中醫(yī)藥調控腸道微生態(tài)防治血脂異常相關疾病的研究進展

何金濤 于紅紅 俞 琦 韓慧子

(貴州中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，貴陽，550025)

血脂異常通常指的是血漿中總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、三酰甘油(Triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein-Cholesterol,HDL-C)水平降低為特征的脂質代謝紊亂，能夠激發(fā)炎癥機制，是高脂血癥、動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)、非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)、肥胖、2型糖尿病(Diabetes Mellitus Type 2,T2DM)和阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD)等疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素[1]。根據中國成人血脂異常防治指南，TG≥2.3 mmol/L、TC≥6.2 mmol/L、HDL-C<1.0 mmol/L和LDL-C≥4.1 mmol/L，符合上述1項及以上者即為血脂異常，并以TC和LDL-C升高為主要判斷指標。近年來，隨著人們物質生活水平提高，高脂飲食趨于流行，人群血脂異常發(fā)生率也隨之升高。據調查，我國成人血脂異?；疾÷蕿?0.4%，且存在不斷上升的趨勢，嚴重威脅人類健康[2]。腸道微生物失調是引發(fā)血脂異常的重要因素之一，其與血脂異常相關疾病存在著密不可分的關系[3]。因此，探討中醫(yī)藥調控腸道微生態(tài)的作用機制，有望成為中醫(yī)藥防治血脂異常相關疾病的潛在途徑。

1 腸道微生態(tài)

1.1 腸道微生態(tài)組成 腸道微生態(tài)的概念最早是在1972年由美國學者Luckey提出[4]。腸道微生態(tài)是機體最大的免疫系統，這是一個復雜的共生系統，包括大量的細菌、病毒、古生菌、真菌等微生物，在腸道內與宿主內環(huán)境構成了一個有機整體。目前，腸道微生物群的研究主要采用的有宏基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學等方法[5]。健康的腸道微生物有著結構復雜性、多樣性、穩(wěn)定性的特點，且存在著個體間的差異性。

1.2 腸道微生物的生理功能 腸道微生物與人體健康息息相關，可通過其代謝物直接或間接參與炎癥及代謝性疾病過程。在嬰兒出生后腸道微生物便逐漸在腸道內定植，成年后不斷發(fā)展壯大，大量的有益微生物作用于腸道，與宿主逐漸形成一種動態(tài)平衡狀態(tài)，維持著人體健康[6]。腸道微生物具有營養(yǎng)機體、調節(jié)免疫、促進代謝的功能，對難以消化的膳食纖維發(fā)酵后可轉化為能量，且起著化學屏障和物理屏障的防御作用。腸道微生物的變化可受到年齡、飲食、藥物、手術、生活方式、環(huán)境等的影響。腸上皮細胞、菌群、免疫細胞共同維持著腸道微生態(tài)的平衡，若菌群之間或菌群與宿主之間平衡被打破，將會引起微生物群失調，誘發(fā)人體疾病[7]。

