蒙藥復(fù)方地格達(dá)-4味湯的研究概況

鮑東明 李慧芳 阿麗沙 巴根那 付明海*

1.內(nèi)蒙古民族大學(xué) 蒙醫(yī)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2.國(guó)家藥監(jiān)局中藥(蒙藥)質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 通遼 028000

蒙藥地格達(dá)-4味湯，又稱肋柱花四味湯散，在《蒙醫(yī)百科全書-蒙醫(yī)學(xué)》和《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·蒙藥分冊(cè)》均有記載。由肋柱花、胡黃連、梔子、瞿麥4味藥組合而成，具有清“協(xié)日”、涼血、調(diào)糟歸精之功效。用于血熱相搏、肝膽熱癥、咽喉腫痛、口渴煩燥等病癥。該方中肋柱花以清“希拉”熱為主藥，配以胡黃連清虛熱，梔子、瞿麥清血熱，各藥性味功能相互協(xié)調(diào)，對(duì)紊亂及血熱有良好的治療效果。本研究對(duì)蒙藥地格達(dá)-4味湯的化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用、劑型改進(jìn)等方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，為其開發(fā)利用提供參考。

1 歷史淵源

蒙藥地格達(dá)-4味湯(“地格達(dá)”一名源于梵語(yǔ)，意為苦，顧名思義該藥味極苦)始載于《診治明醫(yī)典》，現(xiàn)已被載入《中華人民共和國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)》(蒙藥分冊(cè))，由肋柱花、胡黃連、梔子、瞿麥4味藥等比配任而成。性涼，味苦，具有清血熱、分解精華和糟粕之功效。首次命名為地格達(dá)-4味湯是在18世紀(jì)伊希巴拉珠爾著《甘露四部》中。但處方中的單味藥有所變化，分別為肋柱花、梔子、瞿麥、苦參。19世紀(jì)《哲對(duì)寧諾爾》中總結(jié)了肋柱花、胡黃連、梔子、瞿麥四味湯具有清血熱、分解精華和糟粕之功效。之后在《中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書》(蒙醫(yī)學(xué))、《內(nèi)蒙古蒙成藥標(biāo)準(zhǔn)》等書籍中進(jìn)行了說(shuō)明，即肋柱花、胡黃連、梔子、瞿麥各等分，藥用方法為每日2～3次，每次3～5 g煎服。臨床常用于肝炎等“希拉”和“熱”過(guò)盛而引起的疾病。該方臨床應(yīng)用率較高，長(zhǎng)期的蒙醫(yī)臨床實(shí)踐顯示，該方對(duì)急、慢性肝功能異常均有顯著療效。

2 地格達(dá)-4味湯的復(fù)方研究

2.1 復(fù)方化學(xué)研究 蒙藥新藥開發(fā)研究正處于發(fā)展階段，因此地格達(dá)-4味湯的復(fù)方化學(xué)研究較少見，多數(shù)為含量測(cè)定研究。萬(wàn)琪臻等[1]采用HPLC法測(cè)定地格-4湯中秦皮乙素的含量。于淑華等[2]采用HPLC法測(cè)定地格達(dá)-4味湯中梔子苷的含量。烏蘭娜日等[3]采用薄層掃描法對(duì)蒙成藥地格達(dá)-4湯中梔子苷的含量進(jìn)行了測(cè)定。巴俊杰等[4]研究地格達(dá)-4味湯中所含的肋柱花、梔子、黃連和瞿麥4味藥材的薄層色譜鑒別方法，提高了蒙藥地格達(dá)-4的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。許良等[5]利用正交函數(shù)分光光度法能夠有效地消除空白干擾，從而準(zhǔn)確地測(cè)定蒙藥地格達(dá)-4 味湯中的小檗堿含量。田香等[6]通過(guò)HPLC指紋圖譜和化學(xué)計(jì)量學(xué)分析方法，測(cè)定秦皮乙素、梔子苷、胡黃連苷Ⅰ和胡黃連苷Ⅱ含量，為地格達(dá)-4味湯質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。劉樂(lè)樂(lè)等[7]研究了該方中無(wú)機(jī)元素的含量和存在狀態(tài)，并使用原子吸收分光光度計(jì)法測(cè)定了無(wú)機(jī)化學(xué)成分，結(jié)果顯示地格達(dá)-4散劑中化學(xué)成分無(wú)機(jī)元素的含量對(duì)人體有益的元素從低到高的排列順序?yàn)?Cu

