急性腦梗死靜脈溶栓后使用丁苯肽和復(fù)方丹參注射液療效觀察

饒偉，曹文鋒，項(xiàng)正兵，劉世民，周勇良，文安，吳凌峰

（江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,南昌 330006）

當(dāng)前醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步，在腦血管疾病治療方面取得的突破技術(shù)目前首推靜脈溶栓，能夠挽救患者的生命，減少神經(jīng)功能殘障。根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究資料，顱內(nèi)出血達(dá)到6%左右[1]，導(dǎo)致臨床應(yīng)用有很大顧慮，給廣大患者及家屬帶來(lái)困惑，從而限制其臨床應(yīng)用。如何降低出血并發(fā)癥，提高溶栓療效是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)方向。

丁苯肽是我國(guó)學(xué)者由芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素，是中藥寶庫(kù)中挖掘出來(lái)的瑰寶，為目前我國(guó)為數(shù)不多的I 類(lèi)新藥。臨床研究結(jié)果表明，該藥具有重構(gòu)腦血循環(huán)、增加缺血區(qū)灌注，保護(hù)線粒體、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用?？筛纳萍毙匀毖阅X卒中患者的中樞神經(jīng)功能損傷，以恢復(fù)患者神經(jīng)功能[2]。復(fù)方丹參注射液為中藥丹參、降香的有效提取物。具有行氣活血、祛瘀止痛的功效。主要用于心腦血管缺血性疾病。根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究方法，丁苯酞適合與復(fù)方丹參注射液聯(lián)用治療腦卒中[3]。因此，為研究丁苯肽是否降低靜脈溶栓出血并發(fā)癥并提高溶栓療效，本文進(jìn)了回顧性研究和分析。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 入住南昌醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江西省人民醫(yī)院）的缺血性腦血管病患者，時(shí)間為2018 年2 月1 日至2019 年12 月31日，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡超過(guò)18 歲；臨床首診缺血性腦卒中患者且發(fā)病4.5 h 內(nèi)；（2）卒中癥狀持續(xù)至少30 min，治療前癥狀無(wú)明顯改善；（3）所有病例均行頭顱CT/MRI 檢查，經(jīng)2 名高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)檢查結(jié)果和影像學(xué)結(jié)果診斷急性腦梗死；（4）治療前相關(guān)知情同意書(shū)由患者本人或法定代理人簽署。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）CT 檢查發(fā)現(xiàn)高密度病灶（出血）、ASPECT 評(píng)分小于6 分、腦溝消失或顱內(nèi)低密度區(qū)域超過(guò)1/3 大腦中動(dòng)脈供血范圍；（2）神經(jīng)功能缺損考慮與癲癇發(fā)作相關(guān)；（3）近7 d 內(nèi)有不宜壓迫止血部位行動(dòng)脈穿刺；近14 d 內(nèi)有大手術(shù)史；近21 d 內(nèi)有泌尿道或消化道出血；（4）發(fā)現(xiàn)有外傷骨折或活動(dòng)性?xún)?nèi)出血的證據(jù)；（5）3 m 內(nèi)有腦梗死史；既往有顱內(nèi)出血病史或懷疑有出血史，腦動(dòng)靜脈畸形或顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病史；（6）有明顯出血傾向：血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；正在使用抗凝治療，出凝血時(shí)間檢查高于正常值高限或INR＞1.5 之一者；（7）溶栓前血壓＞185 mmHg 或舒張期血壓＞110 mmHg，且經(jīng)積極降壓治療不能達(dá)標(biāo)者；（8）血糖＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L 且不能糾正者；（9）妊娠；（10）患者及家屬不同意且簽署拒絕知情同意書(shū)。

本研究全部患者均記錄年齡、性別等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，采集2 型糖尿病、脂蛋白異常血癥、高血壓病、心臟?。ǔ夥款潱?、房顫、嗜酒和吸煙等不良嗜好病史，并在入院24 h 內(nèi)行血常規(guī)、出凝血時(shí)間、生化、血脂全套、血糖、心電圖、頸動(dòng)脈超聲等檢查，并行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分。

