發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)基因突變與癲癇相關(guān)性的研究進(jìn)展

黃昕祺，亓蕾，任連坤

發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal movement disorders,PMD)多見于兒童，是一類以發(fā)作性不自主運(yùn)動(dòng)為主要特征的遺傳病[1]。該病通常分為兩種類型：發(fā)作性異常運(yùn)動(dòng) (paroxysmal dyskinesia,PxD) 和發(fā)作性共濟(jì)失調(diào) (episodic ataxia,EA)[2]。PxD根據(jù)誘發(fā)因素和臨床特點(diǎn)又可進(jìn)一步分為發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 (paroxysmal kinesigenic,PKD)、發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal non-kinesigenic,PNKD)及發(fā)作性過度運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性的運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal exercise-induced dyskinesia,PED)[3]，詳見表1。發(fā)作性睡眠誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙 (paroxysmal hypnogenic dyskinesia,PHD) 曾被定義為PxD的第4種類型，后被證明是一種夜間發(fā)作的常染色體顯性遺傳的額葉癲癇[4]。

PMD在被報(bào)道后的很長一段時(shí)間里都被認(rèn)為是癲癇的一種發(fā)作形式。隨著神經(jīng)遺傳學(xué)的快速發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)癲癇和PMD在基因型、表型及治療等方面存在著廣泛的交叉。

1 PMD概述

1892年，Kure首次報(bào)道了1例由運(yùn)動(dòng)誘發(fā)出異常運(yùn)動(dòng)的日本青年，該患者被診斷為“Thomsen′s disease”。Gowers在1901年也描述了類似的癥狀，但將其歸因?yàn)榘d癇的一種特殊發(fā)作表現(xiàn)。1940年，Mount 和Reback報(bào)道了1例不自主肢體和軀干扭動(dòng)的患者并命名為發(fā)作性舞蹈徐動(dòng)癥，之后被證明是PNKD。1946年，Parker發(fā)表了首個(gè)發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)病例。Kertesz和Weber于1967年將此類不自主運(yùn)動(dòng)病史的家族稱為發(fā)作性舞蹈徐動(dòng)癥和家族性發(fā)作性肌張力障礙。1977年，Lance描述并命名了第1例PED。1995年，Demirkiran等匯總多方術(shù)語提出將PMD分為PKD、PNKD及PED 3種亞型，該分類標(biāo)準(zhǔn)廣為流傳并沿用至今。1994年前后，EA1和EA2陸續(xù)被證明分別與KCNA1基因和CACNA1A基因的突變相關(guān)。2004年，MR-1基因(后更名為PNKD基因)被證明其突變與PNKD的發(fā)生相關(guān)。2008年，研究者們在PED患者中觀察到SLC2A1基因的突變。2011年，PRRT2突變型被報(bào)道為PKD的致病基因。除此之外，還有許多其他的基因型被陸續(xù)證明與PMD和癲癇共相關(guān)。

2 PMD與癲癇

盡管PMD與癲癇在臨床表現(xiàn)及病理生理機(jī)制等方面都有相似之處，但它們?nèi)允莾煞N獨(dú)立的疾病。PMD的影像學(xué)檢查和腦電圖多正常，必要時(shí)可借助基因?qū)W檢查明確診斷，但同時(shí)需注意存在與癲癇共病的可能[5-6]。

表1 各型PMD的臨床特點(diǎn)

2.1 PKD和癲癇

PKD又稱發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性舞蹈手足徐動(dòng)癥，是PMD中發(fā)病率最高的一種亞型，多由突然的運(yùn)動(dòng)、驚嚇或過度換氣誘發(fā)，發(fā)作持續(xù)數(shù)秒鐘后自行緩解，一天可發(fā)作上百次。患者出現(xiàn)姿勢性肌張力障礙或舞蹈樣動(dòng)作，發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，神經(jīng)系統(tǒng)檢查與腦電圖多無異常且缺乏發(fā)作后狀態(tài)。最新中國指南將PKD分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，并將基因檢測定為Ⅰ級推薦診斷方法。原發(fā)性PKD主要由PRRT2基因和TMEM151A基因突變致病，PRRT2突變型和癲癇關(guān)聯(lián)密切。繼發(fā)性PKD多由多發(fā)性硬化、頭外傷及假性甲狀旁腺功能減退等疾病引發(fā)[7]。同時(shí)，PRRT2突變也是PKD和良性家族性嬰兒癲癇(benign familial infantile seizure,BFIS)最常見的病因，由PRRT2基因編碼的PRRT2是富含脯氨酸的一種跨膜蛋白，突變后可影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[8]。BIFS患者常常合并PKD，兩者發(fā)作短而頻繁，且多發(fā)生于熱性驚厥的背景下，對小劑量卡馬西平及苯妥英鈉等抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AED)反應(yīng)良好。臨床上將該類共患病合稱為嬰兒驚厥性舞蹈病綜合征 (infantile convulsions and choreoathetosis,ICCA)[9]。SCN8A突變也可導(dǎo)致PKD的發(fā)生，同時(shí)也被證明與發(fā)育性癲癇性腦病相關(guān)[10]。而PKD的其他基因型如DEPDC5、KCNA1、KCNMA1、SLC2A1及PNKD基因,其突變最初都在具有可變病灶的局灶性家族性癲癇的背景下描述[11]。CHRNA4基因與PKD、癲癇和發(fā)育遲緩共相關(guān)[12]。

