重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在腦卒中后上肢運動功能障礙康復(fù)中的應(yīng)用進展

吳小芳 雷娟娟 吳群強 廖春華 賈斌斌 劉 睿

1.中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，陜西西安 710038；2.陜西省子長市人民醫(yī)院內(nèi)三科，陜西子長 717300

腦卒中具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟負(fù)擔(dān)等特點，是我國成年人長期致殘的原因之一[1]。卒中后上肢功能障礙使患者喪失勞動能力及獨立生活的能力，對患者家庭及社會造成沉重的負(fù)擔(dān)[2]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，該技術(shù)基于電磁感應(yīng)原理，利用刺激線圈瞬變電流產(chǎn)生的磁場穿透顱骨，作用于大腦，引起神經(jīng)元興奮性的變化，繼而引發(fā)一系列生理、生化反應(yīng)以促進神經(jīng)通路修復(fù)[3]。具有操作簡單、安全、有效、副作用少等特點。目前已廣泛應(yīng)用于各類神經(jīng)精神類疾病的治療。本文對相關(guān)研究進展作一綜述，以期為臨床應(yīng)用提供詳盡參考依據(jù)。

1 rTMS 在腦卒中上肢運動功能康復(fù)中的作用機制

rTMS 促進腦卒中患者上肢運動功能恢復(fù)的作用機制尚不完全明確，一般認(rèn)為與突觸的可塑性有關(guān)，也與離子通道、膜電位等多種因素有關(guān)。rTMS 具有頻率依賴性的作用，低頻（≤1 Hz）使皮層興奮性降低；高頻（＞1 Hz）使皮層興奮性增高。低頻和高頻rTMS 分別通過誘發(fā)突觸傳遞功能的長時程抑制（long-term depression，LTD）和長時程增強（long-term potentiation，LTP）誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性、促進神經(jīng)修復(fù)[4]。重復(fù)、連續(xù)、有規(guī)律的刺激還可產(chǎn)生累積效應(yīng)，通過影響局部和功能相關(guān)遠(yuǎn)隔區(qū)域的大腦功能實現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重組。刺激時間越長，產(chǎn)生的效應(yīng)持續(xù)時間也越長[5]。rTMS 還具有保護神經(jīng)、供給神經(jīng)營養(yǎng)、促進神經(jīng)修復(fù)和再生以及縮小梗死面積等作用[6]。

2 rTMS 的介入時間

腦卒中后的分期常采用如下劃分方法[7]：超急性期為發(fā)病后6 h 內(nèi)；急性期為發(fā)病后6～24 h；亞急性期為發(fā)病后24 h 至6 周；慢性期為發(fā)病后6 周以上。尚沒有關(guān)于rTMS 應(yīng)用于超急性期和急性期的報道，可能與這一時期疾病正處于發(fā)展階段，患者生命體征尚不平穩(wěn)，以及此期應(yīng)用rTMS 存在潛在風(fēng)險等因素有關(guān)。

2.1 亞急性期（腦卒中后24 h～6 周）

腦卒中后上肢運動功能障礙與患側(cè)運動皮層的興奮性被抑制有關(guān)，隨著時間的推移及上肢功能的改善，其興奮性增加，這種現(xiàn)象在腦卒中后的前6 周最為突出，并于12 周左右達到穩(wěn)定[8]，在腦卒中后前幾周應(yīng)用rTMS 直接或間接促進患側(cè)運動皮層的興奮性對神經(jīng)的可塑性及運動功能的恢復(fù)獲益更多[9]。相關(guān)臨床試驗及基礎(chǔ)實驗[10-11]表明，在腦卒中后亞急性期應(yīng)用rTMS 一方面通過調(diào)節(jié)皮層興奮性促進兩側(cè)大腦半球的平衡，另一方面通過減少患側(cè)神經(jīng)元死亡，刺激周圍存活神經(jīng)元來提高神經(jīng)元的存活率，促進患者功能恢復(fù)。

