)評價結(jié)果運用 RevMan 5.4軟件制作納入文獻(xiàn)質(zhì)量的偏倚風(fēng)險圖。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta 分析。對納入文獻(xiàn)的各項結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若I2＜50%，則選擇固定效應(yīng)模型分析與合并研究結(jié)果; 若 I2≥50%，則選擇隨機效應(yīng)模型。當(dāng)存在明顯的臨床異質(zhì)性時，根據(jù)納入文獻(xiàn)質(zhì)量、針灸治療方案、療程、治療頻率等進(jìn)行亞組分析。當(dāng)異質(zhì)性較大( I2＞80%) 時，不進(jìn)行定量的資料合并，只對各個相關(guān)研究進(jìn)行描述性分析。二分類變量 (TCMSSS評分減分率) 以相對危險度(RR)為效應(yīng)量，連續(xù)型變量(治療后血清TPO-Ab、TG-Ab、TSH、FT3、FT4水平) 以加權(quán)均數(shù)差值(SMD)為效應(yīng)量，合并效應(yīng)量用 95% 可信區(qū)間 (CI) 體現(xiàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

在每個數(shù)據(jù)庫初檢中，共獲得75篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)29篇，經(jīng)初篩和復(fù)篩再剔除39篇文獻(xiàn)，最終納入7個RCT，共涉及我們中國各個地區(qū)HT患者共計449名。文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究納入的7篇文獻(xiàn)，共涉及 449例來自我國不同地區(qū)的HT患者，其中觀察組(針灸)224例，對照組(現(xiàn)代醫(yī)學(xué))225例，所有研究都報告了性別、年齡、病程等一般資料相當(dāng)或沒有明顯的差異，具有可比性。其中療程最短10天，最長12周。各個文獻(xiàn)的基本特征見表 1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

橋本氏甲狀腺炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：5項研究[10,12,14-16]選用2007年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會編寫的《中國甲狀腺疾病診治指南》，2項研究[11,13]選用森田陸標(biāo)準(zhǔn)(日本厚生省標(biāo)準(zhǔn))；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：4項研究[10,12,14,16]提及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且均選用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002），其中3項研究[10,14,16]選用中國中醫(yī)藥2003版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》，1項研究[12]同時選用上海科學(xué)技術(shù)2009版《實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

4項研究[12,14-16]為隨機分組同時方法明確（采用隨機數(shù)字表法或抽簽法），評價為“低風(fēng)險”；2項研究[10,11]為隨機分組，但方法沒有具體描述，評價為“不清楚”；1項研究[13]根據(jù)入院時間順序進(jìn)行隨機分組，評價為“高風(fēng)險”。1項研究[14]隱匿隨機序列方法為信封法，評價為“低風(fēng)險”；其余都沒有描述分配隱藏方法，評價為“不清楚”。1項研究[16]提及對執(zhí)行者、受試者及結(jié)局評價者實施單盲，但具體方案未給出；其余6項研究均未對執(zhí)行者、受試者及結(jié)局評價者實施盲法，均評價為“不清楚”。3項研究[10,12,14]報道了脫落病例，且脫落比例較小，脫落率均＜10%，但存在影響結(jié)局效應(yīng)的可能，評價為“不清楚”；其余4項研究[11,13,15,16]均報道無脫落病例，數(shù)據(jù)為完整，評價為“低風(fēng)險”。1項研究[13]報道了主要及次要結(jié)局指標(biāo)，且提及了未發(fā)生不良反應(yīng)，評價為“低風(fēng)險”；其余6項研究[10-12,14-16]均報道了主要及次要結(jié)局指標(biāo)，評價為“不清楚”。偏倚風(fēng)險圖見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險分析圖

2.3 Meta分析

2.3.1 TCMSSS評分減分率

所有研究文獻(xiàn)均報告根據(jù) TCMSSS 進(jìn)行評分，并把治療前后TCMSSS評分減分率作為重要的觀察指標(biāo)。所有報告均以TCMSSS評分減分率≥30%視為有效，總樣本量449例，實驗組224例，有效198例，對照組225 例，有效155例。對有效率進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果示I2=26%，P=0.23＞0.05，提示納入研究間沒有顯著性異質(zhì)性，可以選用固定效應(yīng)模型，以RR為合并效應(yīng)量指標(biāo)，結(jié)果：RR=1.29，95%CI（1.17，1.42），P＜0.00001，上述結(jié)果表明針灸相關(guān)療法治療橋本氏甲狀腺炎有效率高于對照組。見圖3。