2 腸道微生態(tài)與血脂異常的關聯性

2.1 腸道微生態(tài)對血脂的影響 目前，腸道微生態(tài)對血脂異常的作用機制尚未探明，大多數學者認為腸道微生態(tài)主要是通過調控炎癥反應及菌群主要代謝物影響脂質代謝，從而導致血脂水平變化。一方面，腸道微生物群落失調使不同種類的菌群重新聚集，使抑制病原微生物的有益菌減少，有害菌乘機快速定植、繁殖，產生大量的毒素(如脂多糖)，過多的脂多糖可激活炎癥信號通路，如觸發(fā)Toll樣受體-4抑制過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(Peroxisome Proli ferator-activated Receptor-γ，PPARγ)介導的炎癥反應，釋放腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6和γ干擾素等炎癥介質，加重細胞脂質代謝的負擔，導致脂肪大量堆積，進一步加重炎癥反應，形成惡性循壞，使血脂升高[8]。另一方面，腸道微生物群落失調使某些代謝物及其衍生物增加，造成脂質代謝異常[9]。腸道微生物代謝膳食纖維產生的三甲胺，經腸肝軸途徑在肝臟肝黃素單加氧酶3(FMO3)作用下合成三甲胺氧化物，三甲胺氧化物被認為與紅肉攝入及血脂代謝密切相關[10]。三甲胺氧化物促進血脂異常，一是通過抑制肝膽汁酸的合成來影響膽固醇代謝[11]；二是可以上調巨噬細胞清道夫受體，導致巨噬細胞膽固醇積累和泡沫細胞形成，阻礙膽固醇逆轉運[12]。Ding等[13]研究顯示，采用三甲胺氧化物喂養(yǎng)小鼠使血清TC、TG、LDL-C水平明顯升高，提示減少三甲胺氧化物合成將對控制血脂水平十分有利。

SCFAs主要由腸道菌群對膽堿或腸道內的碳水化合物轉化而來，包含乙酸、丙酸、丁酸等。SCFAs可促進上皮細胞的再生，抑制炎癥的發(fā)展，并可通過刺激脂肪組織中SCFAs受體減少脂質的沉積，從而降低血脂水平[14]。

2.2 調節(jié)腸道微生態(tài)對血脂異常的干預作用 腸道微生態(tài)中微生物群結構及豐度的改變對血脂水平有顯著的影響?，F今，對腸道微生物的調節(jié)，多采用的是益生菌、益生元、合生元和糞菌移植等方法[15]。益生菌主要包含雙歧桿菌、乳酸菌、乳桿菌、鏈球菌及革蘭氏陽性菌等，可通過菌株共聚集，形成免疫屏障，阻止有害菌的侵襲，還可降低炎癥反應；益生元主要有菊粉、果寡糖等，在腸道微生物的作用下分解為SCFAs，有助于能量轉化；合生元是結合了益生菌與益生元的成分，發(fā)揮二者協同作用，阻礙有害菌的定植[16-17]。三者都可以調節(jié)腸道微生物的種類和豐度，抑制有害菌的定植，促使上皮細胞增殖，降低腸壁通透性，減少內毒素，恢復腸道微生物的活力，進而對血脂異常發(fā)揮調節(jié)作用[18]。印伯星等[19]研究顯示，發(fā)酵乳及混合乳酸菌的發(fā)酵乳能調節(jié)大鼠腸道菌群，并對大鼠的血脂水平具有改善作用。李超[20]認為，微生態(tài)制劑布拉氏酵母菌具有改善菌群結構，減少炎癥，降低血脂的作用。

糞便微生物區(qū)系移植(Fecal Microbiota Transplantation，FMT)又稱糞菌移植，具有重建腸道微生物群，恢復腸道微生態(tài)平衡的作用[21]。郭上齊等[22]研究顯示，糞菌移植能有效降低肥胖大鼠血清TG、TC水平。

3 中醫(yī)藥調節(jié)腸道微生態(tài)對血脂異常相關疾病的防治作用

3.1 基于中醫(yī)理論探討血脂異常發(fā)病機制 血脂異常在中醫(yī)范疇又被稱為“膏濁”“血濁”“血瘀”等。在病因上，飲食、情志、藥物、人體活動等皆可影響機體的正常功能，造成氣機紊亂，運化失常而成脂、生痰、瘀阻血脈。在病機上，血脂異常主要與肝脾腎三臟的功能失常相關。脾為后天之本，主運化，在成脂上起著主導作用，故三臟中又以脾為病機核心[23]。何昱霖等[24]認為，此病多發(fā)生于“肥貴人”，是“膏粱之疾”，由氣血津液代謝失調形成痰瘀。病機為脾運化功能失常而痰濁內阻于血脈。吳詠紅[25]認為，此病屬于本虛標實，本虛乃指肝脾腎，標實指痰濁、瘀血等。運用整體觀念、辨證論治是中醫(yī)藥治療該疾病的獨特優(yōu)勢。