1.2 檢查方法（1）頭顱CT 采用GE Revolution CT。（2）頭顱MRI 采用GE Discovery750 3.0T 磁共振。（3）溶栓藥物 注射用重組人組織型纖溶酶原激活劑（Rt-PA，德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn)）。

1.3 處理方法[4]

1.3.1 Rt-PA 靜脈注射劑量按0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，其中10%在1～2 min 內(nèi)靜脈推注，剩余90%用微量泵靜脈滴入，時(shí)間為1 h。溶栓治療后24 h 復(fù)查頭CT 或MRI 證明無(wú)出血后給予阿司匹林腸溶片（100 mg/片，拜耳制藥有限公司，治療方案為100 mg/d）和/或氯吡格雷（75 mg/片，杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司）和阿托伐他?。?0 mg/片，輝瑞制藥有限公司，治療方案為20 mg/d）。

1.3.2 靜脈溶栓患者分為實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組 實(shí)驗(yàn)組為溶栓當(dāng)日給予靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液和復(fù)方丹參注射液。丁苯酞氯化鈉注射液，每日2 次，每次25 mg（100 mL），每次滴注時(shí)間不少于50 分鐘，兩次用藥時(shí)間間隔不少于6 小時(shí)，療程14 天，后序貫給予丁苯酞軟膠囊，每日3 次，每次0.2g，療程總計(jì)1 個(gè)月。復(fù)方丹參注射液，每次20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，每次滴注時(shí)間不少于60 分鐘，療程14 天。對(duì)照組不給予上述治療，按腦梗死常規(guī)治療處理。

1.3.3 根據(jù)患者具體病情給予管理血糖、血壓等藥物治療。

1.3.4 本研究所有患者溶栓前、溶栓后24 h、7 d 行NIHSS 評(píng)分。觀察指標(biāo)：（1）臨床療效評(píng)估：比較兩組療效差異，主要比較出院后90 d 良好預(yù)后率。良好預(yù)后率=mRS 評(píng)分0～1 分的例數(shù)/該組總例數(shù)×100%。(2) 出血并發(fā)癥（腦出血、消化道出血、呼吸道出血、牙齦出血、泌尿道出血等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS（23.0）軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)值用()表示。計(jì)量資料數(shù)據(jù)比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和基線資料 研究共納入170例患者，剔除不符合要求者試驗(yàn)組27 例和對(duì)照組5 例，最終入組試驗(yàn)組108 人，男性66 人，女性42人，均數(shù)為（68.5±12.9）歲。另設(shè)對(duì)照組患者30 人,男性21 人，女性9 人，均數(shù)為（69.1±12.2）歲。兩組患者的人口特征，年齡、性別、糖尿病、高血壓、心臟?。ǔ夥款潱⒎款?、血脂異常、嗜酒、吸煙、既往患病史及入院時(shí)NIHSS 評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

2 組治療后臨床療效的比較：出院后90 d 時(shí)隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組預(yù)后良好率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 并發(fā)癥比較 見(jiàn)表2。

3 討論

腦血管疾病是危害我國(guó)居民身體健康主要疾病之一，是導(dǎo)致我國(guó)居民死亡的第一位原因，該病具有高發(fā)病率、致殘率，約2/3 存活者遺留不同程度殘疾。更為嚴(yán)重的是，目前發(fā)病率還以每年8.7%速度上升，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)，所以對(duì)該病的防治是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外的研究重點(diǎn)。

雖然國(guó)內(nèi)外醫(yī)療科技水平不斷提高，但對(duì)急性缺血性腦血管病的有效治療方法也僅有靜脈溶栓、早期血管內(nèi)治療[5]及康復(fù)治療等，能夠真正挽救患者生命，減少其神經(jīng)功能殘障。但是靜脈溶栓并發(fā)出血特別是顱內(nèi)出血是臨床醫(yī)師必然要面對(duì)的問(wèn)題，根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究資料，癥狀性腦出血高達(dá)6%左右[1,6-7]，導(dǎo)致臨床使用有很大顧慮，也給廣大患者及家屬帶來(lái)困惑，從而限制其臨床應(yīng)用，如何有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)，提高溶栓效果是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究揭示，缺血性腦卒中后腦損傷的病理機(jī)制累及多個(gè)環(huán)節(jié)，最關(guān)鍵之處在于血流中斷后出現(xiàn)缺血缺氧反應(yīng)，是一個(gè)多靶點(diǎn)參與的過(guò)程，導(dǎo)致有多個(gè)病理環(huán)節(jié)參與其中，包括炎癥因子瀑布效應(yīng)、血腦屏障破壞、興奮性氨基酸激活等原因，形成惡性循環(huán)[8]，最終導(dǎo)致血管神經(jīng)元單位破壞，導(dǎo)致出血甚至是癥狀性腦出血等不良后果。