2.2 慢性期（腦卒中后＞6 周）

腦卒中慢性期患側(cè)半球初級運動皮層輸出異常減少及健側(cè)半球?qū)紓?cè)半球的跨胼胝體抑制與患者上肢及手功能障礙恢復(fù)程度成呈相關(guān)[12]。對于腦卒中慢性期患者，多選用易化患側(cè)運動皮層興奮性、抑制健側(cè)運動皮層興奮性的治療策略。Hirakawa 等[13]對26 例腦卒中發(fā)病后6 個月以上的嚴(yán)重上肢運動功能障礙的慢性腦卒中患者健側(cè)半球行1 Hz rTMS，同時強化上肢運動功能訓(xùn)練，經(jīng)過24 次的治療后患者上肢Fugl-Meyer 評分和Wolf 運動功能測試評分均顯著提高。Koganemaru 等[14]采用5 Hz rTMS 作用于腦卒中慢性期患側(cè)大腦半球的M1 區(qū)結(jié)合伸肌運動訓(xùn)練，經(jīng)過2 周的干預(yù)后患者上肢伸肌運動功能及握力明顯改善，且屈肌張力也明顯下降。然而，rTMS 應(yīng)用于腦卒中慢性期患者時其運動恢復(fù)的增強作用是有限的，大量文獻建議在符合rTMS 適應(yīng)證情況下，越早進行rTMS 干預(yù)越好。

3 rTMS 的作用靶點

rTMS 最常用的刺激靶點是初級運動皮層（M1區(qū)），臨床研究發(fā)現(xiàn)運動前皮層[15]、補充運動區(qū)[16]、背側(cè)運動前區(qū)皮層[17]、頂葉內(nèi)溝[18]等腦區(qū)也可作為rTMS促進上肢功能恢復(fù)的作用靶點。此外，對于上肢運動功能障礙伴有認(rèn)知障礙或抑郁癥的患者可選擇左側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)[19]作為刺激靶點，通過改善患者的認(rèn)知和抑郁狀態(tài)，進而促進患者運動功能的恢復(fù)。

4 rTMS 的治療方案

4.1 高頻rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS）

動物實驗表明[20]，HF-rTMS 可通過抑制缺血/再灌注損傷后大鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性作用，并將其逆轉(zhuǎn)為神經(jīng)保護性作用，從而減少梗死體積，促進功能恢復(fù)。Guan 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)對腦卒中1 周內(nèi)的患者患側(cè)M1 區(qū)行5 Hz rTMS 能明顯改善患者的上肢運動功能障礙，且其療效保持長達12 個月。Guo 等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，與假刺激組比較，患側(cè)M1 區(qū)10 Hz rTMS與健側(cè)M1 區(qū)1 Hz rTMS 對皮層下腦卒中患者運動功能恢復(fù)均有積極作用，且10 Hz 組更有助于患側(cè)大腦運動網(wǎng)絡(luò)的功能連接重組，為上肢運動障礙恢復(fù)帶來更大的效益。一項系統(tǒng)性評價[23]表明，與假刺激組比較，10 Hz rTMS 可使腦卒中上肢輕癱患者Fugl-Meyer評分、握力、肩部外展能力及運動指數(shù)顯著改善。Wang等[24]的研究表明，對重度腦卒中患者健側(cè)M1 區(qū)行10 Hz rTMS 也可改善患者的上肢運動功能。

4.2 低頻rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）

Du 等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，患側(cè)大腦半球3 Hz rTMS 刺激和健側(cè)大腦半球1 Hz rTMS 刺激均可通過調(diào)節(jié)腦卒中亞急性期患者運動皮層的興奮性來改善運動功能，且其效果在干預(yù)后至少持續(xù)3 個月，在改善上肢功能障礙方面，在健側(cè)半球行1 Hz rTMS 刺激比患側(cè)半球3 Hz rTMS 刺激產(chǎn)生的影響更為深遠(yuǎn)。Ludemann-Podubecka 等[26]發(fā)現(xiàn)對優(yōu)勢半球腦卒中患者健側(cè)大腦半球M1 區(qū)行1 Hz 的rTMS 刺激可提高腦卒中后患手的靈巧度，其短期（3 周）效果不顯著，長期（6 個月）效果顯著。然而，Harvey 等[27]的一項大樣本量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與假刺激組比較，LH-rTMS 刺激健側(cè)大腦皮層對腦卒中患者運動功能的恢復(fù)沒有額外的治療效果。

