針刺阿爾茲海默病療效機制研究的進展

馬曉紅,蘇式兵

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué),福州 350122;2.上海中醫(yī)藥大學(xué),上海 201203)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性腦部疾病,是最常見的老年癡呆癥[1-2]。臨床以認知功能損害、記憶障礙和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征[3],其發(fā)病機制迄今未明。據(jù)《Word Alzheimer Report 2019》統(tǒng)計,2019年全球有5 000多萬AD患者,到2050年預(yù)計將增加至1.52億人。然而,目前臨床尚無藥物能夠有效治療AD。

針刺在治療AD中發(fā)揮著重要作用,可能比藥物更安全有效地改善AD患者的日常生活能力,而且能夠增強藥物改善認知功能的效果[4-6]。為了闡明針刺治療AD的作用機制,近年來研究者們從減少β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積等特征性病理變化,促進營養(yǎng)因子釋放,增強神經(jīng)介質(zhì)傳遞,減少氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、細胞凋亡和自噬、調(diào)節(jié)腦糖代謝、減少腦神經(jīng)炎癥、調(diào)節(jié)免疫功能等多方面開展了深入研究[7-9]。本文綜述了其研究進展,并展望今后的研究發(fā)展方向,以期為進一步闡明針刺治療AD的作用機制提供參考。

1 減少Aβ沉積等特征性病理變化

1906年Alois Alzheimer博士利用腦切片染色法發(fā)現(xiàn)老年癡呆患者腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié),伴有神經(jīng)元細胞退化,且大腦皮層出現(xiàn)很多斑塊,于是將這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病命名為AD[10]。此后,研究者們發(fā)現(xiàn)了大腦Aβ沉積形成老年斑,Tau蛋白過度磷酸化造成神經(jīng)纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元丟失,并伴隨膠質(zhì)細胞增生等AD特征性病理變化[11-12]。因此,減少 Aβ蛋白沉積等特征性病理變化是AD治療的主要策略。

薛衛(wèi)國等[13]和WANG F等[14]研究發(fā)現(xiàn),電針能夠縮短潛伏期和增加探針試驗中在靶區(qū)停留的時間,顯著改善淀粉樣前體蛋白(APP)/早老素 1(PS1)雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)和記憶,減少海馬和皮質(zhì)中的 Aβ沉積。另外兩項研究[15-16]也表明,針刺百會穴能夠減少Aβ沉積。β淀粉樣前體蛋白裂解酶 1(Bace1)是參與肽生成的關(guān)鍵蛋白,通過裂解APP,干擾蛋白激酶A(PKA)等蛋白的生理功能,與神經(jīng)突觸長時程增強(LTP)水平相關(guān),電針可以減少APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦海馬組織的Bace1沉積,并通過調(diào)節(jié) PKA及其相關(guān)底物如長時程增強(LTP)來改變記憶和學(xué)習(xí)能力[17]。

Tau蛋白過度磷酸化也是 AD的病理特征之一。ZHANG M等[18]報道了電針百會和腎俞穴能夠通過激活過氧化酶體增殖體激活受體γ(PPAR-γ)和抑制 p-p38有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)表達,減少 Tau蛋白過度磷酸化而改善 AD大鼠的認知障礙。而且,ROCCO M L等[19]發(fā)現(xiàn)電針可以抑制糖尿病相關(guān)的 Tau蛋白過度磷酸化,可能對糖尿病伴有AD患者的治療有益。老年斑是由 Aβ蛋白、APP、Bace1和胰島素降解酶(IDE)蛋白參與的一個生產(chǎn)和降解的過程。YANG Q等[20-21]通過電針百會和腎俞穴補腎調(diào)節(jié)督脈,減少老年斑在腦內(nèi)的沉積,降低 APP和 Bace1的表達,增加IDE蛋白的表達,從而提高AD模型小鼠的學(xué)習(xí)、記憶和空間探索能力。上述研究提示針刺尤其是電針可有效緩解減少Aβ沉積等AD病理過程,其作用機制可能涉及腦神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放、神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)細胞凋亡和自噬、糖代謝以及神經(jīng)炎性反應(yīng)等相關(guān)機制[8,9,22]。

