1型糖尿病酮癥酸中毒并發(fā)低磷血癥的研究進(jìn)展*

盛爍宇，王維旭，黃思敏，張珽柯 綜述，羅雁紅 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(重慶)/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，重慶 400015)

酮癥酸中毒(DKA)是1型糖尿病(T1MD)常見的急性重癥并發(fā)癥。由于經(jīng)濟(jì)、文化等差異，不同國(guó)家及地區(qū)的DKA發(fā)病率具有較大差異。新發(fā)T1DM患兒DKA的發(fā)病率為15%～80%，已確診T1DM患兒DKA的發(fā)病率為5%～7%[1]。DKA患者可出現(xiàn)低磷血癥、腦水腫、胰腺炎、深靜脈血栓、心律失常和肺水腫等多種并發(fā)癥，其中低磷血癥是臨床常常忽視的并發(fā)癥。DKA并發(fā)低磷血癥無特異性臨床表現(xiàn)，病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不明確，臨床上容易漏診，因此，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)其病理機(jī)制、臨床特點(diǎn)和治療等具有重要意義。本文就DKA并發(fā)低磷血癥的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療進(jìn)行綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

糖尿病DKA的發(fā)生通常是胰島素缺乏和反調(diào)節(jié)激素(胰高血糖素、腎上腺素、皮質(zhì)醇和生長(zhǎng)激素)增加相互作用的結(jié)果[2]。胰島素的絕對(duì)缺乏導(dǎo)致葡萄糖分解代謝障礙，增加糖異生及糖原、脂肪和蛋白質(zhì)的分解，導(dǎo)致高血糖，血糖水平超過腎閾值(180 mg/dL)時(shí)，就會(huì)發(fā)生糖尿，產(chǎn)生的滲透性利尿?qū)е卵萘繙p少和脫水，激活腎素-血管緊張素-醛固酮軸，觸發(fā)反調(diào)節(jié)激素釋放，進(jìn)一步加重脫水和電解質(zhì)的丟失。反調(diào)節(jié)激素的增加會(huì)促進(jìn)酮生成，并將“酮體”釋放到循環(huán)中，而“酮體”會(huì)分解并釋放氫離子，導(dǎo)致嚴(yán)重的酸中毒。

目前，DKA的生化診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)血糖大于11.1 mmol/L；(2)靜脈血pH值低于7.3或血HCO3-低于15 mmol/L；(3)酮血癥和酮尿癥[3]。DKA并發(fā)低血磷存在多種因素相互作用，目前認(rèn)為磷丟失增加、攝入減少、細(xì)胞內(nèi)外磷的再分布是主要的發(fā)病原因。

1.1磷丟失增加和攝入減少

1.1.1尿磷排出增加 腎臟是磷酸鹽排出和再吸收的主要器官。有研究表明，DKA糾正后，患者尿磷較糾正前減少，說明DKA患者確實(shí)存在尿磷排出增加。由于血糖超過腎閾值，患兒在滲透性利尿的作用下，腎小球?yàn)V過率升高，包括磷在內(nèi)的電解質(zhì)濾過增加；磷在腎臟的重吸收發(fā)生在近曲小管，由近曲小管的鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2a和2c完成[4]。目前認(rèn)為，升鈣素(PTH)、成纖維生長(zhǎng)因子-23(FGF-23)及胰島素可作用于這2種轉(zhuǎn)運(yùn)體激素[5]，PTH和FGF-23可分別通過與近曲小管膜上表達(dá)的PTH受體Ⅰ(PTHRⅠ)結(jié)合，抑制磷酸鹽的重吸收，而胰島素可以促進(jìn)鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用，促進(jìn)磷酸鹽在腎臟的重吸收。DKA患兒存在胰島素缺乏，但DKA是否影響患兒PTH和FGF-23水平尚沒有研究證實(shí)。