2.2 復(fù)方藥理研究 現(xiàn)代研究[8]發(fā)現(xiàn)蒙藥地格達(dá)-4對(duì)酒精性脂肪肝模型大鼠的肝功能具有保護(hù)作用，且具有疏通梗阻膽道的作用。烏日?qǐng)D那順等[9]觀察蒙藥地格達(dá)-4對(duì)酒精性脂肪肝模型大鼠肝組織及血清應(yīng)激氧化指標(biāo)的影響，結(jié)果表明蒙藥地格達(dá)-4具有抗肝細(xì)胞氧化損傷的作用?？寡趸⑶宄杂苫堑馗襁_(dá)-4治療酒精性脂肪肝的主要作用機(jī)理之一，且從蒙醫(yī)學(xué)理論角度分析，地格達(dá)-4是治療“希拉”增盛性疾病的代表性藥物。王歡等[10]采用幽門結(jié)扎法引起急性肝損傷，結(jié)果顯示地格達(dá)-4具有明顯保護(hù)幽門結(jié)扎法所引起的急性肝損傷作用。王歡等[11]研究地格達(dá)-4味湯對(duì)幽門結(jié)扎誘導(dǎo)的肝損傷的作用，結(jié)果顯示蒙藥地格達(dá)-4味湯具有顯著的保肝作用，且作用機(jī)制可能通過(guò)對(duì)核受體Car、Pxr和MRP3、MRP4的表達(dá)調(diào)控相關(guān)。白梅榮等[12]采用HPLC法對(duì)地格達(dá)-4味湯對(duì)急性肝損傷模型大鼠的治療作用及血清中獐牙菜苦苷的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行了研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，地格達(dá)-4味湯藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：AUC(0-tn)=67.64，AUC(0-∞)=1672.96，Cmax=1039.75 ug/ml，Tmax=0.66 h，T1/2=0.48 h，CL=550.13 mL/kg·h，Vd=31.38 mL/kg。地格達(dá)-4味湯在大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合一級(jí)吸收二室模型。金剛等[13-14]比較單味藥與全方地格達(dá)-4味湯對(duì)急性肝損傷模型的生物效應(yīng)，結(jié)果表明地格達(dá)-4 味湯全方對(duì) D-GlaN 致急性肝損傷的保護(hù)作用優(yōu)于單味藥，證明了地格達(dá)-4味湯配伍的合理性和科學(xué)性。趙啟鵬等[15]研究蒙藥地格達(dá)-4對(duì)四氯化碳(CCl4)致大鼠肝損傷的保護(hù)作用，地格達(dá)-4對(duì)CCl4所致大鼠肝損傷具有保肝作用，顯示地格達(dá)-4的作用機(jī)制可能與其抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用相關(guān)。田會(huì)萍等[16]研究蒙藥地格達(dá)-4對(duì)非酒精性脂肪肝模型大鼠的治療作用，表明地格達(dá)-4味湯在一定程度上可降低非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型大鼠的血脂水平，改善其肝功能損傷和胰島素抵抗，同時(shí)還具有一定的抗氧化能力，改善氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。