3.2 中醫(yī)藥通過調控腸道微生態(tài)干預血脂異常相關疾病

血脂異常是高脂血癥、AS、NAFLD、肥胖、T2DM、AD等代謝性疾病的發(fā)病基礎。盡管他汀類藥物在臨床得到廣泛應用，但LDL-C總體達標率目前僅為37.3%[26]。因此，尋找更為可靠的降脂方法成為現今頗為關切的問題。越來越多的研究表明中醫(yī)藥對此類疾病治療效果顯著，不良反應小，安全性高，不失為一個有效的治療手段。

3.2.1 高脂血癥 高脂血癥分為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和混合型高脂血癥。高脂血癥不僅受血脂水平影響，且與腸道微生物結構和豐度明顯相關。Ju等[27]研究顯示，高脂血癥模型小鼠的腸道菌群豐度存在明顯差異，菌群失調可促使高脂血癥發(fā)展。Velagapudi等[28]認為，腸道內厚壁桿菌與擬桿菌可能是影響血脂水平的主要菌群。

在中醫(yī)藥干預方面，腸道法尼醇X受體在調節(jié)脂質代謝中起關鍵作用，小檗堿則可激活腸道法尼醇X受體通路發(fā)揮其降脂作用[29]。Hu等[30]發(fā)現，黃芩苷可通過促進SCFAs、調節(jié)法尼醇X受體、膽汁酸的分泌參與肝腸軸來調節(jié)腸道菌群。李玉波等[31-32]應用保和丸改變高脂飲食SD大鼠腸道菌群的多樣性，有效減少了TC、TG和LDL-C含量，又運用復方越鞠丸降低載脂蛋白E-/-小鼠腸道紅蝽菌豐度的同時增加雙歧桿菌數量，使血清TC和LDL-C水平明顯降低。以上研究結果提示，運用相關中醫(yī)藥調節(jié)菌群結構和豐度變化能夠降低高脂血癥相關指標并改善高脂血癥。

3.2.2 動脈粥樣硬化 AS是一種由脂質驅動的慢性炎癥性血管疾病，發(fā)病機制十分復雜，血脂異常是導致其發(fā)病的最重要原因[33]。在血脂水平升高的狀態(tài)下，過多的LDL-C在血管內膜大量堆積，積累的LDL經過氧化修飾后形成氧化型低密度脂蛋白，氧化型LDL容易被單核巨噬細胞捕獲并吞噬，其對巨噬細胞較強的毒性作用，可以使單核巨噬細胞被快速激活、增殖、聚集，隨后退化轉變?yōu)榕菽毎?，這些泡沫細胞的大量聚集便形成了脂質核心，進而促進AS斑塊發(fā)展。腸道微生物與AS密切相關，可通過多種生物途徑影響AS的進程和發(fā)展，其中菌群代謝衍生物三甲胺氧化物作為AS風險的重要因素，其可上調主動脈巨噬細胞CD36和清道夫受體A(Scavenger Receptor A,SRA)表達、增加膽固醇堆積、泡沫細胞的生成和阻礙膽固醇逆轉運并加重血管炎癥，促進AS斑塊。研究還發(fā)現腸道微生物cytomegalovirus，Chlamydia，Helicobactorpylori和Akkermansiamuciniphila菌與AS存在密切關系[34]。