圖3 TCMSSS 評分減分率森林圖

2.3.2 TPO-Ab水平

5項研究[10,13-16]報告了治療前后血清TPOAb水平及變化情況，對這5篇文獻(xiàn)治療后血清TPO-Ab水平進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示I2=94%，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分別觀察各個研究，對比實驗方案，發(fā)現(xiàn)差異性產(chǎn)生原因與治療頻率可能有關(guān)系。

因此，根據(jù)治療頻率對治療后血清TPOAb水平進(jìn)行亞組分析，3項研究[10,13,16]治療頻率為1日1次，這3項研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=23%，P=0.27＞0.05，提示組間差異低，同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示SMD=-1.84，95%CI（-2.12，-1.56），提示在治療頻率為1日1次情況下，治療組血清TPO-Ab水平的改善優(yōu)于對照組。2項研究[14,15]治療頻率為2日1次，這2項研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=0%，P=0.77＞0.05，提示同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示SMD=-0.96，95%CI（-1.31，-0.60），提示在治療頻率為2日1次時，治療組血清TPO-Ab水平的改善優(yōu)于對照組；綜合上述結(jié)果，對HT患者血清TPO-Ab水平的改善，治療頻率為1日1次時比治療頻率為2日1次時更好。見圖4。

圖4 治療后TPO-Ab 水平亞組分析森林圖

2.3.3 TG-Ab水平

5項研究[10,13-16]報告了治療前后血清TG-Ab水平及變化情況，檢驗這5篇文獻(xiàn)治療后血清TG-Ab水平的異質(zhì)性，結(jié)果顯示I2=94%，P＜0.05，存在明顯的差異性。分別觀察各個研究，對比實驗方案，發(fā)現(xiàn)差異性產(chǎn)生原因與治療頻率可能有關(guān)系。

因此，根據(jù)治療頻率對治療后血清TG-Ab水平進(jìn)行亞組分析，3項研究[10,13,16]治療頻率為1日1次，這3項研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=74%，P=0.02＞0.01，提示組間差異較大，選擇隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示SMD=-2.77，95%CI（-3.19，-2.35），提示在治療頻率為1日1次情況下，治療組血清TG-Ab水平的改善優(yōu)于對照組。2項研究[14,15]治療頻率為2日1次，這2項研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=57%，P=0.13＞0.05，提示存在一定異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示SMD=-0.70，95%CI（-1.05，-0.35），提示在治療頻率為2日1次時，治療組血清TG-Ab水平的改善優(yōu)于對照組；綜合上述結(jié)果，可能對HT患者血清TG-Ab水平的改善，治療頻率為1日1次時比治療頻率為2日1次時更好。見圖5。

圖5 治療后TG-Ab 水平亞組分析森林圖

2.3.4 TSH水平

所有研究均以血清TSH水平作為主要結(jié)局指標(biāo)，1項研究[12]報告了治療前后的血清TSH水平差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，6項研究[10,11,13-16]報告了治療前后的血清TSH水平具有統(tǒng)計學(xué)意義，其中1項研究[15]數(shù)據(jù)不全（缺失s），因此，對余下5項研究的治療后血清TSH水平進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果示I2=90%，P＜0.05，提示存在明顯差異性。因此，不進(jìn)行定量分析，觀察各個研究，除外崔云華[12]，余報告提示針灸相關(guān)療法對HT患者血清TSH水平改善較對照組更佳，但具體改善情況及療效暫不確定。見圖6。

圖6 治療后TSH 水平森林圖

2.3.5 FT3水平

6項研究[10-13,15,16]以血清FT3水平作為主要結(jié)局指標(biāo)，2項研究[12,15]報告了治療前后血清FT3水平差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，對其余4項研究[10,11,13,16]的治療后血清FT3水平進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果示：I2=77，P=0.005＜0.05，差異性較大，采用逐步剔除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除陳子安[16]的研究后，差異性檢測結(jié)果示I2=46%，P=0.16＞0.05，提示同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量，SMD=0.44，95%CI（0.15,0.73），合并效應(yīng)量位于等效線右側(cè)，呈正性結(jié)果，以上均提示針灸相關(guān)療法對HT患者血清FT3水平的改善較對照組更有效。見圖7。

圖7 治療后FT3 水平森林圖

2.3.6 FT4水平

所有研究都以治療前后血清FT4水平作為主要結(jié)局指標(biāo)，1項研究[12]報告治療前后血清FT4水平差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，對其余5項研究[10,11,13-16]的治療后血清FT4水平進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果示I2=92，P＜0.05，存在明顯的異質(zhì)性，觀察各個研究，對比各個研究治療方案、療程、治療頻率，發(fā)現(xiàn)差異性產(chǎn)生原因與療程可能有關(guān)系。

