血常規(guī)對(duì)乳腺癌的預(yù)后評(píng)估價(jià)值的研究進(jìn)展

楊 宇 郭佳妮 黃明德

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇淮安 223300

乳腺癌已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤[1]，嚴(yán)重威脅女性身心健康。1990—2015 年中國乳腺癌死亡率上升了49%[2]。因此，尋找有效的生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床診療、預(yù)測癌癥轉(zhuǎn)歸及預(yù)后一直是乳腺癌研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。目前大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)外周血相關(guān)指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等及其復(fù)合指標(biāo)與乳腺癌的預(yù)后、治療效果相關(guān)。目前乳腺癌的預(yù)后評(píng)估因素常用的有腫瘤分期、分子分型、病理類型等指標(biāo)，而血常規(guī)作為臨床常見的檢查項(xiàng)目，如能明確其與乳腺癌預(yù)后的聯(lián)系，將能夠更好地完善乳腺癌的診治體系，改善患者預(yù)后。本文就血常規(guī)指標(biāo)對(duì)乳腺癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 血常規(guī)單獨(dú)指標(biāo)

1.1 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)

目前中性粒細(xì)胞單獨(dú)指標(biāo)在乳腺癌預(yù)后中的研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)較高的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)[3]，而較高的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞與較好的乳腺癌預(yù)后具有相關(guān)性[4]。這也反映出較高的中性粒細(xì)胞可能與乳腺癌較差的預(yù)后相關(guān)。其中的機(jī)制包括：①中性粒細(xì)胞可抑制淋巴細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞和活化T 細(xì)胞的殺傷活性而抑制免疫系統(tǒng)[3]；②中性粒細(xì)胞可以通過產(chǎn)生中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶增強(qiáng)腫瘤的增殖能力[5]；③中性粒細(xì)胞通過促進(jìn)血管生成來支持腫瘤生長[6]。

1.2 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)

淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其組成、數(shù)量及功能狀態(tài)決定了機(jī)體抗腫瘤免疫的能力。淋巴細(xì)胞可以作為治療后乳腺癌的復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。Vicente等[7]發(fā)現(xiàn)低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)乳腺癌患者更差的無病生存期（disease-free survival，DFS）及與新輔助化療后乳腺癌復(fù)發(fā)有一定的相關(guān)性。Cho 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，放療后，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少患者的10 年同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率（16.2%）明顯更高。

淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)也是人類表皮生長因子受體-2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌曲妥珠單抗療效的預(yù)測因子。在HER-2 陽性的乳腺癌患者中，治療前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，提示使用曲妥珠單抗療效欠佳[9]。

淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在驗(yàn)證乳腺癌生存率方面也有臨床價(jià)值。計(jì)數(shù)高者DFS 明顯高于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低者[10]?；熀罅馨图?xì)胞計(jì)數(shù)高的患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）明顯好于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低的患者[11]。Afghahi 等[12]對(duì)三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的研究發(fā)現(xiàn)，在輔助化療后外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的乳腺癌患者5 年疾病特異性死亡率為15%，而沒有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的患者為4%。

總體而言，較低的循環(huán)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與乳腺癌較差的預(yù)后相關(guān)。其中的機(jī)制包括：①腫瘤患者自身存在免疫缺陷、免疫逃避等原因；②腫瘤的快速生長導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的急劇消耗；③化療對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的損傷導(dǎo)致淋巴細(xì)胞降低。在今后的研究中，對(duì)外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行亞群分析，評(píng)估每個(gè)亞型淋巴細(xì)胞在乳腺癌預(yù)后中的作用，對(duì)發(fā)展淋巴細(xì)胞的預(yù)后作用相當(dāng)重要。

1.3 血小板計(jì)數(shù)

血小板是骨髓成熟巨核細(xì)胞胞漿脫落下來的小塊胞質(zhì)，具有多種活性作用。在同側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，高血小板計(jì)數(shù)與較差的預(yù)后相關(guān)[13]。炎性乳腺癌中，當(dāng)血小板增多時(shí)，患者總生存率較差[14]。提示血小板計(jì)數(shù)可用于區(qū)分高?；颊咭垣@得臨床效益，其中的原因包括：①血小板可分泌血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)腫瘤生長；②高血小板也可導(dǎo)致腫瘤患者發(fā)生腫瘤相關(guān)栓塞事件導(dǎo)致不良預(yù)后。

1.4 其他血常規(guī)單獨(dú)指標(biāo)

其他血常規(guī)單獨(dú)指標(biāo)的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前單核細(xì)胞計(jì)數(shù)高的乳腺癌患者總生存期（overall survival，OS）的較短，是Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的不良預(yù)后因素[15]。血小板分布寬度＞16.8%預(yù)示乳腺癌患者總體生存率較低[16]。治療前嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高時(shí)，患者復(fù)發(fā)率低，乳腺癌特異性生存期較長[17]。另外循環(huán)白細(xì)胞計(jì)數(shù)可預(yù)測乳腺癌患者的臨床預(yù)后[18]。