2.2 PNKD和癲癇

PNKD多于兒童期起病，由咖啡、疲勞及精神刺激等非運(yùn)動(dòng)因素誘發(fā)，發(fā)作時(shí)間較PKD長，常持續(xù)數(shù)十分鐘甚至幾小時(shí)，發(fā)作頻率較低，每天僅發(fā)作1～3次，并可有數(shù)月的間隔期。PNKD發(fā)作前可有感覺異常先兆，發(fā)作時(shí)語言功能受累但意識(shí)清楚[13]。原發(fā)性PNKD的發(fā)生與MR-1基因突變強(qiáng)關(guān)聯(lián)，該突變導(dǎo)致胞內(nèi)的mRNA失去c端的PNKD-1，其抑制胞吐的功能減弱，囊泡釋放增加，導(dǎo)致了PNKD的發(fā)生，目前暫未發(fā)現(xiàn)該突變與癲癇的關(guān)系[14]。有研究報(bào)道了1例典型的攜帶MR-1基因突變的PNKD患者，氯硝西泮在一定程度上減緩了疾病的進(jìn)展[5]。PNKD的其他致病基因還包括KCNMA1、ATP1A3及GNAO1基因等。KCNMA1基因編碼Ca2+激活的無K+通道亞單位，與癲癇和發(fā)育延遲相關(guān)[15]。編碼鈉鉀泵的ATP1A3基因已被證明其突變是兒童交替性偏癱 (alternating hemiplegia of childhood,AHC) 的主要病因，而AHC又以進(jìn)行性認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙以及頻發(fā)癲癇為主要臨床表現(xiàn)[16]。GNAO1基因編碼G 蛋白α亞基多肽鏈O，突變后可影響cAMP途徑，使患者出現(xiàn)癲癇性腦病和發(fā)育遲緩[17]。

2.3 PED和癲癇

PED是PMD中發(fā)病率最低的一種類型，目前報(bào)道PED的研究數(shù)量很少。PED通常發(fā)生在持續(xù)運(yùn)動(dòng)后，患者出現(xiàn)發(fā)作性肌張力障礙及手足徐動(dòng)等不自主運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)肢體(下肢)最常受累。發(fā)作持續(xù)5～30 min，停止運(yùn)動(dòng)和生酮飲食可緩解癥狀。PED由編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (Glut-1)的SLC2A1基因 (GLUT1基因) 突變導(dǎo)致，突變后的Glut-1蛋白對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力顯著下降，患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、神經(jīng)發(fā)育遲緩及低血糖等一系列疾病[18]。功能成像研究發(fā)現(xiàn)與PED相關(guān)的皮質(zhì)紋狀體通路和與癲癇相關(guān)的額葉皮質(zhì)中都存在葡萄糖代謝改變，這也解釋了SLC2A1基因突變可以同時(shí)產(chǎn)生PED和癲癇的原因[19]。除SLC2A1基因外，ECHS1、ATP1A3、TBC1D24及GCH1基因都曾被報(bào)道與癲癇和PED共相關(guān)[20-22]。這些研究均證明了SLC2A1突變絕不是PED的唯一病因。

2.4 EA和癲癇

EA是一種罕見的常染色體顯性遺傳的離子通道病，可由多種因素誘發(fā)。EA以發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，常合并震顫、眩暈、構(gòu)音障礙及肌張力障礙等其他癥狀[23]。目前的研究把EA分為9個(gè)表型 (EA1-EA9)，除EA1和EA2外，其他EA表型的臨床表現(xiàn)都十分相似，主要依靠基因檢查鑒別。EA1由KCNA1基因的雜合突變引發(fā)，通常不伴有眩暈、眼球震顫和頭痛，間歇性肌痙攣是該病的特征之一。約10%的患者在嬰兒期或兒童期同時(shí)出現(xiàn)癲癇，表現(xiàn)為部分性或全身性發(fā)作，僅少數(shù)合并有癲癇性腦病。CACNA1A為EA2的致病基因，眩暈、偏頭痛及眼震是EA2的常見癥狀。部份EA2患者合并癲癇，表現(xiàn)為失神發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作及癲癇性腦病等多種組合。EA3、EA4的眩暈和共濟(jì)失調(diào)癥狀突出，雖有文獻(xiàn)記載，但尚未檢測出其致病基因。CACNB4基因編碼的電壓門控Ca2+通道突變同時(shí)增加了發(fā)生EA5和癲癇的易感性。EA6首次在1例患有發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、癲癇及交替性偏癱的男孩中記錄到，病因是SLC1A3基因突變影響了谷氨酸能突觸中的神經(jīng)遞質(zhì)濃度調(diào)節(jié)。Conroy在2017年首次報(bào)道了EA8，抗癲癇藥物氯硝西泮可改善患者的癥狀[24]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)了由編碼成纖維細(xì)胞生長因子的FGF14基因突變致病的EA9[25]。

3 PMD與癲癇的治療

4 結(jié)語和展望

隨著現(xiàn)代基因?qū)W日新月異的發(fā)展，按照現(xiàn)象學(xué)和病因?qū)W來區(qū)分疾病表型的傳統(tǒng)觀念也受到越來越多的挑戰(zhàn)。針對PMD和癲癇的高度相似性，僅依靠臨床表現(xiàn)和常規(guī)檢查手段來鑒別診斷存在一定的困難，遺傳學(xué)檢查或可成為更加有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)和方式。早期基因確診可以最大限度地爭取治療時(shí)間，節(jié)約診斷成本，避免肌肉活檢及腦組織活檢等侵入性檢查。不僅如此，精確的基因檢測結(jié)果還可以針對致病的基因突變采取相對最有效的治療方式，更可以通過產(chǎn)前檢查為下一代的健康做好保障，利用先進(jìn)的輔助生殖技術(shù)來規(guī)避致病基因。相信在不遠(yuǎn)的將來，基因?qū)W的發(fā)展會(huì)讓更多表型的致病基因浮出水面，在PMD和癲癇的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療上取得更大的突破。