趙啟鵬等[17]研究地格達(dá)-4對(duì)四氯化碳( CCl4) 致大鼠脂代謝紊亂的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果顯示四氯化碳致肝損傷確實(shí)影響了游離脂肪酸的代謝，說(shuō)明地格達(dá)-4對(duì)CCl4所致的大鼠脂代謝紊亂具有改善作用。高玉峰等[18-19]研究發(fā)現(xiàn)地格達(dá)-4味湯對(duì)2種致肝毒劑引起的急性肝損傷均有一定的對(duì)抗作用，該藥可降低D-GlaN所致肝損傷小鼠的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶，對(duì)肝組織損傷、壞死、變性有明顯的改善作用；可降低TAA致肝損傷小鼠的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶。由于D-GlaN、TAA的肝損傷機(jī)制各不相同，因此地格達(dá)-4味湯的保肝降酶作用機(jī)理需進(jìn)一步研究。高玉峰及巴根那等[20-21]觀察蒙藥地格達(dá)-4味湯對(duì)TAA所致小鼠肝損傷的防治作用，地格達(dá)-4味湯可降低TAA所致肝損傷小鼠的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶，對(duì)肝組織損傷、壞死有明顯的保護(hù)作用，表明地格達(dá)-4味湯對(duì)TAA 所致肝組織損傷具有明顯的改善作用。巴根那等[22]采用液質(zhì)聯(lián)用儀和核磁共振儀對(duì)急性肝損傷大鼠灌胃給藥地格達(dá)-4味湯后的血清中移行成分進(jìn)行LC-MS DTrap分析，結(jié)果顯示，從含地格達(dá)-4味湯血清中分析得到的9個(gè)移行成分可能是地格達(dá)-4味湯化學(xué)成分體內(nèi)作用的主要形式，這些最有可能成為地格達(dá)-4味湯的抗急性肝損傷藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。張吉日木吐等[23]通過(guò)以D-GIaN致急性肝損傷大鼠為研究對(duì)象，地格達(dá)-4味湯水提物為示例藥物，采用LC-MS分析地格達(dá)-4味湯在D-GIaN致急性肝損傷大鼠肝臟內(nèi)移行成分，結(jié)果在D-GlaN致急性肝損傷大鼠血中共檢測(cè)到3種移行成分，其中兩種是地格達(dá)-4體外原型成分，一種移行成分是地格達(dá)-4體內(nèi)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。巴根那等[24]觀察了在急性肝損傷狀態(tài)下地格達(dá)-4味湯中3種移行成分動(dòng)態(tài)變化，用HPLC法動(dòng)態(tài)測(cè)定在D-GlaN致急性肝損傷狀態(tài)下大鼠血中移行成分獐牙菜苦苷、梔子苷、胡黃連苷Ⅱ的含量，可知以上三種成分綜合作用與地格達(dá)-4味湯保肝作用直接有關(guān)。包明蘭等[25]選擇急性肝損傷大鼠為研究對(duì)象，地格達(dá)-4味湯、梔子加肋柱花藥對(duì)及梔子單味藥為示例藥物，觀察給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血清中梔子苷含量變化，結(jié)果顯示，地格達(dá)-4味湯全方相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血中梔子苷含量均低于單味梔子及藥對(duì)。此外，紅梅等[26]研究證實(shí)了地格達(dá)-4味湯散的乙醇提取物具有解熱鎮(zhèn)痛的藥理作用。