隨著腸道微生物與AS關系的深入研究，采用中醫(yī)藥調節(jié)腸道微生物干預AS也成為了熱點。Chen等[35]研究發(fā)現，中藥提取物白藜蘆醇(RSV)重塑小鼠腸道微生物群能夠減少三甲胺生成，增加膽汁酸合成和降低三甲胺氧化物水平從而減輕AS病變程度。Zhang等[36]運用定心方IV通過調節(jié)載脂蛋白E-/-小鼠腸道微生物群能夠緩解血脂異常和AS。Zhu等[37]研究表明，小檗堿干預載脂蛋白E-/-小鼠腸道微生物可增加腸道內的Akkermansia水平，并減輕高脂飲食誘導的炎癥、內毒素、血脂水平和AS斑塊面積。以上結果提示，運用相關中醫(yī)藥調控腸道微生物生態(tài)平衡，減少炎癥反應，降低血脂、三甲胺和三甲胺氧化物等水平，增加膽汁酸池，促進血漿膽固醇代謝，可能是治療AS的重要手段。

3.2.3 非酒精性脂肪肝 NAFLD是一種脂肪積累性肝損傷疾病，是全球最常見的慢性代謝性肝病，發(fā)病機制與血脂異常和腸道微生物之間存在復雜的關系。臨床分析發(fā)現，NAFLD患者血脂指標TC、TG和LCL-C升高并與脂肪肝嚴重程度正相關[38]。

腸道微生物與NAFLD之間因果關系的研究越來越多，如Zhang等[39]認為，中藥配方通過腸-肝軸調控腸道微生物組成和豐度，能明顯減輕肝脂肪變性，降低血脂水平，改善NAFLD肝損傷。Nishiyama等[40]研究發(fā)現，通過當歸、芍藥、梔子和黃芩等18種中草藥提取合成物干預小鼠腸道微生物后，與模型組比較，給藥組小鼠腸道Akkermansiamuciniphila豐度顯著增加，體質量增加減緩，血脂水平降低，肝損傷減輕，對NAFLD起到了一定的預防作用。嚴寶飛等[41]研究顯示，黃芩湯可能是通過改善NAFLD大鼠腸道微生物群(明顯升高unclassified-f-Lachnospiraceae、Blautia、Eubacteriumcoprostanoligenesgroup和Ruminococcus菌屬豐度，顯著降低Actinobacteria、Lactobacillus和Bifidobacterium菌屬豐度)發(fā)揮治療NAFLD的作用。以上研究提示，相關中醫(yī)藥具有調節(jié)腸道微生物群組成和數量，降低血脂水平，有效治療NAFLD的作用。

3.2.4 肥胖癥 肥胖癥是一種脂質積累或能量攝入過多造成體質量增加的疾病，是血脂異常的主要誘發(fā)因素之一。有研究發(fā)現，肥胖與特定腸道微生物群變化相關，通過調節(jié)Akkermansiamuciniphila菌可以有效防止肥胖的發(fā)展[42]。

在中醫(yī)方面，根據辨證可將肥胖分為痰濕、血瘀、脾腎虧虛等證型。關于痰濕型肥胖，沈月等[43]在臨床上用三豆苡苓藥膳對121例痰濕型肥胖患者治療3個月后發(fā)現，觀察組TC、TG水平顯著下降，體質明顯改善；關于血瘀型肥胖，何麗等[44]研究證實，采用血府逐瘀湯對營養(yǎng)性肥胖大鼠治療后能顯著降低TC、TG、LDL-C及氧化型LDL水平；關于脾虛型肥胖，盛昭園等[45]運用健脾疏肝降脂方治療肥胖癥患者取得顯著效果，并顯著降低了患者血清TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平。邸晶蕊等[46]研究表明，靈芝多糖肽能夠上調Parabacteroides等菌群豐度，促進膽汁酸分泌及膽固醇代謝，進而抑制肥胖。另外，中藥三七主要活性成分三七總皂苷在發(fā)揮降低血脂的同時，可通過增加Akkermansiamuciniphila和Parabacteroidesdistasonis的豐度發(fā)揮抗肥胖作用[47-48]。以上研究提示，運用中醫(yī)藥干預腸道微生物群降低血漿膽固醇含量可能是治療肥胖的重要途徑。