以上研究證明，血小板分布寬度、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等均可作為判斷乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)，然而，這些指標(biāo)并沒有大規(guī)模地運(yùn)用在臨床中，并且沒有更大型的研究進(jìn)一步去深入研究。應(yīng)該合理運(yùn)用這些指標(biāo)與其他主流指標(biāo)相結(jié)合來更好地判斷乳腺癌的預(yù)后。

2 血常規(guī)復(fù)合指標(biāo)

近年來，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）及其他相關(guān)指標(biāo)的比值作為炎癥標(biāo)志物成為預(yù)測乳腺癌預(yù)后的熱點(diǎn)。炎癥反應(yīng)的持續(xù)在腫瘤的啟動(dòng)、促進(jìn)、惡變、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用[19]。炎癥內(nèi)部的細(xì)胞因子和生長因子通過在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫細(xì)胞釋放，通過提高其增殖、抗細(xì)胞死亡和耐受性，直接促進(jìn)腫瘤生長和進(jìn)展[20]。NLR、PLR、LMR 等炎癥指標(biāo)在乳腺癌預(yù)后中已有研究，現(xiàn)將其預(yù)后價(jià)值的運(yùn)用闡述如下。

2.1 NLR

NLR 是近年來的一項(xiàng)熱門指標(biāo)。中性粒細(xì)胞作為機(jī)體的主要炎癥反應(yīng)細(xì)胞，淋巴細(xì)胞作為機(jī)體抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。當(dāng)NLR 高時(shí)，機(jī)體中性粒細(xì)胞較高，淋巴細(xì)胞較低，反映了炎癥反應(yīng)嚴(yán)重與機(jī)體低免疫狀態(tài)，有利于腫瘤的進(jìn)展。

利用NLR 可以初步對(duì)人群進(jìn)行乳腺癌篩查，乳腺癌患者的NLR 平均值明顯高于正常人群[21]。治療前，可以根據(jù)NLR 對(duì)乳腺癌分期進(jìn)行初步判斷。有研究報(bào)道，NLR 越高，預(yù)示著乳腺癌的分期越晚[22]。另外大多數(shù)研究的結(jié)果也證實(shí)了NLR 與乳腺癌預(yù)后的聯(lián)系。在HER-2 陰性乳腺癌中，當(dāng)NLR 的截?cái)嘀禐?.74 時(shí)，NLR＜2.74 的患者獲得了更好的病理完全緩解率（pathological complete remission，PCR）及DFS[23]。在HER-2 陽性乳腺癌中，治療前較低的NLR 值與較好的DFS 相關(guān)[24]，提示了將來在使用曲妥珠單抗前，可以參考NLR 值對(duì)可能獲益的患者進(jìn)行初步判斷。

NLR 也可以作為乳腺癌是否復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。Moon 等[25]對(duì)在乳腺癌治療5 年后無疾病進(jìn)展的330 例患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)NLR 升高是晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示了在臨床工作中，應(yīng)該做好高NLR 患者的相應(yīng)預(yù)防措施，降低未來復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

總體來說，NLR 在乳腺癌中的預(yù)測作用已基本得到認(rèn)可。然而，目前的研究尚無公認(rèn)的截?cái)嘀禈?biāo)準(zhǔn)，而當(dāng)截?cái)嘀挡煌瑫r(shí)往往會(huì)得到不同的結(jié)果[26]。故仍然需要更多的大型研究確定其最佳截?cái)嘀狄愿玫仡A(yù)測乳腺癌的預(yù)后。另外多數(shù)研究選取的是治療前的NLR，關(guān)于治療期間NLR 變化與預(yù)后之間的關(guān)系研究較少，這也是未來研究的新方向。

2.2 PLR

由于血小板本身具有促進(jìn)腫瘤生長、抑制免疫微環(huán)境的作用，與淋巴細(xì)胞的比值的高低也反映了促腫瘤與抑制腫瘤生長之間的平衡，當(dāng)PLR 升高時(shí)，提示機(jī)體促腫瘤進(jìn)展作用較強(qiáng)，提示患者預(yù)后不良。

早期乳腺癌術(shù)前高PLR 患者更容易發(fā)生前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[27]。在乳腺癌預(yù)后相關(guān)分析中，PLR 的預(yù)測作用差異較大。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，低PLR 患者，無論其分子分型如何，均可在新輔助化療后獲得更好的PCR[28]。在一項(xiàng)探討了PLR 在乳腺癌預(yù)后預(yù)測作用的meta 分析中發(fā)現(xiàn)，PLR 越高的患者預(yù)后越差，PLR 升高的患者DFS 較短，PLR 升高與患者的OS 不良和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高相關(guān)[29]。而也有研究沒有發(fā)現(xiàn)PLR 與乳腺癌預(yù)后之間的相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，晚期乳腺癌患者中，只有NLR 值是PCR 的獨(dú)立的預(yù)測因素，而在PLR 和LMR中則沒有觀察到類似的結(jié)果[30]。Peng 等[21]也發(fā)現(xiàn)治療前PLR 不是新輔助化療的獨(dú)立預(yù)測因子。PLR 的預(yù)測價(jià)值也存在著一些局限性。有研究顯示PLR 僅在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的患者中體現(xiàn)出更高的死亡率[31]。

