達(dá)格列凈治療2型糖尿病的臨床療效、不良反應(yīng)以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究進(jìn)展

谷昱琦

糖尿病(diabetes mellitus,DM)正嚴(yán)重威脅著人們的生命和健康。據(jù)調(diào)查,2017 年全球約有4.51 億糖尿病患者,令人擔(dān)憂的是,到2045 年,糖尿病患者數(shù)量預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)到6.93 億［1］。糖尿病不僅給人們帶來(lái)了嚴(yán)重的身體負(fù)擔(dān),同時(shí)也造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)。因此,本文就新型降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑(sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors,SGLT2i)-達(dá)格列凈(dapagliflozin,DAPA)展開(kāi)綜述。

1 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)

1.1 血糖的動(dòng)態(tài)平衡 血糖的來(lái)源主要有3 種:胃腸道中的食物吸收、肝糖原分解和糖異生。同樣,血糖的下降則在于葡萄糖的有氧氧化、糖原合成以及脂肪和非必需氨基酸的合成。那么,血糖的動(dòng)態(tài)平衡就可以簡(jiǎn)單概括為:當(dāng)機(jī)體內(nèi)血糖升高時(shí),胰島β 細(xì)胞分泌胰島素,胰島素促進(jìn)葡萄糖的氧化代謝,糖原合成,從而導(dǎo)致血糖的下降,進(jìn)而胰島素的釋放也會(huì)減少,血糖水平恢復(fù)正常。然而,當(dāng)血糖＞180 mg/100 ml 時(shí),較高的血糖就會(huì)導(dǎo)致滲透性利尿,也就是糖尿［2］。

1.2 糖尿病的類型 糖尿病一般被分為4 種類型,即1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、T2DM、妊娠期糖尿病和其他特殊類型。T1DM 通常被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病,是患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞攻擊胰島β 細(xì)胞,導(dǎo)致β 細(xì)胞減少或消失,進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌減少或消失［2］。而與T2DM 相關(guān)的兩個(gè)重要機(jī)制是β 細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗。其中,胰島素抵抗可以簡(jiǎn)單地理解為靶器官對(duì)胰島素敏感性的降低,以致血糖升高［3］。

1.3 糖尿病并發(fā)癥 研究表明,糖尿病并發(fā)癥是糖尿病患者死亡的主要原因［4］。糖尿病并發(fā)癥可分為急性重癥代謝性疾病、感染性疾病和慢性并發(fā)癥。急性重癥代謝性疾病主要有酮癥酸中毒、非酮癥高滲狀態(tài)和低血糖。感染性疾病包括真菌感染、膀胱炎等。慢性并發(fā)癥以血管病變?yōu)橹?包括糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、糖尿病足等,其中包含微血管病變和大血管病變。除此以外,糖尿病患者也比健康人更容易患抑郁癥［5］。

1.4 糖尿病患者的管理 糖尿病患者的管理可以概括為3 個(gè)方面:控制血糖、控制血壓和改善膽固醇水平。但目前的管理還是以血糖管理為主,研究顯示早期強(qiáng)化糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,GHb)降低有利于抑制微血管病變以及改善預(yù)后［6］?；A(chǔ)補(bǔ)充胰島素方案是T1DM 的主要治療方案。而對(duì)于被診斷為T2DM的患者,首要管理的是改變生活方式,尤其是飲食和鍛煉。若飲食控制等方法未能有效控制血糖則需要藥物治療。一般的口服藥物包括抑制肝糖原輸出,提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性的二甲雙胍(metformin,MET)、促進(jìn)胰島素分泌的磺酰脲類藥物、增加靶組織敏感性的噻唑烷二酮類；抑制小腸黏膜的刷緣,延緩碳水化合物吸收α-葡萄糖苷酶的抑制劑。而一些較新的降糖藥物包含二肽基肽酶4 抑制劑(DPP4i)、SGLT2i、胰高血糖素樣肽1 受體激動(dòng)劑(GLP1RA)［3］。

2 DAPA 作用機(jī)制

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(the American diabetes association,ADA)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(the European association for the study of diabetes,EASD)建議當(dāng)生活方式無(wú)法控制血糖時(shí),一線治療使用MET。若想達(dá)到更低的血糖控制可以使用聯(lián)合治療,ADA/EASD 推薦使用MET+DPP4i/GLP1RA,這是由于比起磺脲類藥物DPP4i/GLP1RA 更不容易造成低血糖,而對(duì)SGLT2i 的安全性仍然缺少數(shù)據(jù)證明因此被推薦作為三線治療［6］。但SGLT2i 獨(dú)立于胰島素的獨(dú)特機(jī)制以及對(duì)心血管、腎臟的良好作用仍值得臨床對(duì)它展開(kāi)研究。文章主要對(duì)SGLT2i-DAPA治療T2DM 的療效、不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)展開(kāi)綜述。關(guān)于其作用機(jī)制的深入研究以及對(duì)T1DM 的治療作用會(huì)被提及但不作為本文重點(diǎn)。

