防齲性牙科光固化復(fù)合樹脂的研究進(jìn)展*

武忠圓 王航 付靜

光固化復(fù)合樹脂主要由有機(jī)基質(zhì)、無(wú)機(jī)填料和光引發(fā)體系等組成，因色澤美觀、操作簡(jiǎn)便等，現(xiàn)已逐漸取代傳統(tǒng)的銀汞合金充填材料，廣泛應(yīng)用于前后牙缺損的修復(fù)。但有研究表明，復(fù)合樹脂修復(fù)體的臨床壽命較銀汞合金類短[1]，原因之一是樹脂類材料表面更易堆積菌斑生物膜[2]。隨著碳水化合物的不斷攝入，生物膜的菌群穩(wěn)態(tài)可遭到破壞，產(chǎn)酸耐酸性細(xì)菌成為優(yōu)勢(shì)菌群，其可發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)酸，導(dǎo)致修復(fù)體周圍牙體硬組織脫礦[3]，形成繼發(fā)齲。據(jù)調(diào)查，十年內(nèi)，因繼發(fā)齲而失敗的修復(fù)體超過(guò)了50%，對(duì)失敗的患牙再修復(fù)不僅耗費(fèi)牙科醫(yī)生的操作時(shí)間，同時(shí)也會(huì)給患者造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。為此，人們不斷地嘗試開發(fā)具備理想防齲功效的復(fù)合樹脂。理想的防齲樹脂應(yīng)能夠抑制菌斑生物膜的形成，消除致齲菌，減少牙體硬組織的脫礦或促進(jìn)脫礦部位的再礦化。根據(jù)有效組分的不同，防齲性復(fù)合樹脂可大致可分為四種：抗附著型、抗菌型、再礦化型和復(fù)合型，現(xiàn)概述如下。

1.抗附著型復(fù)合樹脂

菌斑生物膜形成時(shí)，首先是唾液中的有機(jī)和無(wú)機(jī)分子吸附在材料表面形成獲得性薄膜，隨后細(xì)菌黏附和共聚，菌斑生物膜成熟[5]。它的形成受材料表面化學(xué)成分、表面特性，如親水性和疏水性等的影響[6]?？垢街鴦┛筛淖儾牧系谋砻嫣匦?，將其添加至復(fù)合樹脂中，可提高樹脂的抗附著性能。

兩性離子單體或聚合物是當(dāng)前研究較多的一類抗附著劑，特點(diǎn)是分子鏈上同時(shí)含有陰、陽(yáng)離子基團(tuán)，生物相容性好且水化能力極強(qiáng)，能在材料表面形成緊密結(jié)合的水化層[7]。2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine，MPC)是最經(jīng)典的磷酸膽堿型兩性離子單體，側(cè)鏈中含有與構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分磷脂類似的雙分子層結(jié)構(gòu)。已有研究證實(shí)，添加3wt% MPC的復(fù)合樹脂表面的蛋白質(zhì)和細(xì)菌的附著及生物膜的形成顯著減少，且機(jī)械性能不受影響[8]。另有研究設(shè)計(jì)合成了側(cè)鏈帶有可聚合基團(tuán)的MPC聚合物，在牙科治療過(guò)程中，將其與光引發(fā)劑混合后涂布在復(fù)合樹脂表面，經(jīng)光照，與樹脂間形成穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)合，抗附著實(shí)驗(yàn)也得到了類似的結(jié)果[9]。

支化氨基硅酮和甲基丙烯酸異氰酸酯乙酯反應(yīng)生成的支化甲基丙烯酸硅樹脂(branched silicone methacrylate，BSM)也具有抗附著性，與對(duì)照組相比，含有10-30wt% BSM組樹脂表面的變形鏈球菌(S.mutans)附著率顯著下降，其機(jī)制是BSM降低了復(fù)合樹脂的表面自由能，提高了疏水性[10]。

