免疫治療時代對惡性腫瘤中西醫(yī)結合治療的思考

陳 剛，吳嫣然，李 婧

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，湖北 武漢 430022)

自從以程序性死亡分子(PD-1)及其配體PD-L1免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫療法問世以來，腫瘤免疫治療相對于傳統(tǒng)的放化療以及靶向治療直接作用于腫瘤細胞本身，通過正?；种茽顟B(tài)的腫瘤免疫微環(huán)境，增強機體特異的主動免疫功能，正以雷霆之勢更改著惡性腫瘤的臨床應用指南[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在聯(lián)合放化療減毒增效、延長帶瘤生存期方面顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，并得到了循證醫(yī)學證據(jù)的證實[2]。既往的研究緊跟現(xiàn)代醫(yī)學的相關研究進展，圍繞非特異性免疫增效效應、多靶點、多信號通路的作用途徑等開展相關實驗研究，部分說明了中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的機制，但其取得良好治療效果的作用機制一直未能給出令人信服的詮釋；同時考慮中藥成分的復雜性、體外細胞實驗以及動物實驗的局限性，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的關鍵作用機制遠未闡明[3]。全新的特異性腫瘤免疫治療時代的到來，對腫瘤免疫逃逸機制的深刻解析為重新認識中醫(yī)的正氣提供了全新的視角，本文將結合腫瘤特異性免疫級聯(lián)反應環(huán)這一腫瘤免疫核心機制，討論中醫(yī)扶正祛邪理論的現(xiàn)代醫(yī)學內(nèi)涵，并就免疫治療新時代中西醫(yī)結合腫瘤的基礎及臨床研究方向提出建設性的設想。

1 腫瘤免疫治療的突破性進展使得中醫(yī)扶正祛邪的治療理念從西醫(yī)角度得到了完美詮釋

扶正祛邪是中醫(yī)治療惡性腫瘤的最基本原則，其中扶正治法主要針對各個臟腑氣血陰陽虛衰給予對應的益氣、養(yǎng)血、滋陰、溫陽的藥物治療；而祛邪治法主要針對痰濁、瘀血、熱毒給予化痰散結、活血化瘀及清熱解毒藥物治療[4]。針對惡性腫瘤這一特殊疾病，常見的化痰散結、活血化瘀及清熱解毒藥物體外細胞實驗以及體內(nèi)動物實驗研究結果提示對腫瘤細胞的殺傷有限，因而有學者提出癌毒的概念[5-6]，并在臨床治療上采取大毒大劇的藥來以毒攻毒直接殺傷腫瘤細胞，并圍繞包括砒霜(三氧化二砷)[7]、蟾酥(華蟾素)[8-9]、斑蝥(斑蝥素、去甲斑蝥素)[10]等在內(nèi)的有毒中藥開展了大量臨床研究，并取得了豐碩的研究成果，使得中醫(yī)扶正祛邪的治療理念獲得了學術界的廣泛認同。

相比較而言西醫(yī)包括手術、放化療及靶向治療等在內(nèi)的治療策略，均是通過直接殺傷腫瘤細胞，這與中醫(yī)祛邪尤其是以毒攻毒的治療理念不謀而合，然而很少兼顧機體自身的抗腫瘤能力。生物免疫調(diào)節(jié)劑如胸腺肽、細胞因子的非特異性免疫治療藥物多與手術、放化療及靶向治療聯(lián)合應用，扮演著中醫(yī)扶正理念的角色，但長期以來生物免疫調(diào)節(jié)劑的臨床應用價值一直未得到業(yè)界的廣泛認同，反而中醫(yī)中藥受到廣大西醫(yī)同道們的認同和追捧[11]。中醫(yī)藥在惡性腫瘤手術、放化療以及靶向治療中發(fā)揮著重要的輔助作用，包括參芪扶正注射液[12]、薏苡仁油[13]、香菇多糖[14]、人參皂苷[15]、黃芪多糖[16]等在內(nèi)的中藥提取物以及中成藥得以研究開發(fā)并廣泛應用于臨床，形成了頗具中國特色的惡性腫瘤中西醫(yī)結合治療模式。諸多大型的Ⅲ期臨床研究均證實了這一中西醫(yī)結合治療模式的價值，在提高患者生存期方面，中西醫(yī)結合治療較單純的西醫(yī)及中醫(yī)治療具有明顯優(yōu)勢，更令人歡欣鼓舞的是多個臨床研究結果表明單純中醫(yī)治療組的生存期比化療組的生存期更長，顯示出中醫(yī)中藥獨特的治療效果[17-18]。但這些減毒增效、帶瘤生存臨床療效如何獲得現(xiàn)代醫(yī)學抗腫瘤機制的闡釋和證明卻一直困擾著所有的中醫(yī)藥研究人員，多靶點、多途徑、免疫增強等是最被推崇廣為接受的機制解釋，但真正的作用機制和途徑值得深入思考。

