艾灸治療慢性腎臟病的應(yīng)用及機(jī)制研究

陳侃俊,王麗莉

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)改變和功能障礙≥3個(gè)月，包括腎小球?yàn)V過率正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常及影像學(xué)檢查異常，或不明原因的腎小球?yàn)V過率下降超過3個(gè)月，近年來CKD的患病率有明顯上升趨勢[1]。CKD是慢性進(jìn)展性疾病，最終會(huì)發(fā)展成終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)，需要依靠腎臟替代治療維持生命，這不僅將增加個(gè)人和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)壓力，也會(huì)明顯降低患者的生活質(zhì)量。隨著病程進(jìn)展，由于患者體內(nèi)電解質(zhì)和代謝產(chǎn)物水平紊亂、高氧化應(yīng)激反應(yīng)和微炎癥狀態(tài)等因素的影響，CKD患者心律失常的發(fā)生率及動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加[2-3]。作為發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腎性貧血的存在和繼發(fā)性甲旁亢及鈣磷代謝紊亂所引起的礦物質(zhì)骨代謝異常以及肺、心、瓣膜和血管等轉(zhuǎn)移性鈣化[4-6]，亦在一定程度上增加了CKD患者心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。目前研究認(rèn)為，在治療原發(fā)病及西醫(yī)一體化治療(包括減少蛋白尿，控制血壓、血糖、血脂和尿酸，糾正貧血和電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡)[7]的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中醫(yī)辨證論治治療慢性腎臟病已越來越受到醫(yī)學(xué)界的重視。

CKD在中醫(yī)學(xué)中隸屬于“水腫”“虛勞”“腰痛”“血尿”“關(guān)格”“溺毒”等范疇，大部分學(xué)者認(rèn)為本病病機(jī)可概括為“本虛標(biāo)實(shí)”[8-9]。治療分內(nèi)治與外治，其中外治包括針刺、艾灸、穴位敷貼和中藥保留灌腸等療法[10]。因外治法簡便驗(yàn)廉且不增加液體攝入，所以使用廣泛。以下通過梳理艾灸治療慢性腎臟病的作用機(jī)制、中醫(yī)理論基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用，希望能夠?yàn)榘母深A(yù)CKD的靶點(diǎn)及機(jī)制研究開拓思路，促進(jìn)艾灸療法在CKD治療中得到更廣泛地運(yùn)用。

1 艾灸治療慢性腎臟病的機(jī)制

1.1 減輕CKD機(jī)體炎癥反應(yīng)

CKD的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫紊亂和炎癥反應(yīng)均密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，CKD患者體內(nèi)普遍存在慢性炎癥狀態(tài)的上調(diào)[11]，楊雄等[12]檢測50例CKD2-5期患者血液腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素(IL-12)水平，證實(shí)CKD呈現(xiàn)炎癥狀態(tài)。有研究表明對炎癥反應(yīng)具有促進(jìn)作用的血清腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子可通過與其受體成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白14結(jié)合而引發(fā)腎臟炎癥反應(yīng)[13]。

機(jī)體微炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)為單核巨噬細(xì)胞激活、促炎因子釋放，既往研究證實(shí)微炎癥狀態(tài)普遍存在于CKD各個(gè)階段，并隨CKD分期的進(jìn)展而加重，微炎癥狀態(tài)除了會(huì)加速CKD進(jìn)程，同時(shí)還會(huì)對CKD患者內(nèi)分泌及新陳代謝和血液循環(huán)等多系統(tǒng)造成危害，增加CKD的病死率[14]。CKD微炎癥狀態(tài)的診斷可依靠血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6和血清白蛋白(ALB)等炎癥評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估[15]。