2.抗菌型復(fù)合樹脂

菌斑生物膜是一種典型的細(xì)菌性生物膜，細(xì)菌種類高達(dá)700種，其中約40種僅與齲病有關(guān)[11]，如S.mutans、乳酸桿菌?？咕鷦┦侵改軌蛟谝欢〞r(shí)間內(nèi)，通過(guò)抑菌或殺菌使某些微生物的生長(zhǎng)或繁殖保持在必要水平以下的化學(xué)物質(zhì)。將其添加至復(fù)合樹脂中可一定程度上減少菌斑生物膜的形成?？谇怀Ｓ玫目咕鷦┲饕秩箢怺12]：天然抗菌劑、有機(jī)抗菌劑和無(wú)機(jī)抗菌劑。它們多屬于釋放型的，直接加入復(fù)合樹脂中，容易溶出，隨著時(shí)間的推移，抗菌效果會(huì)逐漸減弱甚至消失，材料的力學(xué)性能也會(huì)受到影響。但牙科臨床需要具有長(zhǎng)期穩(wěn)定防齲性能和良好力學(xué)性能的復(fù)合樹脂，為此，抗菌劑不斷被改良。

2.1 天然抗菌劑 天然抗菌劑大多是從動(dòng)、植物和礦物中提取出來(lái)的，代表性的有殼聚糖，一種天然的聚陽(yáng)離子多糖衍生物。Stenhagen等[13]通過(guò)對(duì)殼聚糖的主鏈進(jìn)行甲基化處理合成了甲基丙烯酸殼聚糖(methacrylated chitosan，CH-MA)，對(duì)其改性的復(fù)合樹脂進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，10wt%和20wt% CHMA組在37℃的蒸餾水中浸泡2周后，未檢測(cè)到CH單體的釋放，在PH=5.9時(shí)，對(duì)S.mutans生物膜的抑制能力仍顯著高于對(duì)照組。原因是CH-MA與樹脂聚合物網(wǎng)絡(luò)間形成了化學(xué)結(jié)合，當(dāng)PH值較低時(shí)，CH-MA在細(xì)菌附著到材料表面和進(jìn)一步形成生物膜之前可能發(fā)生了氨基質(zhì)子化。但防齲所需的CH-MA比例降低了樹脂的撓曲強(qiáng)度和硬度，這可能與CH的吸水性有關(guān)[14]。

2.2 有機(jī)抗菌劑 有機(jī)抗菌劑主要包括雙胍類、季銨鹽類等。氯己定(chlorhexidine，CHX)又名洗必泰，系雙胍類陽(yáng)離子表面活性劑，具有廣譜抑菌、殺菌作用。Boaro等[15]以自然界儲(chǔ)量豐富的礦物材料蒙脫石(montmorillonite，MMT)作為載體，制備了CHX/MMT復(fù)合體，當(dāng)添加比例為5wt%和10wt%時(shí)，樹脂表面的S.mutans生物膜菌落計(jì)數(shù)(colony forming unit，CFU)較無(wú)填料的對(duì)照組有所降低，撓曲強(qiáng)度間無(wú)顯著性差異，且CHX可持續(xù)釋放，浸泡28天時(shí)總的釋放量約為初始量的10-15%。另有研究表明，MMT/CHX的結(jié)合能顯著降低CHX對(duì)人成纖維細(xì)胞的毒性[16]。這可能歸因于MMT較強(qiáng)的吸附能力。

季銨鹽類是較為特殊的有機(jī)抗菌劑，它能通過(guò)碳碳雙鍵與樹脂成分共聚交聯(lián)固定在材料中，形成非溶出性抗菌樹脂，通過(guò)接觸方式發(fā)揮持續(xù)抗菌作用[17]。Cherchali等[18]合成了含二甲基十六烷基甲基丙烯酰氧乙基碘化銨(DHMAI)的復(fù)合樹脂，研究結(jié)果顯示，7.5wt% DHMAI組樹脂表面S.mutans生物膜的CFU大大降低(～98%)，代謝活性減弱(～50%)，且聚合轉(zhuǎn)化率較對(duì)照組高，機(jī)械性能也可接受。但是，該類抗菌劑的加入，會(huì)增加樹脂的吸水性、溶解性和吸濕膨脹性，降低樹脂的抗降解能力[19]。