3 復(fù)方臨床研究

3.1 脂肪肝的治療 脂肪肝屬于蒙醫(yī)學(xué)“胃三火”( 消化希拉-腐熟巴達(dá)干-調(diào)火赫依) 功能失調(diào)，特別是“巴達(dá)干-希拉”失調(diào)而導(dǎo)致脂肪在肝臟內(nèi)堆積引起“通拉嘎未消化”的一種慢性病癥。蒙醫(yī)學(xué)對(duì)脂肪肝的發(fā)病一般認(rèn)為是飲食不當(dāng)導(dǎo)致人體內(nèi)“赫依-巴達(dá)干-希拉”失去平衡所致。包納日斯等[27]根據(jù)蒙醫(yī)學(xué)理論和病人的實(shí)際情況，以希拉熱原則，用地格達(dá)-4為主藥，伊赫湯、古日古木-13為輔助治療輕度脂肪肝，有明顯療效。玉春等[28]采用西醫(yī)和蒙醫(yī)的治療方法比較臨床療效，結(jié)果蒙醫(yī)治療法有效率92%，西醫(yī)治療有效率80%，發(fā)現(xiàn)蒙醫(yī)治療脂肪肝的效果較好。

3.2 膽熱、膽囊炎的治療 膽囊炎是臨床常見疾病。蒙醫(yī)理論認(rèn)為，膽為希拉之物質(zhì)基礎(chǔ)，具有助消化之功能，據(jù)希拉之位腑器，也是病變希拉竄行之道。所以一般都是希拉引起，治療時(shí)以清希拉熱為主。崔海山等[29]用地格達(dá)-4味湯及吉昭木道爾吉為主劑服用，隨癥給予嘎日迪-5味丸、阿木土-6味散、瑪那格欽布等劑治療膽陳熱癥58例，療效達(dá)到98.2%。月亮等[30]以地格達(dá)-4味湯為主，根據(jù)病情變化在此方上加用德格都古日古木-7味散、哈日嘎布日-10味散、阿木日-6味散、壯西-21味散、巴特日-7味丸等治療膽熱癥80例，其療效達(dá)到96.25%。滿都胡[31]用地格達(dá)-4為主，配合哈日嘎布日-10、巴特日七味丸治療膽囊炎74例，療效達(dá)到93.2%。烏云敖日格樂(lè)[32]用阿拉坦阿如-5、阿木日-6、依和哈日-12、查干泵嘎-13、地格達(dá)-4湯配合治療膽囊炎，總有效率為98.15%。烏寧其等[33]用古日古木朝克敦、當(dāng)瑪-5味、蘇斯-7味、阿拉坦-5味散及地格達(dá)-4味湯、札木薩-4味湯配合治療急慢性膽囊炎46例，效果顯著。娜仁圖雅等[34]用地格達(dá)-4味湯、扎木查-4味湯，隨癥給予色日希散、嘎日希、色日都格-15味散、巴布-7味治療慢性膽囊炎，總有效率98.5%。蘇日固格等[35]用黃連-16、古日古木-13、地格達(dá)-4湯、巴特日-7、依赫湯、阿拉坦阿如-5、依和哈日-12治療慢性膽囊炎62例，療效顯著。

3.3 痤瘡的治療 痤瘡是青春期常見的一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥。蒙醫(yī)學(xué)認(rèn)為血、協(xié)日烏蘇 (黃水)、巴達(dá)干、粘蟲是此病的主要病因。烏云[36]用地格達(dá)-4湯、七雄丸、五鳳丸、沙日湯治療尋常痤瘡60例，總有效率達(dá)96.7%。

