276例特發(fā)性膜性腎病中醫(yī)證候分布及其影響因素分析

劉玉旋 李 平 梁昌昌 王新慧 曾 勤1, 陳 楠1, 余仁歡

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院心血管科，北京，100029； 3 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎病科，河北，050051； 4 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腎病科，北京，100091)

膜性腎病(Membranous Mephropathy，IMN)是一個(gè)病理學(xué)診斷名稱(chēng)，以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下大量免疫復(fù)合物沉積伴基底膜增厚為病理特征，臨床表現(xiàn)以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫居多[1]。根據(jù)發(fā)病病因可將MN分為2種類(lèi)型，約80%發(fā)病原因不明的病例稱(chēng)為特發(fā)性膜性腎病(Idiopaphic Membranous Nephropathy，IMN)，而剩余20%由于自身免疫病、藥物、感染及腫瘤等引起則稱(chēng)為繼發(fā)性膜性腎病(Secondary Membranous Nephropathy，SMN)[2-3]。近年來(lái)，IMN的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且發(fā)病年齡年輕化[4-6]。IMN發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，西醫(yī)的治療方案以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑為基礎(chǔ)治療，對(duì)高危患者建議使用激素、免疫抑制劑、生物制劑等治療，但存在不良反應(yīng)大、藥物撤停困難以及病情反復(fù)等問(wèn)題。

近20年來(lái)中醫(yī)學(xué)對(duì)IMN的認(rèn)識(shí)不斷深入，運(yùn)用中醫(yī)藥治療方案在提高IMN臨床緩解率、減少西藥不良反應(yīng)等方面發(fā)揮著不可替代的優(yōu)勢(shì)。但目前中醫(yī)腎病學(xué)界對(duì)IMN中醫(yī)證候特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)尚不完全一致，治療方案也存在較大的差異。本研究采用流行病學(xué)橫斷面調(diào)查的方法，收集IMN患者的基本信息、疾病資料、中醫(yī)癥狀、舌脈信息，在此基礎(chǔ)上全面分析IMN的中醫(yī)證候分布特點(diǎn)以及影響中醫(yī)證候的相關(guān)因素，以期提高IMN的中醫(yī)病機(jī)的認(rèn)識(shí)，并為IMN中醫(yī)辨證論治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2019年10月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院IMN患者185例，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院IMN患者91例，總計(jì)276例。其中男156例，占56.52%，女120例，占43.48%，男女之比1.3∶1。年齡18～83歲，平均年齡(51.07±13.90)歲。平均體質(zhì)量指數(shù)(25.09±3.53)kg/m2。本研究通過(guò)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：2016XLA127-2)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) IMN的診斷參考原發(fā)性腎小球疾病分型與治療診斷標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)題座談會(huì)紀(jì)要中有關(guān)IMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。IMN的病理分期參照Ehrenreich關(guān)于IMN的病理分期(Pathological Staging，PS)標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[7]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) IMN多屬中醫(yī)“尿濁”“水腫”“腰痛”等范疇。中醫(yī)證候分型標(biāo)準(zhǔn)參考2002年國(guó)家藥品管理局制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于“慢性腎炎的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)”[8]。本虛證為脾腎氣虛證、脾腎陽(yáng)虛證、肺腎氣虛證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證；標(biāo)實(shí)證為水濕證、濕濁證、濕熱證、血瘀證。將水濕證、濕濁證、濕熱證與血瘀證兼夾者歸為濕瘀互結(jié)證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)經(jīng)腎活檢病理診斷為特發(fā)性膜性腎病的患者；2)年齡18～85歲的患者；3)慢性腎臟病(Chronic Kidne Disease，CKD)1～4期的患者；4)神志清楚，對(duì)答切題的患者；5)簽署知情同意書(shū)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)紫癜性腎炎、紅斑狼瘡性腎炎、腫瘤、藥物相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性膜性腎病的患者；2)合并IgA腎病、糖尿病腎病等其他類(lèi)型腎小球疾病的患者；3)合并有心、肝、腦、和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病的患者；4)已接受血液透析、腹膜透析及腎移植的患者；5)語(yǔ)言理解或表達(dá)障礙的患者。