隨著免疫逃逸、免疫監(jiān)視機制研究的逐步推進，尤其是免疫檢查點抑制劑為代表的特異性免疫治療大放異彩，免疫治療在腫瘤治療中的作用重新被人們認識和接受。免疫抑制劑聯(lián)合手術、放化療、靶向治療能進一步提高惡性腫瘤的治療效果，因而中醫(yī)扶正祛邪的治療理念從西醫(yī)角度得到了完美詮釋，同時也為重新研究和闡明中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的作用機制打開了全新的視野。

2 特異性免疫增強作用可能是中醫(yī)藥抗腫瘤的最主要作用機制

中醫(yī)理論認為正虛邪實是惡性腫瘤的基本病機，扶正祛邪是中醫(yī)治療惡性腫瘤的基本大法。其中扶正一直是中醫(yī)治療的根本，大量的實驗及臨床研究均證實扶正藥物包括人參、黃芪等可增強機體免疫功能[19]，但基本都是起到非特異免疫增強作用，而相對于免疫檢查點為代表的腫瘤特異免疫增強作用，其在腫瘤中的作用尚未被廣泛承認和接受，一直處于輔助用藥的地位。中醫(yī)理論中“痰、毒、瘀”等邪實與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，化痰散結、清熱解毒、活血化瘀等治法在臨床上廣泛應用，但相關實驗研究提示相關藥物的單體體外殺傷腫瘤的IC50值均在umol級別，相對化療藥物nmol級以及靶向藥物pmol級的IC50值相差甚遠，說明驅(qū)邪的中藥直接通過細胞毒作用治療惡性腫瘤的力度有限。然而臨床上有大量通過中藥治療惡性腫瘤獲得長期生存的病例，并由大樣本的臨床試驗證實中藥聯(lián)合化療、靶向治療，相較單用中藥、化療或者靶向具有更長的生存期，同時中藥相較單用化療生存期更長[18-21]，提示現(xiàn)有的腫瘤細胞毒效應或者非特異性免疫增強效應并不能完全闡明中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的相關機制。

以抗PD1/PDL1為代表的免疫檢查點抑制劑通過增強特異腫瘤免疫效應，在治療包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌等方面取得了良好療效，開創(chuàng)了免疫治療的全新時代。免疫級聯(lián)反應環(huán)是免疫檢查點抑制劑發(fā)揮特異腫瘤免疫效應的主要機制[22]。腫瘤免疫級聯(lián)反應環(huán)主要包括：①腫瘤細胞表達和釋放腫瘤抗原；②樹突狀細胞處理和提呈腫瘤抗原；③初始淋巴細胞在淋巴結被激活；④激活的T淋巴細胞在趨化因子的作用下向腫瘤組織遷移；⑤T淋巴細胞通過腫瘤新生血管滲透進入腫瘤組織內(nèi)；⑥T淋巴細胞識別腫瘤細胞；⑦活化的細胞毒性淋巴細胞通過穿孔素等殺傷腫瘤細胞，并釋放腫瘤抗原。其中程序性死亡分子(PD-1)及其配體PD-L1是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的免疫檢查點，PD-1在T細胞活化后開始表達，與抗原提呈細胞(APC)表面的PD-L1結合在初始淋巴細胞活化階段抑制T細胞進一步活化增殖，而腫瘤細胞表達則表達PD-L1，通過結合細胞毒性T淋巴細胞(CTL)細胞PD-1在效應階段抑制CTL對腫瘤的殺傷作用。PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑通過促進T細胞激活和恢復CTL殺傷功能起到抗腫瘤作用。除PD-1/PD-L1信號通路之外，CTLA-4、TIM-3以及LAG3等共抑制分子亦在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮了重要作用。