2 促進腦神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放,調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的可塑性

營養(yǎng)因子是大腦神經(jīng)活動的基礎(chǔ)之一,Aβ沉積在大腦中干擾腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)信號通路如GTP結(jié)合蛋白Ras/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK),磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(AkT),蛋白激酶A(PKA)/環(huán)腺苷酸(cAMP)等,下調(diào)BDNF表達,影響腦神經(jīng)細胞的生存、增殖和分化,導(dǎo)致 AD發(fā)生[23-24]。針刺能夠調(diào)節(jié)細胞因子和生長因子水平,對受損的神經(jīng)干細胞在腦內(nèi)的修復(fù)有促進作用[25-26],而且能夠提高BDNF水平,促進神經(jīng)發(fā)生,調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的可塑性,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞發(fā)揮神經(jīng)保護作用[13-16,27]。王小月等[28-29]研究發(fā)現(xiàn),電針百會、足三里和腎俞穴能夠增加腦內(nèi) BDNF-堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的表達,增加腦內(nèi)細胞抗損因子-巢蛋白的表達,從而促進 AD大鼠海馬內(nèi)的神經(jīng)神經(jīng)干細胞增殖。盧圣鋒等[30]研究發(fā)現(xiàn),電針針刺百會和涌泉穴能夠介導(dǎo)神經(jīng)元黏附和識別的神經(jīng)細胞黏附分子(NCAM),促進軸突的發(fā)生和突觸節(jié)后的修復(fù)與重建,調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸的可塑性,從而提高SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。磷酸腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)/真核延長因子-2激酶(eEF2K)/真核延長因子-2(eEF2)通路參與AD的突觸可塑性。電針可以改善突觸的缺失,增加突觸素(SYN)和突觸后密度95(PSD95)的表達,抑制AMPK的激活和eEF2K的活性,提示電針改善 AD突觸功能的機制可能與 AMPK/eEF2K/eEF2信號通路的抑制有關(guān)[31]。而且,針刺能夠促進神經(jīng)營養(yǎng)素家族(NTs)和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,誘導(dǎo)小鼠腦缺血后的神經(jīng)可塑性,調(diào)節(jié)AD中樞神經(jīng)的可塑性,發(fā)揮神經(jīng)保護作用[32]。

3 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)

膽堿能突觸在人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在,乙酰膽堿(Ach)是突觸間的神經(jīng)介質(zhì)、膽堿酯酶(AchE)、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)、膽堿轉(zhuǎn)運蛋白(CHT1)和囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運蛋白(VAChT)參與了乙酰膽堿的合成和轉(zhuǎn)運,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用[33]。阿爾茨海默病的膽堿能假說是腦邊緣和新皮層膽堿能神經(jīng)支配的漸進性喪失,基底前腦的神經(jīng)纖維變性被認為是前腦膽堿能神經(jīng)元功能障礙和死亡的主要原因,引起廣泛的突觸前膽堿能去神經(jīng)支配[34]。王莉等[35]研究發(fā)現(xiàn),電針百會和涌泉能夠改善老年 AD模型大鼠的額葉神經(jīng)遞質(zhì)含量。望廬山等[36]研究發(fā)現(xiàn),電針百會、腎俞和足三里穴,可以提高大鼠皮層ChAT的活性,抑制AchE的活性,促進 Ach的合成,抑制Ach的分解,增加腦組織的Ach含量,從而逆轉(zhuǎn)記憶力下降。張海燕等[37]也發(fā)現(xiàn),電針針刺百會、腎俞、足三里和大椎穴,可使AD模型大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)AchE陽性細胞表達下降,ChAT陽性細胞增加,從而促進受損神經(jīng)元的恢復(fù)。LEE B等[15]研究表明,針刺百會穴可以顯著降低海馬 ChAT、BDNF和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)水平,恢復(fù)海馬CHT1、VAChT、BDNF和CREB的mRNAs表達,通過刺激膽堿能酶的活性和調(diào)節(jié)腦BDNF和CREB的表達來改善大鼠神經(jīng)損傷和記憶功能障礙。此外,糖尿病可誘發(fā)海馬膽堿能系統(tǒng)的早期障礙,其特征是學(xué)習(xí)和記憶障礙、海馬可塑性降低和海馬細胞神經(jīng)生長因子(NGF)釋放異常。通過電針刺激可以使糖尿病大鼠海馬中的乙酰膽堿生物合成和 NGF代謝正?；?積極影響與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的大腦回路[19,38]。