4 地格達(dá)-4味湯的單味藥研究

4.1 肋柱花的研究進(jìn)展 肋柱花為龍膽科一年生草本植物克倫地肋柱花Lomatogoniumcarinthiacum(Wulf.)Reichb.的全草。收載于《內(nèi)蒙古植物志》，其蒙名為哈比日跟-地格達(dá)?！秲?nèi)蒙古蒙藥材標(biāo)準(zhǔn)》記載，肋柱花味苦，性寒，具有平息“協(xié)日”、清熱、健胃愈傷之功能。蒙醫(yī)基礎(chǔ)理論認(rèn)為肋柱花在臨床中治療“協(xié)日”和“熱”過(guò)盛所致的疾病，如瘟疫、流感、中暑、肝膽熱等，在地格達(dá)-4中為主藥藥物?，F(xiàn)代研究認(rèn)為肋柱花含有多種化學(xué)成分，主要含有萜類、黃酮類及其它類成分。孫興姣等[37]采用HPLC不同采集地的蒙藥肋柱花進(jìn)行指紋圖譜研究，結(jié)果此研究中確定了15個(gè)共有峰，指認(rèn)了5個(gè)共有峰。包明蘭等[38]研究肋柱花血清、肋柱花水提物、獐牙菜苦苷對(duì)CCl4所致大鼠肝星形細(xì)胞損傷有抗急性肝損傷作用。巴根那等[39]研究蒙藥肋柱花的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)定性定量分析顯示獐芽菜苦苷平均含量為7.64～7.69 mg/g。包明蘭等[40]采用血清藥物化學(xué)方法，用液相色譜/離子阱質(zhì)譜(LC-MSDTrap) 研究肋柱花在D-氨基半乳糖致急性肝損傷大鼠血清中的移行成分，因?yàn)榭诜o藥后所有藥不一定都被吸收，通過(guò)此實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清中有8個(gè)移行成分，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明分析到的8個(gè)移行成分可能是肋柱花化學(xué)成分體內(nèi)作用的主要形式，也可能是肋柱花抗急性肝損傷的成分。袁園園等[41]用ICP-OES方法測(cè)定了肋柱花中的18種礦質(zhì)元素。包明蘭等[42]通過(guò)蒙藥肋柱花水提物對(duì)D-氨基半乳糖胺(D-GlaN)和四氯化碳(CCl4)致小鼠急性肝損傷的研究，確定了肋柱花水提物對(duì)急性肝損傷有一定的保護(hù)作用。佟玉風(fēng)[43]利用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)研究了肋柱花水煎液在D-GlaN致急性肝損傷大鼠尿液中的化學(xué)成分，共標(biāo)識(shí)19個(gè)峰，1個(gè)成分為藥物原型，14個(gè)成分為代謝產(chǎn)物，包括尿液內(nèi)源性成分。張召華等[44]采用反相高效液相色譜法測(cè)定了肋柱花中當(dāng)藥黃素、當(dāng)藥醇苷、苦龍苷的含量。

4.2 胡黃連的研究進(jìn)展 蒙藥材胡黃連為蒙醫(yī)常用藥材之一。地格達(dá)-4中所用胡黃連的干燥根莖為輔藥。胡黃連為玄參科胡黃連屬植物西藏胡黃連(PicrorhizascrophulariifloraPennell) 的干燥根莖，產(chǎn)自我國(guó)西藏、云南。蒙醫(yī)藥基礎(chǔ)理論認(rèn)為胡黃連味苦、性涼等[22]。研究[45]表明，胡黃連中主要含有環(huán)烯醚萜類、苯乙醇苷類、酚苷類等特征性成分，已分離出超過(guò)90個(gè)化學(xué)成分。王知斌等[46]采用UPLC-ESI-MS/MS 法同時(shí)測(cè)定胡黃連中胡黃連苷Ⅰ、胡黃連苷Ⅱ、胡黃連苷Ⅲ、獐牙菜苷的含量。孟琳等[47]采用雙波長(zhǎng)薄層掃描法測(cè)定了胡黃連中胡黃連苷Ⅰ的含量?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[48-52]表明，胡黃連具有保肝、抗炎、抗哮喘、免疫活性、神經(jīng)保護(hù)、降血糖等作用，在臨床上應(yīng)用廣泛。目前胡黃連藥理藥效的研究主要針對(duì)胡黃連醇提取物、水提取物和單一化合物，而藥理研究也在動(dòng)物、組織、細(xì)胞等不同水平上。根據(jù)近幾年的研究報(bào)道胡黃連苷Ⅱ的藥理研究較多。

4.3 梔子的研究進(jìn)展 蒙藥材梔子為蒙醫(yī)常用藥材之一，蒙古名譯為朱茹拉，為茜草科常綠灌木梔子GardeniajasminoidesEllis的干燥果實(shí)，在地格達(dá)-4中為佐使藥。蒙醫(yī)藥基礎(chǔ)理論認(rèn)為梔子味苦、性涼，具有祛巴達(dá)干希拉、清血熱、明目、滋養(yǎng)和調(diào)節(jié)體素功能。主治血熱、肝熱、黃疸、腑希拉病、腎病、膀胱熱、搏疫、發(fā)燒口渴、眼紅、血希拉性頭疼癥等。梔子化學(xué)成分復(fù)雜，包括以梔子苷為主的環(huán)烯醚萜苷類、二萜類、黃酮類及有機(jī)酸酯類等?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明梔子水提物有調(diào)節(jié)血脂代謝的作用[53]、肝損傷保護(hù)作用[54]、治療糖尿病心肌病作用[55]和抗炎作用[56]等。