1.1.2胃腸道攝入減少和排出增加 一方面，DKA患兒大部分有納差、嘔吐的胃腸道表現(xiàn)，導(dǎo)致磷酸鹽攝入不足及排出增加；另一方面，磷在腸道的吸收依靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2種形式。其中，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)依靠腸上皮細(xì)胞鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2b進(jìn)行，該蛋白受維生素D調(diào)控。有研究表明，T1MD兒童血清維生素D水平較正常兒童低[6]，這可能與T1MD患兒自身免疫異常有關(guān)。

1.2細(xì)胞內(nèi)外磷的再分布 DKA患者可能在治療期間發(fā)生嚴(yán)重低血磷。有成人研究表明，DKA患者予以胰島素治療后，血磷水平呈下降趨勢(shì)，入院時(shí)低血磷發(fā)生率為5%，而治療22 h后低血磷發(fā)生率高達(dá)90%[7]。這與DKA治療期間胰島素和葡萄糖的應(yīng)用有關(guān)，而胰島素和葡萄糖可促進(jìn)磷酸鹽向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移[8]，造成DKA治療期間患者出現(xiàn)低血磷或者低血磷加重現(xiàn)象。

2 臨床表現(xiàn)

磷以無機(jī)鹽與有機(jī)鹽的形式廣泛存在于機(jī)體中。其中，存在于骨骼中的血清大部分為無機(jī)鹽形式，但磷含量?jī)H占人體磷總儲(chǔ)量的一小部分[9]。兒童及青少年由于生長(zhǎng)發(fā)育，所需要血磷正常值較成年人更高，故年齡越小，血磷正常值越高[10]。磷酸鹽對(duì)機(jī)體的作用主要包括組成機(jī)體結(jié)構(gòu)、參與細(xì)胞代謝，此外，磷酸鹽還是腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)、2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)、磷酸肌酶等的重要組成部分，用于機(jī)體各組織器官維持正常的生理結(jié)構(gòu)，進(jìn)行正常的能量代謝。低磷血癥的臨床表現(xiàn)與程度、急慢性有關(guān)。急性低血磷時(shí)，根據(jù)經(jīng)典的氧化代謝方程式,磷和氧是持續(xù)供能的必需要素。ATP活動(dòng)因任何原因中斷或停止，都可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，甚至導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡[11]。由于磷酸鹽的作用廣泛，低磷血癥的臨床表現(xiàn)缺乏特異性[12]，需注意與DKA其他臨床表現(xiàn)相鑒別。

2.1血液系統(tǒng) 低磷對(duì)于血液系統(tǒng)的影響較大。一方面，細(xì)胞能量代謝可導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板功能障礙[12]，患兒可能出現(xiàn)溶血、感染、出血等表現(xiàn)，但目前由于低磷血癥導(dǎo)致相關(guān)表現(xiàn)臨床報(bào)道較少；另一方面，低磷血癥可導(dǎo)致紅細(xì)胞(2,3-DPG)水平下降[13]，造成氧氣與血紅蛋白親和度增加，限制了細(xì)胞水平的氧釋放，造成組織缺氧。

2.2中樞神經(jīng)系統(tǒng) 由于ATP產(chǎn)生不足及組織氧灌注不足，腦細(xì)胞能量代謝障礙，低磷血癥患者可能出現(xiàn)嗜睡、昏迷等意識(shí)障礙表現(xiàn)[14]，也可發(fā)生低磷性驚厥。由于DKA的酸中毒、其他電解質(zhì)紊亂及治療過程中可能并發(fā)腦水腫等，均可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，臨床上難以鑒別。國(guó)外有成人DKA個(gè)案報(bào)道，其在DKA治療過程中排除并發(fā)腦水腫可能引起意識(shí)障礙加重病例，對(duì)其他患者予以補(bǔ)磷后，患者癥狀得到緩解[15]。由此可推斷，DKA合并低磷血癥可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