4 減少腦內(nèi)氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激,即自由基的過量產(chǎn)生或自由基清除能力的降低,被廣泛認為是AD的發(fā)病和進展的一個重要因素[39]。神經(jīng)元的大部分成分(脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸)都可能在AD中被氧化,這是由于線粒體功能障礙、金屬水平升高、炎癥和淀粉樣蛋白肽(淀粉寡聚肽)。氧化應(yīng)激通過促進細胞凋亡、Tau蛋白過度磷酸化以及隨后突觸和神經(jīng)元的丟失,參與 AD的發(fā)展[40]。而且,線粒體功能喪失、金屬穩(wěn)態(tài)改變和抗氧化防御降低相關(guān)的活性氧(ROS)產(chǎn)生增加直接影響神經(jīng)元的突觸活性和神經(jīng)傳遞,導(dǎo)致認知功能障礙[41]。電針百會、大椎、腎俞、太溪和足三里穴,可以提高AD模型大鼠腦內(nèi)過氧化物歧化酶(SOD)的活性,從而改善 AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[42]。而且,電針針刺百會、太溪和足三里穴,也可以明顯增高AD 模型大鼠腦內(nèi)SOD活力,并減低丙二醛(MDA)含量,從而具有提高抗氧化能力,減輕自由基對神經(jīng)元的損傷,抵抗細胞凋亡,保護神經(jīng)元[43]。WU G等[44]研究發(fā)現(xiàn),電針百會穴通過恢復(fù)AD大鼠海馬區(qū)總抗氧化能力(T-AOC),抑制海馬區(qū)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)- NADPH氧化酶2(NOX2)、ROS、MDA和8-羥基-2-脫氧鳥苷(8-OH-dG)的異常升高,從而改善 AD大鼠的神經(jīng)損傷。ZHANG J等[45]研究發(fā)現(xiàn),“智三針”能夠改善 AD大鼠行為表現(xiàn),降低氧化應(yīng)激,增加神經(jīng)遞質(zhì)Ach濃度,減少海馬神經(jīng)元的凋亡,下調(diào)凋亡相關(guān)基因和蛋白的表達,增強AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的癥狀。

