可食用益生菌在腎健康維護中的活性與機制研究進展

徐 煜

（潤盈生物工程（上海）有限公司，上海 200436）

后疫情時代，益生菌行業(yè)的發(fā)展既是風口機遇，也意味著更加激烈的競爭和挑戰(zhàn)。在這種行業(yè)發(fā)展背景下，可食用益生菌精準開發(fā)將是行業(yè)發(fā)展的重要趨勢。在益生菌的精準開發(fā)中，將不同功能活性的益生菌與其他食品原料有機結(jié)合，將是益生菌產(chǎn)品精準開發(fā)的重要內(nèi)容?，F(xiàn)有的益生菌功能活性研究中，益生菌在腎健康維護中的作用研究相對較少。而腎健康問題已經(jīng)是重要公共衛(wèi)生問題，是大健康維護中不容忽視的環(huán)節(jié)。目前比較關(guān)注的腎健康問題包括慢性腎炎、需要血透析的晚期慢性腎炎、會導(dǎo)致痛風的高尿酸血癥，以及會導(dǎo)致腎結(jié)石的高草酸血癥等。本文對益生菌在這些腎健康方面的相關(guān)積極作用和作用機制進行總結(jié)，以期為益生菌在腎健康維護中的深入基礎(chǔ)研究和益生菌新型產(chǎn)品開發(fā)提供參考。

1 可食用益生菌在慢性腎炎干預(yù)中的活性與機制研究

慢性腎小球腎炎簡稱為慢性腎炎，蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為基本臨床表現(xiàn)，目前已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題，據(jù)2016年的報道，全世界總體流行發(fā)病率約13.4%[1]。在我國，據(jù)2015年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成年人群中慢性腎炎的患病率約為10.8%，據(jù)此估計我國現(xiàn)有成年慢性腎炎患者1.2 億[2]。慢性腎病發(fā)展到終末期腎病階段，患者往往需要腎移植或長期腎透析來維持生命。近年來，全球慢性腎臟衰竭患者的患病率已達0.242‰，終末期腎病的患者人數(shù)預(yù)計將在2020年增加近60%[3]。慢性腎炎的發(fā)生可能和飲食、年齡、遺傳及代謝疾病有關(guān)，其中與飲食的關(guān)系非常密切[4]。同時，現(xiàn)有的研究表明，腸道菌群失調(diào)與慢性腎炎存在重要關(guān)聯(lián)，腸道菌群惡化可能加重慢性腎炎，而良好的腸道菌群則改善或延緩慢性腎炎[5]。

可食用益生菌在慢性腎炎干預(yù)方面的相關(guān)研究尚處于起步階段。在Web of Science數(shù)據(jù)庫可以收集的文獻報道中（截止2021年1月），涉及人群實驗文獻16 篇，動物實驗數(shù)量及其他體外研究文獻13 篇。研究中共涉及可食用益生菌15 種，包括植物乳桿菌、唾液乳桿菌、副干酪乳桿菌、干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、長雙歧桿菌、乳雙歧桿菌、瑞士乳桿菌、嗜熱鏈球菌、短雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、布拉迪酵母及保加利亞乳桿菌。研究涉及的益生元有3 種，包括低聚果糖、低聚半乳糖和菊粉。