目前對(duì)靜脈溶栓后癥狀性腦出血（SICH）定義尚無(wú)定論[9-12]，一般認(rèn)為可參考海德堡定義[13]：有腦出血，與神經(jīng)功能惡化前即刻相比，臨床癥狀評(píng)估NIHSS 評(píng)分增加≥4 分；或新發(fā)腦出血并出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，單項(xiàng)NIHSS 評(píng)分≥2 分。另外影像學(xué)上將其分型為；H1、H2、PH1、PH2 及遠(yuǎn)隔部位出血。而溶栓后腦出血風(fēng)險(xiǎn)因素有很多[14-16]，如高齡（微血管發(fā)病高）、高血壓（動(dòng)脈管壁的破壞）、糖尿?。▌?dòng)脈管壁缺氧和營(yíng)養(yǎng)不佳）、腦小血管?。ㄎ⒀懿∽兾⒊鲅NT 時(shí)間長(zhǎng)（腦組織缺血時(shí)間長(zhǎng)）、NIHSS 評(píng)分高（腦損傷面積大）、影像檢查發(fā)現(xiàn)超過(guò)三分之一大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域低密度影（腦組織損傷面積大）等。原因包括前4 種與神經(jīng)血管單元功能下降有關(guān)，導(dǎo)致小血管透明樣變，后2 種與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。關(guān)鍵原因還是神經(jīng)血管單元受損，血腦屏障破壞及血管通透性增加。炎癥因子的聚集和興奮性氨基酸的釋放會(huì)進(jìn)一步加重惡性大循環(huán)，如何降低溶栓后腦出血風(fēng)險(xiǎn)是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

從本研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，丁苯肽在靜脈溶栓時(shí)使用可提高其療效。治療組腦出血占比13%，其中PH2 型腦出血比例為1.9%，而對(duì)照組腦出血占比23.3%，PH2 型腦出血比例為6.7%，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果類(lèi)似。丁苯肽聯(lián)合復(fù)方丹參注射液治療對(duì)急性缺血性腦卒中患者的中樞神經(jīng)損傷有改善作用。對(duì)腦梗死急性期患者，本藥可通過(guò)重構(gòu)腦血循環(huán)（增加腦血流量，避免細(xì)胞死亡和凋亡，從而減少氧自由基和興奮性氨基酸釋放）、增加缺血區(qū)灌注和保護(hù)線粒體（避免細(xì)胞凋亡），起到減輕腦水腫及減少缺血半暗帶的作用，改善神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)患者功能恢復(fù)。復(fù)方丹參注射液為中成藥，西醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)其通過(guò)清除氧自由基、降低全血粘度，達(dá)到改善腦組織缺血缺氧的作用，可促進(jìn)患者受損的神經(jīng)功能恢復(fù)。因此兩種藥物在多個(gè)環(huán)節(jié)共同作用，阻斷惡性循環(huán)通路，減少細(xì)胞凋亡壞死，保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫，達(dá)到保護(hù)缺血再灌注損傷的目的。二者在發(fā)揮保護(hù)腦缺血再灌注損傷方面有顯著協(xié)同效應(yīng)。

本研究雖然發(fā)現(xiàn)丁苯肽聯(lián)合復(fù)方丹參治療組在急性腦梗死靜脈溶栓后出血并發(fā)癥比率較對(duì)照組低，但統(tǒng)計(jì)學(xué)卻未發(fā)現(xiàn)能降低出血并發(fā)癥，可能與本研究樣本量小有關(guān)，也可能與患者本身病情有關(guān)，以后尚需要擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步研究其作用。