1.5 觀察指標(biāo) 1)一般資料包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量等；2)病史資料包括病程、糖皮質(zhì)激素使用情況，伴高血壓、糖尿病情況等；3)實(shí)驗(yàn)室檢查包括24 h尿蛋白定量、血漿總蛋白、血漿白蛋白、血肌酐、血尿素氮、血尿酸等；4)中醫(yī)癥狀是基于望、聞、問(wèn)、切四診資料。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 276例患者中以男性居多，青、中年發(fā)病居多，病理分期以Ⅰ期、Ⅱ期為主，CKD分期以1、2期為主，體質(zhì)量指數(shù)、血漿白蛋白、尿蛋白定量分層情況及具體臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。276例患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見(jiàn)表2。

表1 276例患者的臨床特點(diǎn)及分布情況

表2 276例患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

2.2 中醫(yī)癥狀頻數(shù) 中醫(yī)癥狀出現(xiàn)頻次最多的是神疲乏力(89.13%)，其次分別是腰酸痛(85.14%)、浮腫(63.04%)、肢體困重(54.71%)、睡眠差(52.54%)、食少納呆(48.55%)、夜尿多(44.20%)、便溏(38.77%)、少氣懶言(38.77%)、口干(37.68%)。出現(xiàn)頻次前20位癥狀見(jiàn)表3。

表3 中醫(yī)癥狀頻數(shù)[次(%)]

2.3 舌苔 在本研究中，出現(xiàn)頻次最多的是紫暗、瘀斑舌，其次是淡白、胖大、齒痕舌，淡白舌，淡紅舌，紅舌有裂紋。苔質(zhì)分布中，白厚膩苔>薄黃苔>水滑苔>薄白苔>黃厚膩苔，具體舌苔分布情況見(jiàn)表4。

表4 舌苔分布情況

2.4 中醫(yī)證候分布特征 純虛證54例，占19.57%，純實(shí)證30例，占10.87%，虛實(shí)夾雜證192例，占69.57%。虛證中以脾腎氣虛證(37.04%)、脾腎陽(yáng)虛證(29.63%)為主，實(shí)證中以濕熱證(50.00%)、濕瘀互結(jié)證為主(30.00%)。見(jiàn)表5。

表5 IMN虛證、實(shí)證分布情況

在192例虛實(shí)夾雜證中，脾腎氣虛證、肺腎氣虛易兼水濕證；脾腎陽(yáng)虛易兼濕濁證；肝腎陰虛虛、氣陰兩虛易兼血瘀證。見(jiàn)表6。

表6 虛證兼夾實(shí)證分布情況[例(%)]

2.5 臨床因素對(duì)中醫(yī)證型的影響

2.5.1 不同病程IMN患者中醫(yī)證型分布 病程≥2年肝腎陰虛證比例較<2年明顯偏高(26.39%對(duì)比12.07%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 病程與中醫(yī)虛證關(guān)系[例(%)]

病程≥2年與<2年實(shí)證總體構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表8。

表8 病程與中醫(yī)實(shí)證關(guān)系[例(%)]

2.5.2 體質(zhì)量與中醫(yī)證型的關(guān)系 體質(zhì)量正常和超重間虛證分布比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表9。

表9 體質(zhì)量與中醫(yī)虛證的關(guān)系[例(%)]

超重濕瘀互結(jié)證比例較正常明顯偏高(41.96%對(duì)比19.23%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表10。

表10 體質(zhì)量與中醫(yī)實(shí)證的關(guān)系[例(%)]