相關(guān)研究表明，益生菌改善慢性腎炎的積極作用主要體現(xiàn)在三方面。首先，益生菌的補充可以改善體內(nèi)炎癥水平及氧化水平：如下調(diào)血清脂多糖水平、降低腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素6和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平；同時，提升超氧化物歧化酶水平和總抗氧化能力。例如，有研究表明，對慢性腎?、蟆羝诘幕颊撸门Ｈ榘榉L雙歧桿菌BL-G301和高粱壓片，干預(yù)7 周后，改善了慢性腎病血液透析患者的炎癥和氧化應(yīng)激[6]。高粱富含膳食纖維、酚類化合物，具有抗氧化活性，將其和益生菌結(jié)合增強了宿主抗氧化水平的提升，能夠有利于患者控制血糖和下調(diào)心臟代謝風險，從而延緩腎病病發(fā)癥進程。這些特性使益生菌適合用于慢性腎炎患者的飲食[6]。再者，益生菌的補充可以降低血液尿毒素水平。對長雙歧桿菌BL-G301和高粱壓片的人群干預(yù)研究進一步表明，益生菌和谷物的補充可以顯著下調(diào)血液中尿毒素水平，包括硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）和硫酸對甲酚（p-cresylsulfate，PCS）等血透析難以除去的尿毒素分子[7]，同時也伴隨著血尿素氮水平下調(diào)，從而有助于延緩腎病的發(fā)展進程。同時研究還發(fā)現(xiàn)，長雙歧桿菌BL-G301補充組不僅下調(diào)了pH值水平，還提高了多種有機酸含量，包括乙酸、丙酸和丁酸，這不僅有助于腸道菌群的改善，同時也有助于降低血液磷元素水平[7]。益生菌的補充可能調(diào)整了腸道菌群的代謝，降低了尿毒素物質(zhì)的產(chǎn)生水平。另外，益生菌還有助于減輕器官組織性損傷，包括減輕腎小球、腎小管間質(zhì)病變損傷；維持腸道屏障組織完整，增強腸上皮細胞間緊密連接，保持腸道絨毛結(jié)構(gòu)完整[5]。在狼瘡模型小鼠中的研究表明，補充發(fā)酵乳桿菌CECT5716（LC40），可以保護患高血壓模型小鼠的腎臟，LC40的補充不僅減少了尿液中肌酐和尿素的排泄，還減少了腎小球、腎小管間質(zhì)或血管病變，此外，LC40還能抑制小鼠腎臟Th17和Th1等促炎細胞因子水平、免疫復(fù)合物沉積、炎癥浸潤和氧化應(yīng)激，這些結(jié)果為益生菌LC40預(yù)防高血壓系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)腎臟并發(fā)癥提供了新的可能性[8]。這些研究為益生菌用于慢性腎炎健康管理的膳食干預(yù)提供了良好的科學(xué)基礎(chǔ)。

2 可食用益生菌在腹膜透析干預(yù)中的活性與機制研究

慢性腎病發(fā)展到終末期腎病階段，患者往往需要腎移植或長期腎透析來維持生命。我國成人慢性腎臟發(fā)病率高達10.8%，參考美國約1.5%的慢性腎臟病患者會發(fā)展成為終末期腎臟病的比例計算，我國成人終末期腎病患者預(yù)計約200 萬。腹膜透析是終末期腎病患者維持生命的重要手段，而腹膜透析患者常常受到腹膜炎、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥的困擾[9]。對腹膜透析患者進行膳食干預(yù)，對改善病發(fā)癥、提升生活質(zhì)量有重要意義。在Web of Science數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計（截止2021年1月），可食用益生菌用于血透析干預(yù)的人群研究文獻數(shù)量19 篇，研究中益生菌干預(yù)周期為4～12 周，涉及的益生菌13 種，包括長雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌、乳雙歧桿菌、干酪乳桿菌、保加利亞乳桿菌、副干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、植物乳桿菌、唾液乳桿菌、嗜熱鏈球菌、鼠李乳糖桿菌及瑞士乳桿菌等，涉及的益生元有低聚果糖、低聚麥芽糖和菊粉等。