SGLT2i 是一種新型降血糖藥物。該藥物通過(guò)抑制腎近曲小管中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)來(lái)增加尿中糖分,從而降低血糖。同樣,DAPA 通過(guò)增加T2DM 患者尿中葡萄糖排出量來(lái)改善血糖、體重、血壓和GHb［7］。因此,它的降糖作用是獨(dú)立于胰島素的,適用于糖尿病全程,但在中晚期腎病患者中不建議使用。

3 DAPA 的臨床療效

3.1 控制血糖 長(zhǎng)期控制血糖是T2DM 管理的基礎(chǔ),在接受血糖控制治療的中國(guó)患者中,只有大約39.7%的患者達(dá)到預(yù)期目標(biāo)［8］。DAPA 可以改善空腹和餐后血糖水平,且作用獨(dú)立于胰島素。因此,DAPA 可以在任何水平的胰島素抵抗或細(xì)胞衰竭中起作用。大量的臨床試驗(yàn)表明,DAPA 在治療T2DM 患者時(shí)可以作為單藥治療,尤其是對(duì)于MET 不耐受的患者有著良好的降糖效果［1,9］,并且當(dāng)胰島素治療無(wú)法提供足夠的血糖控制時(shí),DAPA 作為附加治療具有成本效益［10］。此外,5 mg 的DAPA 作為胰島素的附加治療也可以控制更好的控制T1DM 患者的血糖［11］。

3.2 減輕體重 肥胖是糖尿病常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素［8］。體重增加是糖尿病藥物治療中常見(jiàn)的副作用,而DAPA是解決這一問(wèn)題的好方法［1,8］。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),給服用了MET 但未能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)的患者治療方案中添加DAPA 可以減少脂肪量,并進(jìn)一步減輕體重［7］。這一結(jié)果的主要原因初期被認(rèn)為是葡萄糖尿?qū)е碌臒崃繐p失和容量損失［7］,而后期體重下降則是脂肪減少［12］。DAPA 在T1DM 中可以發(fā)揮同樣的作用［11］。然而,更深入的研究表明,減肥與血糖無(wú)關(guān),早期減少的體重和表皮生長(zhǎng)因子受體以及增加的紅細(xì)胞積壓都符合一種利尿劑效果［13］。然而,在利尿劑治療方法中加入SGLT2i 對(duì)尿鈉和水排泄的有效性尚不清楚。

3.3 降低血壓 高血壓同肥胖一樣也是糖尿病的危險(xiǎn)因素之一［8］。研究發(fā)現(xiàn),DAPA 可顯著降低T2DM患者的體重和血壓,輕微升高高密度脂蛋白和降低甘油三酯水平［8］。DAPA 降低血壓主要是通過(guò)體重減輕和利尿/利鈉的特性導(dǎo)致的循環(huán)容量減少［1］。然而,進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),DAPA 對(duì)體重、血壓、紅細(xì)胞積壓、表皮生長(zhǎng)因子受體和N 末端B 型利鈉肽前體(NTproBNP)的影響在糖尿病患者和非糖尿病患者中有相似的結(jié)果［13］。這表明,DAPA 的影響可能與糖尿病狀態(tài)無(wú)關(guān)。

3.4 降低心血管疾病死亡率和心力衰竭住院率 據(jù)估計(jì),在中國(guó)的糖尿病門診中,有微血管并發(fā)癥史的患者中有15%的患者有心血管疾病史［4］。并且,在美國(guó)與糖尿病相關(guān)的心血管相關(guān)支出為373 億美元［14］。這都印證了與糖尿病相關(guān)的心血管疾病的管理迫在眉睫。DAPA 在這方面很有幫助。在已有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病或有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的T2DM 患者中,DAPA 治療可以降低心血管死亡率和心力衰竭住院率,但對(duì)主要不良心血管事件影響不大［7,15］。與此同時(shí),在一項(xiàng)對(duì)射血分?jǐn)?shù)較低的心力衰竭患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的探索中發(fā)現(xiàn),DAPA 可以降低進(jìn)展性心力衰竭和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn),而這與糖尿病狀態(tài)無(wú)關(guān)。在試驗(yàn)中研究人員觀察到NT-proBNP 的減少,這表明SGLT2i 可以減少左心室質(zhì)量有助于延緩心室重構(gòu)［13］。