5 減少腦神經(jīng)細胞凋亡和自噬

細胞凋亡是 AD神經(jīng)細胞即神經(jīng)元丟失的重要原因,Aβ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、DNA損傷和氧化應(yīng)激等都可能誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[46]。凋亡蛋白激活酶因子(APAF1)、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶 1(ASK1)、半胱天冬酶(Caspase)家族以及B淋巴細胞瘤(Blc)-2家族;神經(jīng)營養(yǎng)因子通過諸如PI3K、MAPKs家族等多種途徑對神經(jīng)元凋亡進行調(diào)節(jié)[47-48]。ZHU W等[49]研究發(fā)現(xiàn),針刺百會和足三里穴能夠改善大鼠腦缺血損傷引起的認知障礙,抑制海馬氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡損傷,抑制ASK1-JNK/p38通路的激活。曾芳等[50-51]研究發(fā)現(xiàn),電針百會和涌泉穴能夠抑制Caspase相關(guān)凋亡蛋白的激活,阻止細胞凋亡線粒體途徑的級聯(lián)反應(yīng),減輕線粒體超微機構(gòu)的損傷,減少細胞凋亡,進而改善 AD模型快速老化 P8(SAMP8)小鼠的認知功能。針刺兩側(cè)的迎香和印堂或電針百會和涌泉穴能夠調(diào)節(jié)Aβ誘導(dǎo)AD大鼠海馬的Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)的平衡[52-53]。電針百會和腎俞穴不僅上調(diào) Bcl-2和下調(diào) Bax,減少海馬CA1區(qū)細胞凋亡,還下調(diào)Notch信號通路,改善Aβ誘導(dǎo)AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[54]。AD的Aβ和Tau蛋白磷酸化導(dǎo)致缺陷自噬和線粒體自噬[55]。電針百會和涌泉穴能夠減少APP轉(zhuǎn)基因小鼠紋狀皮層Aβ1-42的表達及神經(jīng)元凋亡,改善神經(jīng)元自噬體減少等病理改變[56]。而且,電針百會和腎俞穴能夠減少AD大鼠腦海馬CA1區(qū)域的細胞凋亡,增強自噬標記蛋白LC3II/LC3I比值和Beclin-1表達,通過PI3K/AkT/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路上調(diào)自噬水平,減少Aβ的產(chǎn)生并增強Aβ的清除,從而改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[57-58]。

6 調(diào)節(jié)腦糖代謝

腦葡萄糖代謝紊亂是AD的一個病理生理特征,通過氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等多種致病因素的誘發(fā),與胰島素信號傳導(dǎo)障礙和硫胺素代謝改變相關(guān),在 AD的病理生理改變中起重要作用。腦糖代謝受損引起的多種致病性級聯(lián)反應(yīng)可能導(dǎo)致AD患者神經(jīng)元變性,進而導(dǎo)致認知功能障礙[59-60]。大腦葡萄糖代謝的變化主要通過正電子發(fā)射斷層成像(PET)等腦成像技術(shù)進行評估。LAI X等[61]研究報道,針刺神門穴能夠降低 AD大鼠海馬、丘腦、下丘腦和額顳葉的葡萄糖代謝活性,提高記憶能力。CUI S等[62]研究發(fā)現(xiàn),針刺神庭和本神穴可能通過改變下丘腦、丘腦和腦干的葡萄糖代謝來提高AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。而且,針刺或電針還能夠改善空間雙側(cè)杏仁核的血液灌注以及海馬和左顳葉葡萄糖攝取,提高 AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[63-65]。LIU W等[66]進一步發(fā)現(xiàn),電針百會穴能夠提高APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬體和皮層葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 GLUT1和GLUT3及代謝穩(wěn)態(tài)因子AMPK和AKT,抑制mTOR的磷酸化水平,通過調(diào)節(jié)AMPK和AKT參與的能量代謝,減少皮質(zhì)和海馬中的淀粉樣蛋白的積累,改善認知功能。