體外研究發(fā)現(xiàn)艾葉多糖對巨噬細(xì)胞具有免疫增強(qiáng)作用[16]，李曉娟等[17]觀察懸灸對巨噬細(xì)胞殺菌效果和炎癥因子表達(dá)水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)懸灸可通過溫?zé)岽碳ひ鹁奘杉?xì)胞依賴性抗感染及抗炎作用。孫玉霞等[18]在觀察灸藥結(jié)合對慢性腎功能衰竭大鼠腎纖維化影響的研究中發(fā)現(xiàn)艾灸療法具有下調(diào)炎癥因子(IL-12、TNF-α)、抑制機(jī)體炎癥狀態(tài)和改善腎功能的作用。王紅梅等[19]則發(fā)現(xiàn)艾灸“足三里”可抑制大鼠海馬內(nèi)IL-6 mRNA表達(dá)，降低促炎性細(xì)胞因子水平。說明艾灸“足三里”可通過局部與中樞雙重作用產(chǎn)生免疫效應(yīng)，并經(jīng)由神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，起到調(diào)節(jié)免疫的作用[20]。改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，減少蛋白漏出，從而發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用。

1.2 延緩腎纖維化

腎間質(zhì)纖維化(Renal interstitial fibrosis，RIF)是CKD進(jìn)展至ESRD的共同途徑[21]。從腎臟病理表現(xiàn)來說，RIF主要以腎小球系膜細(xì)胞增生、大量膠原蛋白沉積和間質(zhì)纖維化明顯為主。RIF的程度與CKD進(jìn)程相關(guān)，抑制RIF是保護(hù)腎臟的有效治療策略。目前反映RIF的指標(biāo)主要包括組織轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)[22]、Klotho蛋白等[23]。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β能夠刺激系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞大量合成膠原纖維、纖維連接蛋白和層黏連蛋白，Smads作為TGF-β細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞分子，是促進(jìn)RIF的重要調(diào)節(jié)因子[24]。Klotho蛋白是一種抗衰老相關(guān)蛋白,高表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)腎組織Klotho水平與eGFR呈正相關(guān)[25]，Klotho蛋白能抑制TGF-β及TGF-β信號(hào)通路，減少腎間質(zhì)中細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過量沉積，延緩RIF程度，保護(hù)腎臟[26]。

左政等[27]研究發(fā)現(xiàn)艾灸可使慢性腎衰竭兔腎組織TGF-β1、Smad3陽性表達(dá)下降，提示艾灸能有效干預(yù)慢性腎衰竭兔腎纖維化的形成，其分子機(jī)制可能與通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)通路有關(guān)。趙利華等[28]對亞急性衰老模型小鼠進(jìn)行艾灸干預(yù)58次后發(fā)現(xiàn)艾灸可上調(diào)D-半乳糖衰老小鼠海馬組織Klotho蛋白表達(dá)，提示艾灸對Klotho蛋白的表達(dá)有促進(jìn)作用。

1.3 改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)

腎血流的改變與腎臟病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，艾葉中的倍半萜類化合物可抑制血管收縮、舒張血管[29]。楊佳等[30]用不同濃度艾煙對大鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)艾煙可降低大鼠血清中血管性假血友病因子水平，提示艾煙可以降低血小板聚集程度,血流狀態(tài)下抑制血栓形成，改善微循環(huán),穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。王歡等[31]對慢性腎臟病非透析患者進(jìn)行艾灸雙側(cè)腎俞穴干預(yù)，并在艾灸前、艾灸后即刻和艾灸后15 min 3個(gè)時(shí)點(diǎn)觀察腎葉間動(dòng)脈收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)和腎臟阻力指數(shù)(RI)變化情況，研究發(fā)現(xiàn)艾灸治療后腎動(dòng)脈舒張末期血流速度加快,血流腎臟阻力指數(shù)下降，提示艾灸可以改善腎臟血流。金克鋒等[32]對150例CKD患者用多普勒超聲檢測儀測量其腎臟葉間動(dòng)脈收縮期峰值流速(Vmax)、舒張期末流速(Vmin)及阻力指數(shù)(RI)，并分析腎臟葉間動(dòng)脈血流速度及RI與患者腎小球?yàn)V過率(eGFR)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)Vmax、Vmin與eGFR呈正相關(guān)性；RI與eGFR呈負(fù)相關(guān)性,證實(shí)腎臟動(dòng)脈血流速度與CKD進(jìn)程相關(guān)，CKD患者腎臟血流速度變慢會(huì)對腎功能產(chǎn)生影響。