3.5 延緩腎病進(jìn)展 世界范圍內(nèi)糖尿病的增加導(dǎo)致了慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)患病率的增加,目前年齡≥20 歲的糖尿病患者中有＞35%的人被診斷為CKD［16］。DAPA 對(duì)腎臟的益處體現(xiàn)在減少蛋白尿,改善血清肌酐清除率,延緩CKD 的發(fā)展和預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)展［16］。SGLT2i 的腎保護(hù)作用可以解釋為糾正高血糖引起的腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常,阻斷近端小管的鈉再攝取可以推進(jìn)鈉到黃斑的輸送,導(dǎo)致傳入小動(dòng)脈收縮和腎小球內(nèi)壓力的降低。這種血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率早期下降,但隨后是防止腎功能的下降［17］。此外,預(yù)防腎功能下降可能對(duì)心力衰竭有益。

4 DAPA 的不良反應(yīng)與安全性

4.1 尿道感染 DAPA 增加了尿路感染的風(fēng)險(xiǎn),研究表明,在臨床試驗(yàn)中,DAPA 組誘導(dǎo)的尿路感染總發(fā)生率高于安慰劑組,但停藥事件發(fā)生率較低［8］。數(shù)據(jù)顯示,多數(shù)尿路感染為輕度或中度,但女性尿路感染的發(fā)生率高于男性［18］。這可能與藥物促進(jìn)尿糖排泄有關(guān),因其為泌尿生殖系統(tǒng)的細(xì)菌和真菌定植提供了有利的條件［1］。

4.2 生殖系統(tǒng)感染 DAPA 患者的生殖器感染更常見(jiàn),與尿路感染一致,女性比男性有更高的生殖器感染率,并且?guī)缀醵紴檩p度或中度,無(wú)需額外治療,一般抗菌治療即可［8,18］。主要生殖器感染有外陰陰道炎等,同樣與糖尿病排泄有關(guān)［1］。

4.3 低血糖 試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,使用DAPA 和安慰劑治療的T2DM 患者低血糖的發(fā)生率分別為13.7%和12.4%,嚴(yán)重低血糖的發(fā)生情況很少［18］。也有其他研究表明,DAPA 單藥治療不會(huì)導(dǎo)致低血糖,而與其他降糖藥聯(lián)合使用,很可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)［1］?？偟膩?lái)說(shuō),DAPA 發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低。

4.4 腎功能不良事件 盡管在臨床療效方面,DAPA已被證實(shí)對(duì)腎臟有好處,但在服用DAPA 的患者中,也已經(jīng)發(fā)生大量腎肌酐清除率降低或腎功能受損的事件。然而,大多數(shù)事件都是短期的、輕微或中度的［1,18］。事實(shí)上,MET 和磺脲類藥物對(duì)腎功能有相同的副作 用［19］。

4.5 容量損失 容積消耗被定義為低血壓、低容積,甚至脫水。年齡≥65 歲的患者更有可能發(fā)生容積消耗的不良事件［18］。但是,與體積消耗相關(guān)的不良事件總體發(fā)生率較低［13］。

4.6 其他 除了上述不良反應(yīng)外,DAPA 還報(bào)告了骨折、截肢和酮癥酸中毒等副作用。雖然已有數(shù)據(jù)顯示骨折、截肢發(fā)生率均不高,但臨床缺乏長(zhǎng)期的數(shù)據(jù)研究。其中,DAPA 發(fā)生骨折的患者往往為老年人［9］,最常見(jiàn)的骨折部位是足部和踝關(guān)節(jié),截肢主要發(fā)生在下肢［18］。同時(shí),一些研究指出,與安慰劑相比,DAPA 的酮癥發(fā)生率更高［7］。因此,關(guān)于DAPA 不良反應(yīng)的研究仍需進(jìn)行。

總之,DAPA 具有良好的耐受性和安全性,不良事件的總體發(fā)生率較低,只有生殖器和尿路感染更為常見(jiàn)［18］,應(yīng)謹(jǐn)慎預(yù)防。目前需要的是進(jìn)一步高質(zhì)量的臨床試驗(yàn),以評(píng)估負(fù)面事件的相關(guān)性和在特定人群中應(yīng)用該藥物的安全性［1］,并細(xì)化長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。

5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

2017 年,美國(guó)在糖尿病管理上花費(fèi)了2370 億美元［14］。而中國(guó)糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)的醫(yī)療支出成 本達(dá)到631 億美元,在全球排名第二,僅次于美國(guó)［4］。因此,經(jīng)濟(jì)分析是必要的。通常預(yù)測(cè)糖尿病成本-效果的模型包括卡迪夫(Cardiff)糖尿病模型、中國(guó)結(jié)果模型等。卡迪夫糖尿病模型是一種經(jīng)濟(jì)模型,旨在評(píng)估比較糖尿病治療的成本-效果,通常用于模擬疾病進(jìn)展和評(píng)估治療對(duì)患者的長(zhǎng)期影響?？ǖ戏蚰Ｐ褪浅Ｓ玫哪Ｐ?但是它的模型輸入并不適用于亞洲人,因此中國(guó)結(jié)果模型是基于中國(guó)人口發(fā)展和驗(yàn)證的。