免疫檢查點抑制劑單用客觀緩解率較低，在20%～30%左右，但有效患者生存時間長，有明顯的拖尾效應，聯(lián)合化療、放療及靶向治療能進一步提高客觀緩解率[23]。這些臨床的特點和中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的長期帶瘤生存和減毒增效的作用特點十分的相似。因此，通過免疫級聯(lián)反應環(huán)增強腫瘤特異性免疫效應可能是中醫(yī)藥抗腫瘤的最主要作用機制。

3 中醫(yī)治療惡性腫瘤的作用機制應該圍繞腫瘤特異性免疫級聯(lián)反應環(huán)開展深入研究

在腫瘤特異性免疫級聯(lián)反應環(huán)中，中藥扶正藥物可以通過作用抗原提呈細胞、活化初始淋巴結以及增強效應T細胞活性等途徑發(fā)揮作用，并有研究試從PD1/PD-L1的表達水平來加以研究，提示增強腫瘤特異性免疫效應是扶正類中藥抗腫瘤作用的重要機制，但研究尚待進一步深入[22]。而有毒中藥具有直接的細胞毒作用，可以直接導致腫瘤細胞死亡釋放腫瘤抗原，啟動腫瘤特異性免疫級聯(lián)反應環(huán)。扶正藥物與有毒中藥在臨床上大都聯(lián)合使用，這種聯(lián)合用藥的協(xié)同作用是否與腫瘤特異性免疫級聯(lián)反應環(huán)有關值得深入研究。

腫瘤免疫微環(huán)境是機體正邪相爭的主要場所，亦是目前中醫(yī)藥抗腫瘤研究的熱點[24]。抑制性免疫細胞、腫瘤新生血管在形成腫瘤免疫抑制微環(huán)境、誘導免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用。抑制性免疫細胞主要包括調(diào)節(jié)性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞、骨髓來源的抑制細胞等，其中Treg細胞不僅在免疫抑制微環(huán)境中發(fā)揮重要作用[25]，更是PD1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑原發(fā)耐藥和獲得性耐藥的重要原因[26]。腫瘤新生血管形成的重要因子VEGF、ANG與腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細胞相互作用，形成惡性循環(huán)促進了免疫抑制微環(huán)境的發(fā)生[27]，臨床上具有抗腫瘤血管生成藥物如貝伐單抗、樂伐替尼等聯(lián)合PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在腎癌[28]、肝癌[29]、子宮內(nèi)膜癌[30]等諸多腫瘤中取得了良好療效。已有研究表明肺癌患者中氣虛證和血瘀證與Treg細胞的比例密切相關[31]，益氣活血治法治療惡性腫瘤的機制是否與抑制Treg細胞和抑制腫瘤血管新生有關值得深入研究，同時鑒于活血化瘀藥在臨床使用中的爭議，該研究方向的深入將為臨床上使用活血化瘀藥物提供有力的實驗證據(jù)。