相關(guān)研究表明，可食用益生菌的補充可以對腎透析患者健康有一系列積極作用。有人群研究表明，益生菌的補充可以改善血透析病人嘔吐、燒心和胃痛的患病率和發(fā)作率[10]。長期血透可能會誘發(fā)患者產(chǎn)生慢傳輸型便秘；人群研究表明，腹部按摩結(jié)合口服益生菌可以顯著提升患者臨床排便次數(shù)，以及胃腸生活治療評分[11]。同時，益生菌的補充可以改善血透析患者的微炎癥狀態(tài)。一項針對178 例終末期腎病患者的7 項臨床實驗的系統(tǒng)回顧和Meta分析研究表明：接受益生菌的患者，干預(yù)2 個月后，血清CRP水平明顯降低，標準化均值差（standardized mean difference，SMD）為-0.42（95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）-0.68～-0.16，P=0.002）；與對照組相比，接受益生菌的患者CRP水平降低程度明顯較高，SMD為-0.37（95% CI-0.72～0.03，P=0.04），然而，血清TNF-α或白蛋白的SMD分別為-0.32（95% CI -0.92～0.28，P=0.29）和0.16（95% CI -0.20～0.53，P=0.39），無顯著變化[12]。此外，慢性腎病患者補充益生菌還可以控制血糖代謝，并降低心血管代謝的基本風險。一項針對60 例糖尿病腎病患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床實驗研究表明：患者每日接受8×109CFU的益生菌補充劑，補充12 周，與安慰劑相比，益生菌顯著降低空腹血糖（P=0.01）、血清胰島素水平（P=0.01）和胰島素抵抗（P=0.007），顯著增加定量胰島素敏感性檢查指標（P=0.04）；此外，與安慰劑相比，益生菌攝入導(dǎo)致甘油三酯（P=0.001）和總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比率（P＜0.001）顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇水平顯著升高（P＜0.001）；益生菌的補充顯著降低高敏感CRP（P=0.001）、丙二醛（P＜0.001）和晚期糖基化終產(chǎn)物水平（P＜0.001），并顯著升高血漿總谷胱甘肽水平（P＜0.001）[13]。同時還有研究表明，益生菌的補充可以改善患者腸道菌群狀態(tài)、降低患者內(nèi)毒素水平[14]，同時提升血紅蛋白水平，改善貧血癥狀[15]。尚邦娟等[15]對64 例慢性腎衰竭血液透析合并貧血患者的臨床研究表明：補充雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，用藥4 周后的血清CRP水平顯著低于對照組患者（P=0.003），8 周后的血紅蛋白水平顯著高于對照組患者（P＜0.001）。另外，研究表明，維持性血液透析患者經(jīng)常攝入酸乳或腸道微生態(tài)制劑，有助于改善患者焦慮、抑郁狀態(tài)，對提升生活質(zhì)量有重要意義[16]。最新的研究還表明，益生菌結(jié)合二乙烯基苯-聚乙烯吡咯烷酮藥盒，可以提升尿毒素IS和PCS的清除率，而這2 類尿毒素由于和白蛋白結(jié)合，在常規(guī)透析中難以去除[17]。

腸道菌群調(diào)節(jié)是益生菌改善血透析患者健康狀態(tài)的重要機制。有研究表明，益生菌的補充可以提高血透析患者腸道中擬桿菌科（Bacteroidaceae）和腸球菌科（Enterococcaceae）豐度，降低瘤胃菌科（Ruminococcaceae）、鹽單胞菌科（Halomonadaceae）、消化鏈球菌科（Peptostrepoccaceae）、13家族梭菌（ClostridialesFamily XIII）豐度，降低非糖尿病血液透析患者的螺旋藻（Incertae sedis）和韋榮球菌科（Erysipelotrichaceae）豐度，同時還降低了血清或糞便中幾種尿毒癥保留溶質(zhì)的豐度，包括吲哚-3-乙酸-O-葡萄糖醛酸、3-鳥苷丙酸和1-甲基肌氨酸（P＜0.05）[18]。此外，對大腸桿菌累積抑制，同時提升厭氧菌累積，可以下調(diào)菌群吲哚鹽尿毒素的產(chǎn)生[19]。益生菌產(chǎn)生的活性氧可能也有助于減少腸道內(nèi)尿毒素累積[20]。

這些研究表明，可食用益生菌干預(yù)血透析患者飲食具有很大應(yīng)用前景，同時也需要更多針對不同菌和有益成分配伍的深入研究。

3 可食用益生菌在高尿酸干預(yù)中的活性與機制研究

高尿酸血癥是由于嘌呤代謝障礙導(dǎo)致尿酸生成過多或尿酸排泄減少引起血尿酸水平超過正常值的代謝性疾病[21]。根據(jù)部分地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果估算，我國高尿酸血癥的患病率為5.5%～19.3%，且仍在不斷增高，患者超過1.8 億，并且逐漸年輕化[22]。降尿酸藥物的主要機制是抑制尿酸生成和增加排泄，這些藥物一定程度上都存在不良反應(yīng)和弊端，因此需要加大防治力度和采用創(chuàng)新性的非藥物措施來干預(yù)[23]。

可食用益生菌用于高尿酸人群的臨床干預(yù)研究比較缺乏。在Web of Science數(shù)據(jù)庫可以收集的文獻報道中（截止2021年1月），涉及人群實驗文獻1 篇，動物實驗及其他體外研究文獻12 篇。研究中共涉及可食用益生菌6 種，包括乳雙歧桿菌、長雙歧桿菌、干酪乳桿菌、格氏乳桿菌、植物乳桿菌及副干酪乳桿菌，涉及的益生元有3 種，包括低聚果糖、低聚半乳糖和菊粉。