5.1 單藥治療 對(duì)于不能通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)充分控制血糖的中國(guó)T2DM 患者,卡迪夫模型預(yù)測(cè)DAPA 治療比單獨(dú)使用MET 治療更具成本效益［4］。然而,中國(guó)的結(jié)果模型顯示,DAPA 的成本更高,且健康效益較低［20］。造成這一結(jié)果的原因在于模型的差異,以及模型輸入的差異。DAPA 良好的成本效益結(jié)果在很大程度上取決于卡迪夫模型中對(duì)其體重的預(yù)測(cè)。而人種和地理的差異導(dǎo)致糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素不同,例如肥胖。在中國(guó)結(jié)局模型中,可以直接觀察到MET 組降低GHb 的效果優(yōu)于DAPA 組。

還一項(xiàng)研究表明,當(dāng)使用卡迪夫模型預(yù)測(cè)中國(guó)T2DM 患者使用單藥治療的成本效用時(shí),阿卡波糖和格列美脲都沒(méi)有DAPA 更經(jīng)濟(jì)。DAPA 具有較低的心血管事件發(fā)生率、低血糖和死亡,且比阿卡波糖成本更低［8］。與格列美脲相比,使用DAPA 的患者在模擬隊(duì)列中增加了1.01 個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年,并節(jié)省了數(shù)萬(wàn)美元［21］。其中,體重控制一直被認(rèn)為是DAPA 成本效益更高的主要原因。然而現(xiàn)在發(fā)現(xiàn),這個(gè)結(jié)果可能存在疑問(wèn)。

5.2 聯(lián)合治療 卡迪夫模型預(yù)測(cè)了以下DAPA 作為附加治療的結(jié)果。在荷蘭,胰島素治療不能提供足夠血糖控制時(shí),DAPA 聯(lián)合胰島素被認(rèn)為是一種具有成本效益的治療選擇［10］。此外,在英國(guó)T2DM 患者可接受的閾值范圍內(nèi),DAPA+MET 比DPP4i+MET 更有效益［22］。從英國(guó)醫(yī)療的角度來(lái)看,與磺脲類藥物相比,對(duì)于MET 單藥治療不能充分控制的T2DM 患者,DAPA 聯(lián)合MET 是一種成本效益的解決方案［23］。一項(xiàng)基于英國(guó)的成本-效果分析顯示,在單獨(dú)胰島素?zé)o法提供足夠的血糖控制的T1DM 和體質(zhì)量指數(shù)≥27 kg/m2的成人患者中,DAPA 作為胰島素輔助治療的成本效益比安慰劑更高［13］。

6 討論

在療效方面,DAPA 可以控制血糖、減輕體重、降低血壓、延緩腎病進(jìn)展等。但DAPA 能夠獨(dú)立于糖尿病狀態(tài)降低心血管住院率以及心力衰竭死亡率的原因仍值得研究,這可能與它的利尿作用有關(guān),但臨床缺乏數(shù)據(jù)支持。除此之外,需要進(jìn)一步探索的是,DAPA是否可以獨(dú)立應(yīng)用于心力衰竭等相關(guān)疾病,以及DAPA是否存在其他作用機(jī)制。關(guān)于不良反應(yīng)的影響,需要注意的是預(yù)防生殖器感染和尿路感染,以及收集關(guān)于酮癥的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)?？傊?目前表現(xiàn)出來(lái)的DAPA 的安全性和耐受性良好。

在經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中作為補(bǔ)充治療的DAPA 表現(xiàn)良好,但由于數(shù)據(jù)的結(jié)果來(lái)自特定的地理區(qū)域和卡迪夫模型,其普遍性仍有待觀察。MET 仍是T2DM 單藥治療的一線藥物。臨床還觀察到了一些經(jīng)濟(jì)評(píng)估過(guò)程的障礙。首先,由于經(jīng)濟(jì)水平、種族和流行病學(xué)的差異,區(qū)域評(píng)價(jià)的結(jié)果和應(yīng)用的模型難以轉(zhuǎn)移；其次,由于結(jié)果的不可轉(zhuǎn)移性,對(duì)每個(gè)區(qū)域進(jìn)行單獨(dú)系統(tǒng)的評(píng)價(jià)需要花費(fèi)大量的時(shí)間和精力。因此,具備上述條件的數(shù)學(xué)模型的建立是一個(gè)很好的研究方向。

綜上所述,DAPA 具有控制血糖、降低血脂、減輕體重的作用,并且在治療T2DM 患者中具有良好的臨床療效和安全性。同時(shí),DAPA 對(duì)于治療伴隨肥胖的T2DM 患者更有經(jīng)濟(jì)效益。然而,未來(lái)長(zhǎng)期的臨床資料還需要繼續(xù)被整理觀察。