2.3 無(wú)機(jī)抗菌劑 無(wú)機(jī)抗菌劑主要包括金屬和金屬氧化物類，如銀(Ag)、鋅(Zn)、銅(Cu)、二氧化鈦(TiO2)、氧化鋅(ZnO)等，具有抗菌廣譜、效力強(qiáng)、耐高溫以及不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。介孔二氧化硅(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)孔道有序、孔徑單一、比表面積大且吸附性強(qiáng)。Bai等[20]以MSNs為載體，合成了摻Zn的MSNs(Zn-MSNs)，當(dāng)樹脂中加入15wt%的Zn-MSNs(約1.38wt%的Zn)時(shí)，抗菌率達(dá)100%，且機(jī)械強(qiáng)度顯著提高，Zn2+釋放連續(xù)，無(wú)突釋現(xiàn)象。這與MSNs獨(dú)特的結(jié)構(gòu)有關(guān)，孔狀結(jié)構(gòu)和大的表面積使Zn更容易析出，且樹脂基質(zhì)能與孔道結(jié)構(gòu)間形成機(jī)械鎖結(jié)。埃洛石納米管是一種廉價(jià)的天然粘土礦物，機(jī)械強(qiáng)度高，用它負(fù)載抗菌劑，復(fù)合樹脂也可獲得優(yōu)異的抗菌活性和力學(xué)性能[21]。

為了延長(zhǎng)復(fù)合樹脂的抗菌活性，也有學(xué)者在納米顆粒表面涂上諸如抗菌素的藥物，如在Cu納米顆粒上涂奧格門汀，其改性復(fù)合樹脂的抗菌能力可維持1個(gè)月，且對(duì)樹脂的理化性能無(wú)不良影響[22]。

3.再礦化型復(fù)合樹脂

牙體硬組織的主要無(wú)機(jī)成分是羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA，Ca10(PO4)6(OH)2），正常生理?xiàng)l件下，溶解度較小，但當(dāng)周圍環(huán)境的PH值低于5.5時(shí)，可加速其溶解。促礦化劑是一類在酸性環(huán)境中能夠釋放鈣、磷、氟等離子的生物活性填料，一方面可中和酸，另一方面可促進(jìn)牙體硬組織的再礦化。因?yàn)殁}和磷離子是牙體硬組織再礦化的主要離子，而氟離子可取代HA中的羥基形成更耐酸的氟磷灰石。所以，將促礦化劑引入復(fù)合樹脂中是一條有效的防齲途徑。

常見(jiàn)的促礦化劑有磷酸鈣類如HA、無(wú)定形納米磷酸鈣(nanoparticles of amorphous calcium phosphate，NACP)，氟化物類以及生物活性玻璃(bioactive glass，BAG)等，將它們添加至復(fù)合樹脂中，可促進(jìn)脫礦牙釉質(zhì)或牙本質(zhì)不同程度的再礦化[23，24]。另有研究證實(shí)，BAG和氟離子不僅具有再礦化功能，同時(shí)兼?zhèn)淇咕芰25，26]。Al-Eesa等[27]評(píng)價(jià)了含摻氟生物活性玻璃復(fù)合樹脂的再礦化能力，將其分別在PH為4和7的人工唾液中浸泡28天和84天，結(jié)果顯示，PH為7時(shí)，樹脂表層有氟磷灰石形成，但PH為4時(shí)沒(méi)有，原因是樹脂表層的PH值太低。

據(jù)報(bào)道，鈮也能促進(jìn)硬組織的再礦化[28]，且可與硅酸鹽間形成穩(wěn)固的化學(xué)結(jié)合[29]。Balbinot等[30]通過(guò)溶膠-凝膠法合成了硅酸鈮（niobium silicate，SiNb），并制備了含50wt% SiNb的實(shí)驗(yàn)樹脂，研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組的礦物沉積量、PH值和細(xì)胞活性均增加，且聚合轉(zhuǎn)化率和機(jī)械性能不受影響。目前SiNb發(fā)揮生物活性的具體機(jī)制尚不清楚，可能與無(wú)定型的SiNb結(jié)構(gòu)有關(guān)。

壓電材料是一類施加機(jī)械載荷可產(chǎn)生電荷的材料。一些壓電材料在超過(guò)1200萬(wàn)次機(jī)械加載/卸載循環(huán)條件下，可持續(xù)產(chǎn)生電荷，假設(shè)每年平均有500k次咀嚼周期，相當(dāng)于24年[31，32]。鈦酸鋇（BaTiO3）是最早被發(fā)現(xiàn)和被醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引用的壓電陶瓷。有研究報(bào)道，BaTiO3具有成骨和抗菌功能[33，34]。Montoya等[35]首次提出將BaTiO3納米顆粒用于牙科復(fù)合樹脂中，研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)樹脂表面形成了厚而致密的磷酸鈣礦物層且生物膜顯著減少（高達(dá)90%）。這歸因于復(fù)合樹脂受到機(jī)械刺激時(shí)表面產(chǎn)生的壓電電荷，一方面可通過(guò)靜電相互作用，吸引電荷相反的礦化離子，促進(jìn)礦化，另一方面可通過(guò)靜電相互作用，排斥細(xì)菌，防止其進(jìn)一步黏附，最終抑制生物膜生長(zhǎng)。此外，還可促進(jìn)附著在材料上的細(xì)菌產(chǎn)生活性氧。