2.5.3 血漿白蛋白與中醫(yī)證型關(guān)系 血漿白蛋白≤30 g/L脾腎氣虛證比例較血漿白蛋白>30 g/L明顯偏高(55.15%對(duì)比34.55%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表11。

表11 血漿白蛋白與中醫(yī)本虛證關(guān)系[例(%)]

血漿白蛋白≤30/L血瘀證比例較血漿白蛋白>30/L明顯偏高(31.40%對(duì)比17.82%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表12。

表12 血漿白蛋白與中醫(yī)實(shí)證關(guān)系[例(%)]

2.5.4 糖皮質(zhì)激素使用情況與中醫(yī)證型分布 使用糖皮質(zhì)激素的肝腎陰虛證和肺腎氣虛證比例較未使用糖皮質(zhì)激素明顯偏高(27.27%、20.00%對(duì)比13.09%、7.33%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，其余證型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表13。

表13 糖皮質(zhì)激素使用情況與中醫(yī)虛證關(guān)系[例(%)]

使用糖皮質(zhì)激素與未使用糖皮質(zhì)激素實(shí)證總體構(gòu)成比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表14。

表14 糖皮質(zhì)激素使用情況與中醫(yī)實(shí)證關(guān)系[例(%)]

3 討論

3.1 臨床特征 本研究對(duì)276例IMN病例分析結(jié)果顯示，男性多于女性，男女比例1.3∶1，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究一致[9-11]。不同于既往研究IMN多為中老年，本研究病例多見(jiàn)于中青年(86.23%)，發(fā)病年齡趨于年輕化[12-14]。本組病例體質(zhì)量指數(shù)(25.10±3.53)kg/m2，超重134例，占48.55%，肥胖與IMN的發(fā)病是否有關(guān)值得深入研究。本調(diào)查中腎病綜合征有124例，占44.93%，與楊柳等[15]報(bào)道的60%～80%的患者呈現(xiàn)腎病綜合征的狀態(tài)有一定差異，這可能與患者使用藥物治療、疾病緩解以及證候調(diào)查時(shí)間有關(guān)，也可能與本組病例主要集中在病理分期以Ⅰ、Ⅱ期，CKD分期以1、2期為主有一定關(guān)系。伴高血壓、血尿、高尿酸等臨床表現(xiàn)與諶貽璞教授[16]的研究報(bào)道相近。

3.2 舌苔 舌苔能反映感邪的輕重、病位的深淺、臟腑氣血的盛衰、預(yù)后的好壞，是中醫(yī)診病的重要依據(jù)。淡白舌的形成多歸因陽(yáng)氣不足，血液運(yùn)行緩慢，不能上榮舌質(zhì)，故舌色淺淡，主虛證或寒證；淡白、胖大舌，有齒痕多因脾虛運(yùn)化功能減弱，水濕痰飲阻滯而致；二者合計(jì)占比45%，反映了IMN以虛為本的特點(diǎn)；紫暗、瘀斑舌多為氣血瘀滯之象，在本研究中，占比43.12%，提示瘀血在IMN的形成中有重要作用。通過(guò)舌苔的厚與薄可辨別邪氣的深淺，以推測(cè)病情輕重。薄苔為胃氣所生，為正常舌苔，即使在患病之人中出現(xiàn)，也屬于病情較輕的階段；厚膩苔乃因胃氣夾濕熱濁邪之氣熏蒸所致，臨床見(jiàn)之，患者多有痰飲或濕濁或飲食積滯在內(nèi)；水滑苔多為脾陽(yáng)虛而痰飲水濕停滯于內(nèi)；在本研究中以白厚膩苔最多，其次為薄黃苔，水滑苔，反映出IMN常伴有濕濁、水濕、痰飲、濕熱等邪氣。