4.3 高頻與低頻聯(lián)合應(yīng)用

Long 等[28]的臨床試驗證明，聯(lián)合應(yīng)用HF-rTMS和LF-rTMS 能有效促進急性腦卒中患者上肢運動功能的恢復(fù)，且這種治療方案患者更容易耐受。Chen 等[29]的研究也發(fā)現(xiàn)在腦卒中亞急性期，低頻和高頻rTMS 的聯(lián)合應(yīng)用對改善患者的運動功能和皮層興奮性方面具有協(xié)同效應(yīng)。

4.4 rTMS 聯(lián)合其他治療方法

多項臨床試驗[30-31]證明rTMS 與其他療法聯(lián)合使用可顯著改善腦卒中患者受累上肢的運動功能及日常活動能力，療效優(yōu)于單獨使用單一治療方法。而另一項meta 分析[32]顯示，rTMS 結(jié)合上肢訓(xùn)練與單純上肢訓(xùn)練比較，對慢性腦卒中患者上肢功能康復(fù)沒有額外的影響。

4.5 外周磁刺激

Litvak 等[33]的試驗證明，對肌肉或周圍神經(jīng)的磁刺激可以通過促進M1 區(qū)的可塑性變化及提供感覺輸入來幫助腦卒中患者上肢運動功能恢復(fù)。Chen 等[34]的研究證明，外周磁刺可改善腦卒中患者上肢Fugl-Meyer 評分和Barthel 指數(shù)，療效優(yōu)于LF-rTMS。還有研究[35]發(fā)現(xiàn)，重復(fù)性外周磁刺激可減輕腦卒中患者偏癱側(cè)上肢屈肌痙攣，有助于改善患者上肢運動功能及日常生活活動能力。

4.6 少見治療方案

θ 爆發(fā)刺激（theta burst stimulation，TBS）是傳統(tǒng)rTMS 治療的拓展延伸，它基于大腦海馬體的自然θ 節(jié)律[36]。TBS 分為間歇性TBS（iTBS）和連續(xù)性TBS（cTBS），iTBS 可增加運動皮層的興奮性，cTBS 則相反。TBS 具有刺激時間短、刺激強度低及運動障礙改善維持時間更久等優(yōu)點[37]。動物實驗[36]發(fā)現(xiàn)cTBS 可通過改善大鼠梗死灶周圍神經(jīng)元微環(huán)境和線粒體完整性起到神經(jīng)保護作用，減少病灶周圍突觸丟失和神經(jīng)元變性，顯著減輕腦卒中后的行為缺陷和病灶體積。Volz 等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，對患側(cè)M1 區(qū)行iTBS 可以促進癱瘓手的運動恢復(fù)，并可改善腦卒中誘發(fā)的運動神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接不良。

成對關(guān)聯(lián)刺激（paired associative stimulation，PAS）是將重復(fù)的軀體感覺傳入刺激與患側(cè)運動皮層的TMS 相結(jié)合的治療方案[4]。PAS 具有對中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)雙重刺激的作用。Sui 等[39]的臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，PAS 可提高患者患側(cè)皮層興奮性，改善患者上肢運動功能及日常生活活動能力。

多靶點刺激，Chiu 等[40]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)、多靶點（初級運動皮層、運動前皮層、輔助運動皮層等）刺激能通過誘導(dǎo)皮層回路的功能重組促進慢性缺血性腦卒中患者運動功能的恢復(fù)。

5 討論

綜上所述，rTMS 用于治療腦卒中后上肢運動功能障礙是安全、有效、可行的，且早期應(yīng)用rTMS 能更好地促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。其對神經(jīng)調(diào)控的作用有長期效應(yīng)，可持續(xù)促進神經(jīng)修復(fù)，縮短患者的康復(fù)進程。然而，rTMS 治療腦卒中后上肢運動功能障礙的具體應(yīng)用方案尚存在一些不確定性，比如rTMS 的參數(shù)空間大，臨床療效最大化的刺激參數(shù)、最佳介入時間窗尚未確定，且能從rTMS 治療中獲益的最佳患者特征尚不明確。此外，多數(shù)rTMS 研究缺乏影像學(xué)的相關(guān)證據(jù)，未能從時間與空間方面形象、直觀地研究神經(jīng)損傷與修復(fù)的動態(tài)變化。rTMS 作用的生理機制仍需進一步探討，磁刺激如何影響神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境和神經(jīng)通路，期待后續(xù)進行更多的影像學(xué)、生理學(xué)等方面的研究以找出其最佳治療窗和治療參數(shù)。