因此，根據(jù)療程對治療后血清F T 4 水平進(jìn)行亞組分析，2項研究[10,16]療程≤10天，這兩項研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=4 4，P=1.08＞0.05，提示差異性較小，同質(zhì)性較好，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果示SMD=2.77，95%CI（0.75,1.19），以上結(jié)果提示在療程≤10天時，針灸相關(guān)療法對患者血清FT4水平的改善比對照組更好；2項研究[11,13]療程＞10天且≤28天，對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果示I2=44%，P=0.18＞0.15，提示差異性較小，同質(zhì)性較好，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果示SMD=0.51，95%CI（0.17，0.86），以上結(jié)果提示在療程＞10天且≤28天時，針灸相關(guān)療法對患者血清FT4水平的改善比對照組更好，改善情況較療程≤10天時更弱；2項研究[14,15]療程=12周，對其進(jìn)行差異性檢驗，結(jié)果示I2=0%，P=0.70＞0.05，提示同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示SMD=0.60，95%CI（0.26,0.95），以上結(jié)果提示療程=12周時，針灸相關(guān)療法對血清FT4水平的改善比對照組更好；綜合以上結(jié)果，可能對HT患者血清FT4水平的改善，療程≤10天時改善情況較療程＞10天且≤28天時以及療程=12周時更好，療程=12周時較療程＞10天且≤28天時更好。見圖8。

圖8 治療后FT4 水平亞組分析森林圖

2.4 討論

2.4.1 橋本氏甲狀腺炎

橋本氏甲狀腺炎是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，也是最常見的內(nèi)分泌疾病之一[17]，女性多見，緩慢起病，初期常無特殊不適，甲狀腺常呈彌漫對稱性腫大，發(fā)展到后期則表現(xiàn)出面色蒼白，面部虛腫，神情淡漠等甲狀腺功能減退的癥狀，臨床治療上以對癥治療及甲狀腺制劑終身替代治療為主，但長期服用激素類藥物后，僅庫欣綜合征發(fā)生率就高達(dá) 60%[18]，存在著較大的安全性隱患。而以針灸為代表的中醫(yī)相關(guān)療法，有著安全性高、不良反應(yīng)及副作用低的優(yōu)勢，越來越多的研究證實，針灸相關(guān)療法對免疫系統(tǒng)具有雙向性、特異性、整體性的調(diào)節(jié)作用[19]，因此被廣泛應(yīng)用于包括橋本氏甲狀腺炎的免疫系統(tǒng)疾病治療中。

2.4.2 本研究局限性

本研究存在一定局限性：①總樣本量偏少，證據(jù)不夠充分；②納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，1/3的研究是隨機的，但具體方法沒有明確，分配方案僅有1項研究使用隨機分組分配序列表、不透光信封隱蔽分組，僅1項研究提及對執(zhí)行者、受試者及結(jié)局評價者實施單盲，但均未明確實施盲法；③納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)；④橋本氏甲狀腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全統(tǒng)一，存在未知偏倚風(fēng)險；⑤不同試驗針灸相關(guān)療法的選擇、取穴、操作手法、療程及治療頻率出入較大，臨床療效不一。

今后臨床觀察應(yīng)重視方法學(xué)，注意隨機、隱蔽分組等方案，盲法在臨床上實施有難度，有研究采取針灸相關(guān)療法結(jié)合安慰劑、替代療法結(jié)合非穴位的方法，可供參考，具體合理的盲法實施方案仍需臨床進(jìn)一步探索及完善。針灸相關(guān)療法種類繁多、手法多樣，探索行之有效的療法、規(guī)范化操作方法以便于學(xué)習(xí)傳承與研究推廣，是值得我們思考的問題。

2.4.3 研究結(jié)論

針灸相關(guān)療法在改善橋本氏甲狀腺炎癥狀、相關(guān)指標(biāo)（血清TPO-Ab、TG-Ab、TSH、FT3、FT4水平）方面均優(yōu)于替代療法組。治療后血清TPO-Ab、TG-Ab水平亞組分析發(fā)現(xiàn)不同治療頻率對血清TPO-Ab、TG-Ab水平的改善情況不同：相比2日1次的針灸相關(guān)療法治療頻率而言，1日1次的針灸相關(guān)療法治療頻率能更好的改善血清TPO-Ab、TG-Ab水平。治療后血清FT4水平亞組分析發(fā)現(xiàn)不同療程對血清FT4改善水平情況不同：相比中療程（＞10天且≤28天）以及長療程(12周)而言，10天的短療程能更好的改善血清FT4水平，相比中療程（＞10天且≤28天）而言，長療程(12周)能更好的改善血清FT4水平。然而，這些研究絕大多數(shù)存在方法學(xué)上的缺陷，證據(jù)級別不高，故結(jié)論有待進(jìn)一步驗證。