7 減少腦神經(jīng)炎癥,調(diào)節(jié)免疫功能

神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中扮演著重要的角色。腦神經(jīng)炎癥,特別是在早期階段,神經(jīng)膠質(zhì)激活、促炎因子釋放和神經(jīng)損傷的惡性循環(huán),以及局部和全身因素都影響了AD發(fā)展[67]。而且,其發(fā)病機制并不局限于神經(jīng)元突觸,還包括與大腦中的免疫系統(tǒng)的相互作用[68]。錯誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)與小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞上的模式識別受體結(jié)合,并觸發(fā)以釋放炎癥介質(zhì)為特征的先天免疫反應(yīng),也影響到AD的進展和嚴重程度。CAI M等[69]研究發(fā)現(xiàn),電針太溪穴能夠上調(diào)SYN和PSD95蛋白,改善家族突變AD小鼠的記憶和突觸可塑性,減輕神經(jīng)炎癥,減少突觸超微結(jié)構(gòu)退化,而且能夠減少小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的沉淀和APP表達。WANG F等[70]證明了電針百會穴能夠抑制星形膠質(zhì)細胞 N-myc下游調(diào)節(jié)基因 2(NDRG2)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達從而改善APP/PS1小鼠記憶障礙。朱書秀等[71-73]研究發(fā)現(xiàn),電針百會、太溪和足三里穴能夠抑制AD大鼠海馬區(qū)膠質(zhì)細胞以及額葉的小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞的活化,降低AD腦內(nèi)白介素(IL)-1β、TNF-α含量,從而阻斷其介導(dǎo)的免疫炎性反應(yīng),以防止神經(jīng)元變性壞死,并通過調(diào)整機體的免疫狀態(tài)、改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶。沈沉等[74]研究發(fā)現(xiàn),電針大椎、腎俞和足三里穴可顯著抑制環(huán)氧合酶(COX)-2和一氧化氮合成酶(iNOS)在AD模型大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)的表達,認為電針可以通過抑制海馬區(qū)的炎性反應(yīng)而改善 AD模型大鼠的認知功能障礙。JIANG J等[75]研究發(fā)現(xiàn),電針四神聰、水溝和印堂穴能夠抑制 SAMP8小鼠海馬的炎癥反應(yīng),降低IL-1蛋白和NLR家族Pyrin域蛋白3(NLRP3)炎癥小體相關(guān)蛋白的表達。LI G等[76]報道針刺能夠通過下調(diào)PI3K/3-磷酸肌醇依賴性激酶1(PDK1)/新蛋白激酶C(nPKC)/Ras相關(guān)C3肉毒素底物1(Rac1)信號通路,改善SAMP8小鼠認知功能,減輕炎癥反應(yīng)和核損傷。

8 增加認知功能關(guān)聯(lián)腦葉活動

近年來,PET和功能性磁共振成像(fMRI)等神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥研究[77],為探討針灸治療AD的作用機制提供神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)[78]。其中,靜息狀態(tài)功能性磁共振成像(rs-fMRI)是一種非常有前途的非侵入性磁共振成像技術(shù)[79]。先前的研究通過rs-fMRI分析大腦區(qū)域活動,發(fā)現(xiàn)針刺能夠激活A(yù)D患者大腦的顳葉和頂葉區(qū)域[80-81]。WANG Z等[82]采用fMRI研究發(fā)現(xiàn)針刺能夠影響 AD患者的大部分海馬相關(guān)區(qū)域。LIANG P等[83]研究發(fā)現(xiàn)針刺太沖和合谷穴可調(diào)節(jié)AD患者腦內(nèi)的默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)。ZHENG W等[84]研究表明,針刺太沖和合谷穴能夠調(diào)節(jié)AD患者特定認知相關(guān)區(qū)域的連通性及其功能活動。CAI R L等[85]系統(tǒng)分析了44項靜息狀態(tài)fMRI研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)針刺可以增加與疼痛、情感和記憶相關(guān)的大腦區(qū)域的默認模式網(wǎng)絡(luò)和感覺運動網(wǎng)絡(luò)的連通性。YU C C等[78]總結(jié)了迄今研究報道中腦成像的證據(jù),解釋針灸對大腦的影響,并分析大腦反應(yīng)在認知相關(guān)針灸穴位百會、神門、足三里、內(nèi)關(guān)和太溪的穴位特異性和穴位配伍,有助于我們對腦成像研究如何用于探索針灸治療 AD的潛在機制的理解。通過神經(jīng)成像方法研究表明,穴位特異性是影響大腦反應(yīng)的重要因素[86-87],不同穴位配伍的協(xié)同效應(yīng)可以加強[88]或削弱對方[89],也可以激活不同的腦區(qū)影響針刺的治療效果[90]。因此,在未來的神經(jīng)影像學(xué)研究中,觀察主導(dǎo)穴位和穴位配伍治療AD的差異腦激活區(qū)域,有助于闡明與病理和功能相關(guān)的大腦區(qū)域鏈接和認知相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)及其作用機制。