4.復(fù)合型防齲復(fù)合樹脂

為了進(jìn)一步優(yōu)化防齲性復(fù)合樹脂的性能，除對(duì)各防齲組分進(jìn)行單獨(dú)改性外，還可結(jié)合它們的優(yōu)缺點(diǎn)，聯(lián)合應(yīng)用，通過(guò)多重機(jī)制來(lái)發(fā)揮防齲功效。Zhang等[36]將MPC與季銨鹽單體甲基丙烯酸十六烷基二甲銨（dimethylaminohexadecyl methacrylate，DMAHDM）一并摻入至復(fù)合樹脂中，發(fā)現(xiàn)3% MPC+1.5% DMAHDM組的協(xié)同效應(yīng)最佳，經(jīng)180天的水老化試驗(yàn)后，樹脂的抗人唾液生物膜性能、抗蛋白附著及機(jī)械性能依舊良好。Yang等[37]采用囊泡模板法制備了核殼型CHX/ACP納米顆粒，外殼是ACP，研究證明，含CHX/ACP復(fù)合樹脂具有一定的礦化能力，當(dāng)添加量為5wt%時(shí)，復(fù)合樹脂即時(shí)的和水老化28天的抗菌率，均超過(guò)了92%。另有研究者將NACP與DMAHDM合用，不僅賦予了復(fù)合樹脂顯著的抗唾液菌斑生物膜性能，而且由于鈣和磷離子的釋放和再充特征，還使其獲得了長(zhǎng)期再礦化的功能[38]。也有學(xué)者開發(fā)了同時(shí)含有MPC、DMAHDM和NACP的復(fù)合樹脂，以期通過(guò)三重防齲機(jī)制來(lái)降低繼發(fā)齲的發(fā)生[39]。

5.小結(jié)與展望

繼發(fā)齲是牙科光固化復(fù)合樹脂臨床上修復(fù)失敗的主要原因，因此，研發(fā)防齲性復(fù)合樹脂具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值?；谝酝难芯?，抗附著劑、抗菌劑和促礦化劑均能賦予復(fù)合樹脂良好的防齲性能?？垢街蛷?fù)合樹脂是通過(guò)抗附著劑改變樹脂的表面特性，影響蛋白、細(xì)菌的附著和菌斑生物膜的形成；抗菌型復(fù)合樹脂是利用抗菌劑抑制或殺死菌斑生物膜中的細(xì)菌且抗菌劑種類繁多，尤其是與具有增強(qiáng)效果的載體結(jié)合的抗菌劑，除了抗菌還能提高樹脂的力學(xué)性能；再礦化型復(fù)合樹脂是借助促礦化劑釋放礦化所需的鈣、磷、氟離子，中和酸性環(huán)境，在機(jī)械載荷下持續(xù)產(chǎn)生電荷等，促進(jìn)脫礦的牙體硬組織再礦化；而復(fù)合型防齲復(fù)合樹脂可結(jié)合上述復(fù)合樹脂的優(yōu)缺點(diǎn)，通過(guò)多種防齲機(jī)制發(fā)揮作用。

盡管目前防齲性復(fù)合樹脂相關(guān)研究頗多，但仍存在以下問(wèn)題：一是防齲性能的長(zhǎng)效性，多數(shù)研究復(fù)合樹脂的老化時(shí)間較短，一般在6個(gè)月以內(nèi)；二是性能評(píng)價(jià)并不全面，防齲組分的加入可能會(huì)對(duì)其他性能產(chǎn)生不利影響；三是大多研究以體外實(shí)驗(yàn)為主，并不能真實(shí)地反映口內(nèi)復(fù)雜環(huán)境下復(fù)合樹脂的情況。故未來(lái)仍需對(duì)防齲性復(fù)合樹脂的性能作進(jìn)一步研究及優(yōu)化，探索實(shí)際口腔環(huán)境下防齲性復(fù)合樹脂的長(zhǎng)期應(yīng)用效果。