2.3呼吸、心血管、骨骼肌肉系統(tǒng) 有小鼠實(shí)驗(yàn)表明，通過飲食誘導(dǎo)低磷血癥的小鼠，血清磷和肌肉ATP合成通量(VATP)下降50%；而在血清磷和VATP下降50%的患者中，予以口服補(bǔ)磷糾正低磷血癥后，這些患者VATP也恢復(fù)到正常水平[16]。低血磷時(shí)，由于肌肉中高能磷酸鹽的消耗及組織供氧不足，ATP生成減少、能量代謝障礙，導(dǎo)致肌肉收縮無力[16]，患者可出現(xiàn)呼吸衰竭[17]、心律失常[18]、心力衰竭[19]、橫紋肌溶解表現(xiàn)。而由于DKA可并發(fā)的其他電解質(zhì)紊亂(鎂、鉀等)、肺水腫等，同樣可以導(dǎo)致呼吸衰竭、心力衰竭、心律失常等表現(xiàn)，且臨床上常常難以鑒別。

2.4內(nèi)分泌系統(tǒng) 低磷血癥可能導(dǎo)致胰島素抵抗[20]，針對(duì)非糖尿病成人對(duì)照試驗(yàn)表明，試驗(yàn)組較對(duì)照組胰島素抵抗值更高[21]，在兒童中，有針對(duì)肥胖兒童和正常兒童的對(duì)照試驗(yàn)，表明肥胖兒童血磷較正常兒童低，且肥胖兒童的胰島素抵抗值更高，這些結(jié)果均提示低磷血癥可能帶來胰島素抵抗[22]。但目前暫無研究表明DKA并發(fā)低磷血癥是否會(huì)造成患兒胰島素抵抗。

3 低磷血癥的治療

低磷血癥的治療取決于病因、急慢性、臨床表現(xiàn)、血鈣及腎功能情況[23]。DKA并發(fā)低血磷為急性低血磷，由于細(xì)胞內(nèi)外磷酸鹽的再分布，血清磷的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果往往不能準(zhǔn)確反映機(jī)體內(nèi)磷丟失情況。

目前，對(duì)于臨床低磷血癥僅建議達(dá)重度低血磷或出現(xiàn)低血磷臨床表現(xiàn)時(shí)予以補(bǔ)磷處理。兒童重度低血磷定義為血清磷低于0.38 mmol/L[24]。在治療上，通常采用迅速補(bǔ)充磷酸鹽的方式來恢復(fù)血清磷正常水平，輕/中度急性低磷血癥可以通過增加飲食中的磷酸鹽或口服補(bǔ)充劑來糾正，但當(dāng)存在顯著的共病情況或嚴(yán)重的低磷血癥伴磷酸鹽缺乏時(shí)，通常需要靜脈注射治療[23]。

對(duì)于DKA的診療，國(guó)內(nèi)外均未建議常規(guī)補(bǔ)磷。關(guān)于靜脈補(bǔ)磷，2020年國(guó)外發(fā)表的青少年兒童DKA診療指南建議，采用磷酸鉀替代一半的補(bǔ)鉀形式，可避免繼發(fā)低鈣血癥[25]。但是，目前關(guān)于低磷血癥的糾正是否具有臨床益處，尚缺乏足夠的臨床證據(jù)。對(duì)于兒童需要治療的低磷血癥、治療需達(dá)到的目標(biāo)血磷值及具體的補(bǔ)充方式仍然沒有明確的方案。

4 小結(jié)與展望

低血磷是DKA的一種并發(fā)癥，發(fā)生率并不低，臨床表現(xiàn)無特異性，容易被忽視。有研究表明，住院患者中，低磷血癥患者較正常血磷患者的住院周期更長(zhǎng)，院內(nèi)致死率更高[26-27]，但研究低磷血癥對(duì)危重兒童臨床預(yù)后的影響缺乏高水平證據(jù)[24-28]。目前,關(guān)于兒童DKA并發(fā)低磷血癥的研究以回顧性分析為主，前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，仍需進(jìn)一步探索。建議加強(qiáng)對(duì)DKA血磷的監(jiān)測(cè)，早期識(shí)別低血磷，預(yù)防低血磷可能帶來的臨床后果。