可見目前PLR 在乳腺癌中的預(yù)測作用存在著一定的爭議，其預(yù)測作用也較為局限，PLR 的截?cái)嘀狄膊唤y(tǒng)一，這與回顧性研究存在一定的偏倚有一定的聯(lián)系，未來需要更多的前瞻性研究去驗(yàn)證PLR 的預(yù)測作用。

2.3 LMR

單核細(xì)胞通過誘導(dǎo)免疫耐受、血管生成和腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散增加的各種機(jī)制影響腫瘤微環(huán)境，然而，單核細(xì)胞也可以產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)并激活抗原呈遞細(xì)胞[32]。由于單核細(xì)胞在腫瘤中的這些作用，LMR 可以反映乳腺癌的預(yù)后。

當(dāng)乳腺癌中LMR 的截?cái)嗨皆O(shè)定為6.00 時(shí)，高LMR 組相對(duì)于低LMR 組有著更好的預(yù)后[33]。另外，高LMR 和PCR 與乳腺癌患者的DFS 相關(guān)[34]。而一項(xiàng)對(duì)808 例接受新輔助化療手術(shù)的乳腺癌患者的回顧性發(fā)現(xiàn)，低LMR（＜6.1）被認(rèn)為是乳腺癌患者新輔助化療效果的有利預(yù)測因素[21]?？梢奓MR 與乳腺癌預(yù)后存在聯(lián)系，但其標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議，這也與單核細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤生長的同時(shí)也具有抗腫瘤作用有關(guān)。

LMR 是乳腺癌預(yù)后的有前景的預(yù)測因子，未來需進(jìn)行更多的前瞻性及多中心的研究來發(fā)掘其預(yù)測潛力。

2.4 其他相關(guān)聯(lián)合運(yùn)用指標(biāo)

臨床上還有一些關(guān)于血常規(guī)常見指標(biāo)的其他組合方式也能夠預(yù)測乳腺癌預(yù)后。泛免疫炎癥值（panimmune-inflammation-value，PIV）是一種新型的血常規(guī)預(yù)測因子，PIV 定義為外周血中性粒細(xì)胞、血小板和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的乘積除以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)PIV 對(duì)接受一線曲妥珠單抗的HER-2 陽性晚期乳腺癌患者PFS 及OS 的預(yù)測作用優(yōu)于PLR[35]。

運(yùn)用血小板計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比率（combination of platelet count and lymphocyte to monocyte ratio，COP-LMR）的組合對(duì)409 例接受手術(shù)切除的乳腺癌患者預(yù)后進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，COP-LMR 升高是DFS 和總體生存率的獨(dú)立預(yù)測因子，在HER-2 陰性乳腺癌中與預(yù)后顯著相關(guān)[36]。

基于外周血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)構(gòu)建的新的全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemic inflammation response index，SIRI）是最近新的研究熱點(diǎn)，其計(jì)算公式：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。在乳腺癌中，SIRI 與預(yù)后密切相關(guān)。在一項(xiàng)949 例行手術(shù)治療的乳腺癌患者中，術(shù)前SIRI＜0.65 的乳腺癌患者的OS 顯著高于SIRI≥0.65 的乳腺癌患者，并且根據(jù)SIRI、分級(jí)和TNM 分期及SIRI 生成的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測體系比單獨(dú)使用TNM 分期更準(zhǔn)確地預(yù)測乳腺癌患者的5 年和10 年生存率[37]。SIRI 具有可重復(fù)、方便、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，是乳腺癌患者篩查及判斷預(yù)后的有用指標(biāo)。

3 小結(jié)

目前血常規(guī)指標(biāo)對(duì)乳腺癌預(yù)后價(jià)值評(píng)估作用研究仍然存在一些局限性。①大對(duì)數(shù)研究為回顧性研究，自身存在一定偏倚，大樣本及多中心、前瞻性研究不足；②目前相關(guān)指標(biāo)如PLR、LMR 的研究結(jié)果爭議仍然存在；③大多數(shù)指標(biāo)無統(tǒng)一截?cái)嘀?；④血常?guī)指標(biāo)對(duì)預(yù)后能夠評(píng)估的機(jī)制仍不明確，需要進(jìn)一步研究。

總體而言，血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)特別是淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 及一些最新的組合指標(biāo)在乳腺癌預(yù)后評(píng)估中有重要價(jià)值。未來可進(jìn)一步探究血常規(guī)指標(biāo)與腫瘤分期、與乳腺癌分子分型等方面的聯(lián)系。作為臨床上一種非侵入性、簡便、常見、經(jīng)濟(jì)的預(yù)測指標(biāo)，可以與常規(guī)病理診斷、影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物等診斷手段相結(jié)合，更好地對(duì)乳腺癌的診斷、治療、預(yù)后進(jìn)行指導(dǎo)。血常規(guī)指標(biāo)是一種具有前景的預(yù)測因子。