有人群研究表明，補充含益生菌發(fā)酵乳可能對患者的尿酸水平控制有積極作用。一項針對25 例高尿酸血癥和/或痛風患者的臨床研究表明：降尿酸藥物停用12 周期間，在降低尿酸鹽藥物沖洗4 周后（第0周）后，患者平均隨機接受含格氏乳桿菌PA-3發(fā)酵乳或不含格氏乳桿菌PA-3的發(fā)酵乳，第8周與第0周相比，2 組血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平或SUA水平無顯著差異；然而，在亞人群數(shù)據(jù)進一步分析中，食用含格氏乳桿菌PA-3發(fā)酵乳組第8周的SUA水平明顯低于對照組[24]。同時也有動物實驗研究表明，補充植物乳桿菌DM9218可以顯著降低高尿酸血癥大鼠SUA水平（P＜0.05）[25]。體外研究發(fā)現(xiàn)，格氏乳桿菌不僅可以結(jié)合肌苷50-單磷酸、肌苷和次黃嘌呤，還可以結(jié)合肌苷-5’-單磷酸和鳥嘌呤，進而影響相關(guān)嘌呤的吸收[26]。此外，還有研究表明，益生菌可以改善大鼠血清肌酐、血尿素氮水平，降低血清尿毒素-硫酸吲哚水平[27]，進而減輕高尿酸血癥、減少腎損傷[28]。相關(guān)的機制可能是益生菌通過與腸道上皮細胞競爭吸收核苷酸與核苷[29]，從而減少從飲食中過度吸收嘌呤類物質(zhì)[30]。益生菌改善腸道菌群環(huán)境，降低尿毒素物質(zhì)產(chǎn)生也是一個重要的機制。比如，有腎切除大鼠動物實驗研究表明，將長雙歧桿菌、膳食纖維、谷氨酰胺和益生元聯(lián)合使用，益生菌組的血清肌酐和血尿素氮水平明顯低于對照組、益生菌組的血清羥基硫酸鹽水平低于對照組，并與血清肌酐水平顯著相關(guān)；且益生菌組的無機磷和完整的甲狀旁腺激素水平明顯低于對照組，這表明腸道環(huán)境的改善可以作為治療途徑之一，且無嚴重不良反應(yīng)[27]。同時，益生菌還可以減少脂多糖產(chǎn)生，改善由脂多糖誘導(dǎo)的炎癥響應(yīng)和腸道屏障削弱。對高果糖飲食的小鼠模型研究表明，短乳桿菌DM9218喂養(yǎng)可以降低果糖喂養(yǎng)小鼠的SUA水平和肝黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）活性，可以防止高果糖誘導(dǎo)的肝損傷，延緩尿酸的積累；此外，短乳桿菌DM9218對腸道生物失調(diào)的調(diào)節(jié)作用導(dǎo)致腸道屏障功能增強和肝脂多糖的水平降低，進而改善炎癥細胞因子誘導(dǎo)的XOD表達及活性[31]。這些綜合作用有助于減輕腎臟損傷，延緩高尿酸血癥的進程。

4 可食用益生菌在高草酸干預(yù)中的活性與機制研究

腎結(jié)石是與腎臟相關(guān)的最常見的疾病之一。全世界大約有12%男性和7%女性患腎結(jié)石疾病，并且這個趨勢正在逐年增加[32]。草酸含量過高是危害腎結(jié)石的重要因素之一。草酸鈣結(jié)石是最常見的腎結(jié)石類型，占所有腎結(jié)石種類的70%～80%，且治療后容易反復(fù)發(fā)作[33]。

可食用益生菌中的乳桿菌和雙歧桿菌可以條件性地降解草酸，在草酸代謝平衡維護中發(fā)揮重要作用?？墒秤靡嫔到獠菟岬难芯坎欢?。根據(jù)對Web of Science及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的不完全統(tǒng)計（截止2021年1月），可以收集到的文獻報道中，涉及人群實驗的文獻4 篇，動物實驗及其他體外研究文獻12 篇。研究中共涉及可食用益生菌8 種，包括干酪乳桿菌、植物乳桿菌、格氏乳桿菌、嗜酸乳桿菌、短雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、乳雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌。