9 調(diào)節(jié)腸道菌群

近年來一個重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)是腸道菌群參與了腸道和大腦之間的雙向通訊,人類腸道菌群甚至可能扮演著“第二大腦”的角色,與AD等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[91]。腸道細菌、共生菌和致病性微生物能夠產(chǎn)生幾種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,如血清素、犬尿氨酸、兒茶酚胺以及淀粉樣蛋白等,可能通過腦腸軸對免疫系統(tǒng)、大腦發(fā)育和行為產(chǎn)生重大影響,因此導(dǎo)致癡呆和AD的大腦破壞機制始于腸道微生物群失調(diào)、局部和全身炎癥的發(fā)展,以及腦腸軸的失調(diào)[92]。最近的研究表明, Aβ蛋白的錯誤折疊能夠通過腸-腦循環(huán)進入大腦,引起實驗小鼠的認知障礙[93]。而且,在AD的進程中,腸道菌群失衡導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加,進而誘導(dǎo)外周促炎性 Th1細胞的分化和增殖,并促進其腦內(nèi)浸潤。浸潤入腦的 Th1細胞和腦內(nèi)固有的 M1型小膠質(zhì)細胞共同活化,導(dǎo)致 AD相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。而新型藥物GV-971可能通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累,減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥,進而改善認知障礙,達到治療 AD的效果[94]。HUANGFU Y R等[95]研究表明,針刺能夠“和胃安神”,有效緩解失眠,改變腸道微生物群平衡。這些報道提示針刺可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群,抑制腦神經(jīng)炎癥,調(diào)節(jié)腦內(nèi)免疫平衡治療AD,為研究針刺治療AD的作用機制提供了一個新的方向。

10 結(jié)語和展望

阿爾茲海默病(AD)是最常見的老年癡呆癥。本文綜述了針刺治療AD作用機制的最新研究進展。針刺可減少Aβ蛋白沉積等AD特征性病理變化,促進腦營養(yǎng)因子釋放,提高腦神經(jīng)細胞的可塑性,增強腦神經(jīng)介質(zhì)傳遞,減少腦內(nèi)氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細胞凋亡和自噬,調(diào)節(jié)腦內(nèi)糖代謝,增加認知功能關(guān)聯(lián)腦葉活動以及調(diào)節(jié)腸道菌群等。然而,針刺治療AD的作用機制仍未解明。近年來,fMRI和PET等神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥研究,為動態(tài)、可視化、客觀地評估大腦對針刺的反應(yīng),探討針刺治療AD的作用機制提供神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)。最近的研究顯示,AD與表觀遺傳失調(diào)[96]、脂質(zhì)代謝失調(diào)[97]、血管生成[98]和腦膜淋巴功能障礙[99]等相關(guān),而清除大腦衰老細胞[100]、調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的信息傳遞[101]、增加端粒酶活性[102]能夠改善實驗動物認知衰退或記憶能力。今后有待在表觀遺傳失調(diào)、腸道菌群失衡、腦神經(jīng)營養(yǎng)感應(yīng)和能量代謝失調(diào)、腦內(nèi)外炎癥和免疫調(diào)節(jié)、腦細胞間信息傳遞改變、腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞極化的調(diào)控、腦神經(jīng)干細胞枯竭、腦血管生成和腦膜淋巴功能障礙以及細胞衰老等方面進一步開展針刺作用的機制研究,尤其是針刺對上述各方面的綜合調(diào)控作用可能是今后研究的重點。