3.2.5 T2DM 現代醫(yī)學認為，T2DM是一種以胰島素抵抗或分泌不足為特征的內分泌代謝紊亂性疾病，炎癥和血脂異常為T2DM的關鍵影響因素。腸道微生物與T2DM的發(fā)病有關。鄧思思等[49]研究發(fā)現，T2DM與Akkermansiamuciniphila菌屬豐度變化相關，用Akkermansiamuciniphila菌干預糖尿病模型大鼠能夠預防T2DM的發(fā)展。

糖尿病在中醫(yī)屬于消渴病范疇，分為上消、中消和下消，臨床證型主要分為陰虛燥熱、氣陰虧虛、陰陽兩虛及脾腎陽虛型。Pang等[50]研究發(fā)現，應用麻黃、黃芪、黃連和葛根等中草藥及復方通過調控腸道菌群組成和功能，表現出了抗炎、抗氧化和調節(jié)血脂的作用，并對T2DM有較好的治療效果。李吉武等[51]研究顯示，運用溫陽益氣活血方治療T2DM，腸道內雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌數量明顯升高，血清TC、TG、LDL-C含量顯著降低。韓雪瑩等[52]研究發(fā)現，應用中藥組方益糖康治療T2DM大鼠模型能夠顯著增加擬桿菌門和疣微菌門豐度，減少變形菌門數量，調節(jié)血脂水平，并證實菌群變化與血糖、血脂指標之間存在明顯的相關性。以上結果預示，運用中醫(yī)藥調節(jié)腸道微生物群降低血脂水平對T2DM的治療具有積極作用。

3.2.6 阿爾茨海默病 AD是一種神經功能衰退性老年疾病，與血脂異常和腸道微生物皆密切相關[53-54]。目前臨床上對AD的治療，仍沒有特別有效的藥物，隨著腸道微生物組學的快速發(fā)展，有學者認為“微生物-腦-腸軸”假說可能是AD發(fā)病的主要機制之一[55]。歐子豪[56]研究證實，腸道微生物Akkermansiamuciniphil可顯著降低AD模型小鼠TC、TG水平，進而改善小鼠認知能力。

在中醫(yī)藥防治AD方面，多項研究證實，中藥單體(淫羊藿苷、大黃酸、槲皮素)、單味藥(大黃、石菖蒲、天麻)和復方(解毒化瘀湯、柴胡疏肝散)等能夠通過調節(jié)腸道微生物，從而延緩AD進程[57]。Gu等[58]研究認為，在AD小鼠Tg-APP/PS1模型實驗中，腸道微生物和脂代謝顯著相關，運用黃連解毒湯通過腦-腸軸調控腸道微生物結構，Prevotellaceae_UCG_001，Lactobacillus，Helicobacter，Lachnospiraceae-UCG-001和Parasutterella等菌豐度顯著增加，其中Parasutterella能為產生SCFAs提供良好環(huán)境，Lachnospiraceae可調節(jié)脂質代謝，從而對小鼠的認知障礙起到逆轉作用。以上研究結果提示，中醫(yī)藥調控腸道微生物群增強脂質代謝對AD具有明顯的緩解作用。

4 小結與展望

綜上所述，中醫(yī)藥在疾病應用上具有多成分、多靶點、多途徑的特征，且不良反應少、作用持久，能有效防治血脂異常相關疾病。越來越多的研究證實，血脂異常與腸道微生態(tài)密切相關，于是調節(jié)腸道微生態(tài)平衡已成為中醫(yī)藥防治血脂代謝異常的新方法。因此，調整機體腸道微生態(tài)的動態(tài)平衡，對于治療高脂血癥、AS、NAFLD、肥胖癥、T2DM和AD等都有十分重要的作用。目前，運用中醫(yī)藥重塑腸道微生物群結構已引起學者廣泛關注，這為人類疾病的治療提供了一個新的視角。