4 免疫治療新時代，腫瘤中西醫(yī)結合臨床研究的方向

雖然中醫(yī)藥在惡性腫瘤的中西醫(yī)結合臨床研究中取得了一定的成果，但開展真正意義上的隨機、雙盲、多中心的對照研究從而獲得高級別循證醫(yī)學的證明并改寫臨床路徑的臨床研究并不多[32]。鑒于特異性免疫增強作用可能是中醫(yī)藥抗腫瘤的最主要作用機制，在這一大的理論設想框架下積極開展相關臨床研究必要而緊迫。以下是作者認為頗具前景并具有可操作性的臨床研究方向。①跳出既往化療藥物及靶向藥物二線→一線→術后輔助的常規(guī)臨床研究思路，突出中醫(yī)“扶正祛邪”特異性免疫增強作用的特點，尋找現(xiàn)有術后輔助治療的短板，積極介入。積極開展中醫(yī)藥術后或者術后聯(lián)合輔助放化療預防腫瘤復發(fā)的臨床研究，尤其是輔助化療地位尚未明確的癌腫，如Ⅰb期非小細胞肺癌，肝癌術后等開展相關臨床研究。中藥槐爾顆粒在肝癌術后復發(fā)中的預防作用成功在世界頂級雜志《GUT》發(fā)表，并改寫中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)肝癌防治指南，便是中醫(yī)藥介入惡性腫瘤術后輔助治療的成功范例[33]。②摒棄既往中醫(yī)“減毒增效”這一似乎悖論的研究思路，將放化療及靶向治療直接作用于腫瘤細胞看作釋放腫瘤抗原環(huán)節(jié)納入特異性免疫級聯(lián)反應環(huán)，聯(lián)合中醫(yī)藥增強特異性腫瘤免疫作用，真正體現(xiàn)1+1>2的中西醫(yī)結合治療理念，積極開展中醫(yī)藥聯(lián)合放化療及靶向治療提高治療效果的臨床研究。節(jié)拍器化療(常規(guī)劑量的1/3～1/10)具有抗腫瘤血管新生的作用[34]，同時節(jié)拍化療能通過減少調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)數(shù)量或抑制其功能、誘導樹突狀細胞分化成熟、誘導髓系抑制性細胞(MDSCs)分化成熟或減少其數(shù)量而增強抗腫瘤免疫功能[35-36]，能否減少中藥配方中大毒大劇的藥物，取而代之以少劑量化療藥物？靶向藥物耐藥后，中藥介入的作用如何[37]？這些均是值得深入研究的臨床問題。③中醫(yī)帶瘤生存的治療效應與免疫治療的“拖尾”效應作用相一致，積極開展中醫(yī)藥維持治療的相關臨床研究。晚期非小細胞肺癌化療后包括化療單藥(PARAMOUNT、TFINE等研究)或者抗腫瘤血管新生藥物維持(ECOG4599、BEYOND等研究)，顯著延長患者生存期。中藥維持治療在臨床上十分的普遍[38-39]，但療效尚需更多更高級別循證醫(yī)學的證據(jù)，介入時機和藥物選擇亦需相關研究來進一步回答。④原發(fā)性耐藥和獲得耐藥是隨著免疫檢查點抑制劑廣泛應用后必須重視而積極思考的問題。積極開展中醫(yī)藥介入原發(fā)性耐藥患者的綜合治療的臨床研究，同時對獲得性耐藥患者如何克服進行探索十分的必要。

總之，免疫治療，尤其是免疫檢查點抑制劑的應用，正在以雷霆之勢改變惡性腫瘤治療的臨床路徑，從而使中醫(yī)治療理念扶正祛邪的治療理念從西醫(yī)角度得到了完美詮釋，為重新研究和闡明中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的作用機制打開了全新的視野。鑒于特異性免疫增強作用可能是中醫(yī)藥抗腫瘤的最主要作用機制，進一步結合免疫檢查點、調(diào)節(jié)T細胞以及腫瘤血管新生在腫瘤免疫抑制中的研究進展，深入開展相關機制研究及臨床試驗，將為中醫(yī)藥在惡性腫瘤臨床應用提供有力證據(jù)，有助于進一步提高惡性腫瘤中西醫(yī)結合治療的療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。