3.3 中醫(yī)證候分布特征 IMN在中醫(yī)學(xué)中多屬“尿濁”“水腫”“腰痛”等范疇。其病機(jī)多為中醫(yī)學(xué)的“本虛標(biāo)實(shí)”，虛證多強(qiáng)調(diào)脾腎虧虛，其中包括了脾腎氣虛和脾腎陽(yáng)虛，實(shí)證則包括水濕、痰濕、濕濁、濕熱、氣滯、血瘀、風(fēng)擾等?，F(xiàn)代中醫(yī)關(guān)于IMN中醫(yī)證候分布的研究尚不統(tǒng)一。在相關(guān)研究中，以脾腎陽(yáng)虛證居首位，次之脾腎氣虛證[10，17]。也有研究認(rèn)為脾腎氣虛證最多，其次為脾腎陽(yáng)虛證，肺腎氣虛證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證的排名有先有后；實(shí)證以血瘀證、濕熱證、濕濁證為主。本研究同以上3個(gè)研究既有相似，又有不同[18-20]。本虛證中脾腎氣虛證最多，其次為脾腎陽(yáng)虛證，實(shí)證中以濕熱證、濕瘀互結(jié)證為主。濕瘀互結(jié)證為本研究的一個(gè)特色，將水濕證兼血瘀證、濕濁證兼血瘀證、濕熱證兼血瘀證歸為濕瘀互結(jié)證。如上所述，IMN的發(fā)生及進(jìn)展，責(zé)之肺脾腎3臟，若此3臟功能失調(diào)，津液代謝失常，濕邪為其產(chǎn)物。誠(chéng)如《金匱要略·水氣病脈證并治》云：“經(jīng)為血，血不利則為水，名曰血分。”《血證論》亦曰：“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼水也?！币虼怂[可導(dǎo)致血瘀，血瘀亦可導(dǎo)致水腫。余師認(rèn)為瘀血不僅是本病的病因，同時(shí)也是本病的病理產(chǎn)物，貫穿疾病始終。在臨床中，濕、熱、水、瘀常相互攀援，交相濟(jì)惡，并進(jìn)一步壅塞三焦，阻礙氣化，循環(huán)往復(fù)，導(dǎo)致疾病越來(lái)越嚴(yán)重。

俞欣等[19]、張小鳳等[21]、張文華[22]的研究均證實(shí)脾腎氣虛證與水濕證、濕濁證呈正相關(guān)，脾腎陽(yáng)虛證與水濕證正相關(guān)，氣陰兩虛證與血瘀證正相關(guān)。在本研究虛實(shí)夾雜的證型中，脾腎氣虛證、肺腎氣虛證常易兼夾水濕證。在《景岳全書(shū)·腫脹》明確提出水腫病機(jī)與肺、脾、腎三臟功能失常密切相關(guān)，若肺失宣降則不能通調(diào)水道，氣不得化而為水；脾氣虧虛，脾土不能制約腎水而反克，水濕內(nèi)停；腎氣虧虛，蒸騰氣化功能減弱，則水無(wú)所主而肆意妄行，可見(jiàn)肺脾腎三臟失調(diào)可產(chǎn)生水濕，也最易與水濕之邪合而致病。又脾為后天之本，腎為先天之本，若脾陽(yáng)不振，溫煦運(yùn)化功能失調(diào)，分清泌濁功能減退，水谷精微不化反成穢濁；若腎陽(yáng)衰微，氣化蒸騰功能減弱，津液不化反成水濕，水濕與穢濁交結(jié)而成濕濁，故脾腎陽(yáng)虛證常與濕濁證合而為患。如若患者久病則脾胃虛弱，氣血漸衰，陰液不足則致脈道涸澀，血行澀滯，“無(wú)水舟?！倍桩a(chǎn)生血瘀；又氣為血之帥，氣虛無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，血瘀成之，因此肝腎陰虛證、氣陰兩虛證常易兼夾血瘀證。