相對有限的人群實驗研究表明，益生菌的補充可以降低尿草酸鹽排泄，但不排除和飲食中草酸的攝入相關(guān)[34]。此外，也有人群研究表明，尿液中草酸含量降低，取決于飲食攝入，和益生菌攝入關(guān)系不大[35]。實驗結(jié)果的差異可能和人群樣本數(shù)量較少有關(guān)（4 篇文獻總計人群規(guī)模僅為69 人），也和不同實驗使用的益生菌種類不同有關(guān)。由于草酸降解微生物是影響草酸吸收和草酸尿程度的一個關(guān)鍵因素，因此口服攝入具有草酸降解活性的益生菌仍有希望改善高草酸人群的健康狀況[36]。另一方面，由于腸道菌群中有一系列降解草酸功能的菌群，包括產(chǎn)甲酸草酸桿菌、糞腸球菌、大腸埃希菌、遲緩真桿菌、雷氏普羅威登斯菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌類等[37]，通過益生菌的補充改善腸道微生物群，提升腸道中降解草酸微生物的豐度，進而降低草酸吸收，改善高草酸血癥，這對降低泌尿系統(tǒng)結(jié)石風險有積極作用。

在體外草酸降解的實驗研究中，可食用益生菌，如嗜酸乳桿菌、乳雙歧桿菌和格氏乳桿菌等都具有體外降解草酸的能力[38]。此外，在這些益生菌中也發(fā)現(xiàn)了和草酸降解相關(guān)的基因，如甲酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶基因（frc）和草酰輔酶A脫羧酶基因（oxc）等[39]。但乳桿菌和雙歧桿菌并不以草酸為唯一碳源，而是條件性利用草酸作為碳源生長[40]。盡管如此，有研究者通過超高效液相色譜-高分辨率質(zhì)譜法對草酸降解的嗜酸乳桿菌和格氏乳桿菌的草酸代謝進行表征和比較，并討論它們的草酸降解酶差異表達所產(chǎn)生的潛在益生功能。結(jié)果表明，即使在其他首選碳源的存在下，仍然可以在體外檢測到這2 種乳桿菌對14C草酸的消耗[41]。這些研究表明，可食用益生菌具有被用作干預(yù)高草酸血癥相關(guān)疾病的潛力?，F(xiàn)有可食用益生菌干預(yù)高草酸的研究仍然有限，可食用益生菌干預(yù)高尿酸的作用具有很大研究空間。在干預(yù)高草酸產(chǎn)品開發(fā)方面，由于基礎(chǔ)研究有限，對于可食用益生菌菌種的選擇和配方設(shè)計提出了更高要求。

5 結(jié) 語

影響腎健康的因素包括遺傳、年齡、代謝疾病及飲食等諸多因素，其中飲食和腸道菌群的關(guān)系密切。以慢性腎炎為例，近幾年腸道菌群研究表明，植物性飲食富含膳食纖維和植物性脂肪，同時具有低內(nèi)源性酸負荷、低磷利用度的特點，利于緩解慢性腎病進程[42]。一些飲食成分可能調(diào)節(jié)腸道微生物組成及其代謝物，導(dǎo)致失調(diào)或穩(wěn)態(tài)，進而導(dǎo)致慢性腎炎加重或改善[43]。如某些膳食蛋白質(zhì)可被菌群代謝為硫化氫、吲哚、硫酸吲哚酚等物質(zhì)，其中吲哚和硫酸吲哚酚是尿毒素。除此之外，由于飲食失衡導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)與細菌豐度和多樣性的顯著變化相關(guān)，特別是腸道菌群惡化可能加重慢性腎炎及其他相關(guān)腎病進展。而良好的腸道菌群則改善或延緩慢性腎炎及其他相關(guān)腎病進展。目前，有研究者認為，通過益生元、益生菌和飲食調(diào)整腸道菌群，是改善尿毒癥、慢性腎炎、高尿酸血癥及腎結(jié)石的新型潛在策略[42]。因此，開發(fā)益生菌相關(guān)的腎健康管理產(chǎn)品，進行日常的膳食干預(yù)維護非常有必要。