內(nèi)皮功能指標(biāo)內(nèi)皮素-1(ET-1)對血管有強(qiáng)大的收縮作用，腎血管對其尤為敏感，ET-1可收縮各級(jí)腎動(dòng)脈，調(diào)節(jié)腎血流量及腎小球?yàn)V過率，ET-1水平升高會(huì)增加腎血管阻力、減少腎血流量，進(jìn)而影響腎臟功能。王勇等[33]發(fā)現(xiàn)CKD患者血清ET-1水平明顯升高，且與腎功能受損程度呈正相關(guān)，說明ET-1參與了CKD的發(fā)生與發(fā)展過程。楊志虹等[34]研究發(fā)現(xiàn)適宜溫?zé)岽碳つ軌蛞种蒲軆?nèi)皮細(xì)胞釋放ET-1，有助于擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，實(shí)現(xiàn)灸法“通絡(luò)行血”之功效。張會(huì)芳等[35]研究發(fā)現(xiàn)45 ℃艾灸能明顯降低高脂血癥患者血清ET-1、ET-1/NO水平，改善血管內(nèi)皮功能。

1.4 干預(yù)能量代謝

近年來，能量代謝對CKD的影響已日益引起研究者的關(guān)注，大量研究發(fā)現(xiàn)在CKD中存在糖代謝、脂質(zhì)代謝等多種形式的能量代謝異常，能量代謝參與CKD發(fā)病過程所涉及的分子機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，現(xiàn)有干預(yù)能量代謝過程的措施可通過減輕蛋白尿、改善腎小球硬化和預(yù)防RIF，起到保護(hù)腎功能的作用[36]。

艾灸對糖代謝及脂質(zhì)代謝等能量代謝異常有良好干預(yù)作用。趙永等[37]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)艾灸可以降低糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)大鼠血糖水平，改善其高血糖狀態(tài)，減輕相關(guān)效應(yīng)分子對胰島素β細(xì)胞的細(xì)胞毒素作用，改善胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，減輕胰島素抵抗。崔瑩雪等[38]研究發(fā)現(xiàn)艾灸及艾煙可以一定程度調(diào)整動(dòng)脈粥樣硬化模型ApoE-/-小鼠血脂代謝紊亂的狀態(tài)。張會(huì)芳等[39]研究證實(shí)溫和灸對原發(fā)性高脂血癥患者脂質(zhì)代謝失調(diào)有明顯調(diào)整作用。多項(xiàng)現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)艾灸在治療高脂血癥、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂方面有獨(dú)特的治療優(yōu)勢[40]。

1.5 減少氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是自由基在體內(nèi)發(fā)生的負(fù)面作用，伴隨體內(nèi)自由基數(shù)量的增加，抗氧化保護(hù)作用會(huì)明顯減弱，二者一旦失衡則會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷機(jī)體組織細(xì)胞。氧自由基作用于細(xì)胞器和生物膜后會(huì)產(chǎn)生F2異前列腺素類化合物(PGF2)、丙二醛(MDA)和硝基酪氨酸(NT)等產(chǎn)物。而SOD是機(jī)體內(nèi)對抗氧化損傷的一種重要酶，可特異性地對生物活性氧進(jìn)行有效清除，避免細(xì)胞膜損傷[41]。趙彩嬌等[42]對腎陽虛家兔進(jìn)行艾灸干預(yù)后發(fā)現(xiàn)其腎組織中Cu/Zn-SOD mRNA和MnSOD mRNA水平均得到提高。譚杏等[43]對注射D-半乳糖造模腎衰大鼠進(jìn)行艾灸足三里穴治療，發(fā)現(xiàn)治療組大鼠心、腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活性抗氧化能力顯著提高，提示灸療具有增強(qiáng)機(jī)體抗氧化的能力，可調(diào)節(jié)自由基代謝。