4.4 瞿麥的研究進(jìn)展 蒙藥材瞿麥常用清血熱藥，是石竹科植物的干燥地上部分，蒙古名為高優(yōu)·巴沙嘎，在地格達(dá)-4中為佐使藥。蒙醫(yī)藥基礎(chǔ)理論認(rèn)為味苦、性寒。其功能主治涼血、止痛、解毒。用于血熱性刺痛、肝熱，包括熱寒兼雜期、痧癥、產(chǎn)后發(fā)熱?，F(xiàn)代研究[57-59]認(rèn)為瞿麥的化學(xué)成分類型有皂苷類、環(huán)肽類、黃酮類、酚酸類、蒽醌類、酰胺類、香豆素類及揮發(fā)油等類型，根據(jù)文獻(xiàn)目前已分離鑒定出超過(guò)80個(gè)化學(xué)成分。王來(lái)兵等[60]采用紫外-可見分光光度法，酸性染料比色法來(lái)測(cè)定蒙藥瞿麥中總生物堿的含量?，F(xiàn)代藥理研究[61-62]結(jié)果證明，瞿麥具有抗腫瘤活性的化合物。瞿麥水煎劑會(huì)導(dǎo)致妊娠期小鼠在早、中期出現(xiàn)流產(chǎn)、死胎[63]。

5 劑型改革研究

傳統(tǒng)蒙藥制劑工藝研究仍處初級(jí)階段。目前，多數(shù)蒙藥復(fù)方制劑還以傳統(tǒng)制劑為主，如散劑、湯劑、丸劑等。于雷[64]研究了蒙藥地格達(dá)-4膠囊制劑的制備工藝，并初步建立了該膠囊制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。宋宏春等[65]通過(guò)正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對(duì)地格達(dá)-4膠囊制劑的提取工藝進(jìn)行了研究。巴拉吉尼等[66]研究了蒙藥地格達(dá)-4顆粒制劑制備工藝及臨床研究，發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量可控且臨床效果良好。景舒等[67-68]制備了蒙藥地格達(dá)-4沖劑和滴丸制劑，建立了較合理的制備工藝和質(zhì)量控制體系。上述研究對(duì)蒙藥地格達(dá)-4的新劑型制備和對(duì)傳統(tǒng)蒙藥復(fù)方的制劑工藝改革提供了科學(xué)依據(jù)。

6 展望

蒙藥地格達(dá)-4味湯為蒙醫(yī)常用的傳統(tǒng)處方，治療肝臟疾病的經(jīng)典方劑之一，且味極苦。具有清“協(xié)日”、涼血、調(diào)糟歸精之功效。用于血熱相搏、肝膽熱癥、咽喉腫痛、口渴煩燥等病癥。因其療效顯著、組方合理，得到了廣大患者的信賴。地格達(dá)-4味湯對(duì)肝損傷模型大鼠有保護(hù)作用，并具有抗肝細(xì)胞氧化損傷的作用。對(duì)肝組織損傷、壞死有明顯的改善作用。該處方藥效學(xué)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與臨床療效應(yīng)進(jìn)一步深入研究，提高并完善該方的劑型，確保為臨床提供質(zhì)量可控、用藥安全、療效明確的經(jīng)典處方，從而發(fā)揮民族藥的經(jīng)濟(jì)效益，并為發(fā)展蒙醫(yī)藥現(xiàn)代化研究及臨床應(yīng)用等方面奠定基礎(chǔ)。