3.4 影響中醫(yī)證型分布的因素分析 既往大多研究IMN中醫(yī)證型的臨床特點(diǎn)，關(guān)于臨床因素對(duì)證型影響的研究尚少。在一項(xiàng)IMN中醫(yī)證候調(diào)查中，中醫(yī)虛證Ⅰ、Ⅱ期分布無(wú)差異，Ⅱ期濕熱證比例較Ⅰ期多；女性肝腎陰虛證比例較男性高，實(shí)證分布在性別間無(wú)差異；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素組與未使用糖皮質(zhì)激素組中醫(yī)虛證總體構(gòu)成有差異，但未詳細(xì)說(shuō)明具體證型[17]。另一項(xiàng)IMN中醫(yī)證型分布規(guī)律的研究，發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛證在5～10年分布較多，氣陰兩虛證在10～15年分布較多[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，病變初期以脾腎氣虛、脾腎陽(yáng)虛證為主，隨著病情的進(jìn)展，陽(yáng)損及陰，加之久病患者肝氣郁結(jié)、氣郁化火，常耗傷陰液，故病程長(zhǎng)的患者肝腎陰虛證比例高。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)改變和生活水平提高，肥胖已經(jīng)越來(lái)越引起人們的重視，研究發(fā)現(xiàn)，本組病例中近一半(48.55%)IMN患者超重。誠(chéng)如《丹溪治法心要》曰：“肥白人多痰濕?！薄夺t(yī)法律》亦云：“肥人素有痰熱?！背卣叨嘁蚴仁撤矢屎衲?，損傷脾胃，水谷精微不化反成痰濕，痰濕阻滯血脈運(yùn)行，濕瘀互結(jié)，進(jìn)而影響肺脾腎的功能。低白蛋白血癥為腎病綜合征的典型表現(xiàn)，血漿膠體滲透壓下降加之毛細(xì)血管通透性增加，血清白蛋白從毛細(xì)血管壁濾出，隨著血清白蛋白的下降，患者長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良，在中醫(yī)多表現(xiàn)為氣虛證；同時(shí)血清白蛋白降低多易形成血栓，在中醫(yī)表現(xiàn)為血瘀證。長(zhǎng)期使用激素者，免疫功能低下，常易誘發(fā)感染、腹瀉等加重疾病甚至引起腎衰竭。中醫(yī)多認(rèn)為激素屬陽(yáng)性藥物，易助熱生火，耗傷陰津，導(dǎo)致陰傷，故在使用激素的初期證型上表現(xiàn)為肝腎陰虛；同時(shí)由于過(guò)熱過(guò)亢極易耗傷元?dú)?，腎氣虧損，加之肺衛(wèi)虧虛，腠理常開(kāi)，致使邪氣入內(nèi)，則可見(jiàn)惡寒、出汗等癥狀。因此使用糖皮質(zhì)激素組肝腎陰虛證、肺腎氣虛證比例較未使用糖皮質(zhì)激素組明顯偏高。

本項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)IMN的中醫(yī)證候分布特點(diǎn)的分析，并對(duì)影響中醫(yī)證候分布的因素進(jìn)行了初步探索，但是本研究?jī)H限于北京與河北的2個(gè)醫(yī)院，樣本收集具有一定的局限性，病例來(lái)源可能有一定的偏倚，同時(shí)由于研究時(shí)間有限，樣本量偏少，其研究結(jié)果尚不能代表IMN的整體水平。其次，在本研究中中醫(yī)辨證是參考慢性腎炎的辨證分型及結(jié)合患者臨床特征和專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)而得，存在一定的主觀偏倚，缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)辨證規(guī)范，從而影響IMN的中醫(yī)證候分析的準(zhǔn)確性和客觀性。希望今后嘗試開(kāi)展大樣本多中心研究，進(jìn)一步深入研究IMN中醫(yī)證候分布規(guī)律，以及影響IMN證候變化規(guī)律的臨床、病理、病程、治療等多種因素，從完善IMN中醫(yī)辨證論治體系。