1.6 維護(hù)腸道微生態(tài)平衡

諸多證據(jù)顯示CKD患者存在腸道微生態(tài)失調(diào)，而腸道微生態(tài)失調(diào)亦是誘導(dǎo)CKD進(jìn)展及并發(fā)癥發(fā)生的主要原因[44]。Meijers等[45]提出的“腸-腎軸”理論闡釋了CKD中腎、腸之間在生理及病理上的密切關(guān)系。CKD可以損害腸道屏障功能，引起菌群移位，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥及炎性反應(yīng)，加速CKD進(jìn)展[46]?，F(xiàn)有研究表明，艾灸可通過提高腸道菌群的多樣性和豐度，增加有益菌含量而降低致病菌定植能力，影響細(xì)菌代謝功能，從而影響多種細(xì)胞因子水平，維護(hù)腸道微生態(tài)平衡[47]，但目前國內(nèi)外關(guān)于艾灸干預(yù)機(jī)體腸道微生態(tài)的相關(guān)研究內(nèi)容較少，研究范圍較小[48]，艾灸維護(hù)腸道微生態(tài)平衡、延緩CKD進(jìn)程的具體作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究。

2 艾灸治療慢性腎臟病的中醫(yī)理論基礎(chǔ)及臨床運(yùn)用

現(xiàn)代研究認(rèn)為慢性腎臟病的發(fā)生與“玄府”不通有關(guān)。玄府被認(rèn)為是幽微難見又普遍存在的結(jié)構(gòu)，具有相互溝通氣、血、津和液的作用。玄府病機(jī)則可以用“虛、濕、瘀、毒”四字歸結(jié)[49]?！靶辈煌ㄒ浴疤摗睘楦荆贑KD進(jìn)程中產(chǎn)生血瘀、水濕和痰濁等病理產(chǎn)物加之風(fēng)邪等誘發(fā)因素長期存在，會(huì)進(jìn)一步形成“毒”，造成腎絡(luò)損傷，進(jìn)而形成“微型癥積”，加重疾病的進(jìn)展[50]。

《靈樞·刺節(jié)真邪》曰：“脈中之血，凝而留止，弗之火調(diào)，弗能取之?！彼葬槍ρ胁粫常谥委熒袭?dāng)以“溫通”為主，治法包括健脾益腎、補(bǔ)氣溫陽、活血和絡(luò)、利水祛痰、清化濕熱和滲濕泄?jié)岬取Ｇ宄瘏且喽λ渡窬慕?jīng)綸》曰：“夫灸取于火，取艾之辛香作炷，能通十二經(jīng)，入三陰，理氣血，以治百病，效如反掌”。艾灸療法是以艾為主要施灸材料，借助灸火的溫和熱力以及艾絨燃燒產(chǎn)生的溫?zé)岽碳ぜ八幬镄?yīng)，可通過透皮吸收和呼吸作用[51]，借助經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)，激發(fā)經(jīng)絡(luò)功能從而達(dá)到治療疾病目的的一種外治方法。且艾灸療法具有群眾基礎(chǔ)廣泛、操作簡便、療效明顯和安全性較高等特點(diǎn)，其溫通氣血、扶正祛邪的功效尤其適用于治療CKD等具有本虛標(biāo)實(shí)特性的疾病。

除此之外，治療慢性腎臟病要兼顧臟腑辨證和經(jīng)絡(luò)辨證，針對不同臨床表現(xiàn)選取不同穴位[52]。通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)李屹等[53]艾灸腎俞等穴位聯(lián)合中藥及常規(guī)治療可以降低慢性腎臟病的血清肌酐、尿素氮，減少24 h尿蛋白的總量，升高血清白蛋白。腎俞穴位于足太陽膀胱經(jīng)，是腎的背俞穴，腎之經(jīng)氣輸注之處，為治療腎疾要穴，具有補(bǔ)腎納氣、益腎助陽和強(qiáng)腰利水等多種功效，艾灸腎俞是補(bǔ)腎最有效的方法。其次，針對慢性腎臟病患者排便困難、排便時(shí)間長和腹脹等不適，向薇[54]選用中脘、關(guān)元和神闕等腹部穴位來改善中醫(yī)臨床癥狀。因任脈主要治療局部病證及相應(yīng)的內(nèi)臟器官病證。中脘、神闕及關(guān)元均為腹部穴位且關(guān)元穴為足三陰經(jīng)與任脈交會(huì)穴，為關(guān)藏人身元?dú)庵?，諸穴合用可以起到健脾益氣之效。另外，針對慢性腎臟病患者營養(yǎng)不良等情況，劉麗紅等[55]選用足三里來改善中醫(yī)主要癥狀情況。因足三里位于足陽明胃經(jīng)，為足陽明胃經(jīng)合穴、胃之下合穴，具有健脾和胃、扶正培元、升降氣機(jī)和強(qiáng)壯保健的作用，是艾灸常用腧穴，古有“若要安，三里常不干”之說，唐代王燾所著《外臺(tái)秘要》曾指出:“三里養(yǎng)先后天之氣，灸三里可使元?dú)獠凰?，故稱為長壽之灸”。但目前相關(guān)的機(jī)制仍不是很清楚，有待進(jìn)一步地深入研究。

3 結(jié)語

明代李梴所著《醫(yī)學(xué)入門》曰:“凡病藥之不及,針之不到,必須灸之?！鼻椰F(xiàn)代研究證明艾灸治療慢性腎臟病療效肯定。隨著社會(huì)的發(fā)展，從中醫(yī)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度探索艾灸療法在CKD中的運(yùn)用，充分發(fā)揮中醫(yī)學(xué)特色，盡可能地延緩CKD患者向ESRD進(jìn)展，改善其臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，避免透析帶來的沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，無疑具有極大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

但縱觀所綜述的文獻(xiàn)，可以看到仍存在不足：①艾灸所取的主穴及操作方法，未明確統(tǒng)一；②目前關(guān)于艾灸干預(yù)CKD的臨床及相關(guān)機(jī)制研究尚處于起步階段，缺乏多中心大樣本的隨機(jī)對照研究，且各臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多以觀察艾灸腧穴后機(jī)體尿液、血液或組織病理等出現(xiàn)的差異性變化為主，在艾灸療法具體作用靶點(diǎn)和通路機(jī)制等方面還有待更進(jìn)一步深入;③艾灸量效與時(shí)效關(guān)系的相關(guān)研究以及關(guān)于腧穴效應(yīng)共性與特性及腧穴之間配伍等關(guān)鍵問題的針對性研究方面目前亦相對匱乏，導(dǎo)致臨床無法進(jìn)行科學(xué)量化的施灸操作。

基于此，研究者在臨床治療的基礎(chǔ)上，可以從以下方面進(jìn)一步深入研究:①明確不同選穴、不同灸量和時(shí)間等對療效的影響，進(jìn)行療效判定；②開展大樣本的多中心、雙盲隨機(jī)的研究，增加臨床試驗(yàn)的可信性；③除了對于患者血尿生化等指標(biāo)的研究之外，可以開展相關(guān)信號(hào)通路、細(xì)胞蛋白和分子基因等層面的研究。希望未來相關(guān)科研研究能夠針對上述方面加以完善，通過更全面系統(tǒng)地闡明艾灸療法的科學(xué)內(nèi)涵，使這種簡便廉驗(yàn)的治療方法能更廣泛地被運(yùn)用于CKD的臨床治療。