資生丸聯(lián)合二甲雙胍對胰島素抵抗致反復妊娠丟失脾虛痰濕證患者非妊娠期干預作用研究
——附40例臨床資料

謝志燕 張 吟 胥笑敏 蔣 爽 張 懿

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬常州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇常州 213003；2.啟東市婦幼保健院，江蘇啟東 226200；3.常州市武進區(qū)牛塘鎮(zhèn)衛(wèi)生院，江蘇常州 213003）

反復妊娠丟失（recurrent pregnancy loss，RPL）是指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上在妊娠24周前的妊娠丟失[1]，其發(fā)病率為1%～4%。研究表明，RPL患者再次妊娠丟失發(fā)生的風險隨流產(chǎn)次數(shù)和年齡的增加而呈上升趨勢[2]。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指各種原因使胰島素的生理效應低于正常，機體代償性分泌過多胰島素引起高胰島素血癥，以維持血糖穩(wěn)定的一種生理病理狀態(tài)[3]。近年來，隨著生活方式的改變，IR已成為獨立于多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）和肥胖以外導致妊娠丟失的危險因素[4]，嚴重危害女性的生殖健康。目前針對IR致RPL常用的治療方法主要是改變患者生活方式及使用胰島素增敏劑，常用的胰島素增敏劑為二甲雙胍，但就其最佳劑量尚未達成共識，且胃腸道反應較為常見。

中醫(yī)學認為本病的發(fā)生多責之于脾腎虧虛，與痰濕、瘀血、郁火相關，以脾虛為本、痰濕為標，虛實夾雜，沖任損傷，胎元不固，屢孕屢墮，治宜健脾化痰祛濕。資生丸即繆希雍所創(chuàng)保胎資生丸，用于“妊娠三月，陽明脈養(yǎng)胎”[5]。本研究團隊根據(jù)脾虛痰濕證IR致RPL患者的病機特點，將資生丸聯(lián)合二甲雙胍用于本病的治療，療效顯著?，F(xiàn)回顧性分析資生丸聯(lián)合二甲雙胍對脾虛痰濕證IR致RPL患者口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）、胰島素釋放試驗（IRT）結果及穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等指標的影響，并與單用二甲雙胍治療的對照組進行比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2019年1月至2022年1月于常州市中醫(yī)醫(yī)院就診的，使用二甲雙胍或資生丸聯(lián)合二甲雙胍治療的80例IR致RPL脾虛痰濕證非妊娠期患者進行回顧性分析，根據(jù)治療方法的不同分為治療組與對照組，每組40例。治療組平均年齡（28.05±3.97）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.30±0.52）次。對照組平均年齡（28.50±3.73）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.48±0.68）次。2組患者年齡和流產(chǎn)次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)常州市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：2022-LL-001）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準IR診斷標準參照《婦產(chǎn)科學》[6]，凡符合以下4條中的任意1條即可確診IR：空腹血胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）＞10 μU/mL；胰島素高峰值超過基礎值10倍以上；胰島素高峰延遲，出現(xiàn)在服糖1 h后；服糖3 h后，胰島素未回落至空腹水平。符合IR診斷標準，連續(xù)發(fā)生2次或2次以上妊娠丟失，排除解剖、染色體、其他內分泌疾病、免疫等其他相關因素導致，即可確診為IR致RPL[7]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準參照《中醫(yī)婦科學》[8]及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中脾虛及痰濕證辨證標準擬定脾虛痰濕證中醫(yī)辨證標準。主癥：屢孕屢墮，月經(jīng)量少色淡，形體肥胖。次癥：月經(jīng)后期或月經(jīng)稀發(fā)，神疲肢倦，脘腹脹悶，頭暈胸悶，喉間多痰，帶下量多。舌脈：舌體胖大色淡，苔厚膩，脈沉滑。具備主癥及2項次癥，參照舌脈即可辨證為脾虛痰濕證。

1.3 納入標準符合IR致RPL西醫(yī)診斷標準；符合脾虛痰濕證中醫(yī)辨證標準；年齡20～40歲，非妊娠期；診療資料完整，治療方案符合本研究設計要求。

1.4 排除標準有生殖系統(tǒng)惡性腫瘤病史者；合并有嚴重心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病者；資料不全或未按規(guī)定用藥，導致無法判斷療效及安全性者。

2 治療方法

2組患者均予以生活方式干預，如改變飲食結構，堅持低熱量飲食，每周累計進行150 min中等強度運動，以有氧運動為主，每次不少于20 min[10]。

2.1 對照組予鹽酸二甲雙胍緩釋片（格華止，Merck Serono Limited，國藥準字：J20171052，規(guī)格：0.5g×30片/盒）口服，1片/次，2次/d。

2.2 治療組在對照組治療的基礎上加用以資生丸為主方的中藥湯劑。藥物組成：白術20g，黨參20g，茯 苓10g，陳 皮10g，黃 連3g，白豆 蔻3g（后 下），澤瀉3g，桔梗6g，藿香6g（后下），白扁豆10g，蓮子肉10g，芡實10g，薏苡仁10g，山藥10g，焦山楂15g，炒麥芽10g，炙甘草10g。腎虛腰酸者，加菟絲子10g、續(xù)斷10g；肝郁化火，心煩不寐者，加炒梔子10g，佐干姜3g固護脾陽；瘀血阻滯，經(jīng)血夾塊者，加蒲黃15g。中藥湯劑由蘇州市天靈中藥飲片有限公司統(tǒng)一煎制。每日1劑，分早晚2次溫服。從月經(jīng)周期第8天開始服藥，經(jīng)期停服。

2組患者均治療3個月經(jīng)周期。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 OGTT指標于治療前后運用日立-7600全自動生化分析儀（日立診斷產(chǎn)品上海有限公司）對2組患者進行OGTT指標檢測，包括空腹血糖（FBG）、餐 后1 h血 糖（1 hPBG）、餐 后2 h血 糖（2 hPBG）、餐后3 h血糖（3 hPBG）。

3.1.2 IRT指標及HOMA-IR于治療前后運用羅氏Elecsys1010/2010全自動電化學發(fā)光免疫測定分析儀（羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司）對2組患者進行IRT指標檢測，包括FINS、餐后1 h胰島素（1 hINS）、餐后2 h胰島素（2 hINS）、餐后3 h胰島素（3 hINS），并計算HOMA-IR。HOMA-IR= FBG×FINS /22.5。

3.1.3 血脂及血尿酸水平于治療前后運用日立-7600全自動生化分析儀（日立診斷產(chǎn)品上海有限公司）檢測2組患者血清膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、尿酸（UA）水平。

3.1.4 性激素指標于治療前后運用UniCel Dxl 800Access全自動免疫分析儀（貝克曼庫爾特試驗系統(tǒng)蘇州有限公司）檢測2組患者血清性激素結合球蛋白（SHBG）、睪酮（T），并計算游離雄激素指數(shù)（FAI）。FAI（%）= T（ng/mL）×3.47/SHBG（nmol/L）×100%。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，組內比較采用配對 t 檢驗，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組內比較采用配對樣本秩和檢驗，組間比較采用獨立樣本秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 2組患者治療前后OGTT指標比較2組患者治療前各OGTT指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者各項指標均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于同期對照組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 治療組與對照組患者治療前后OGTT指標比較 單位：mmol/L

3.3.2 2組患者治療前后IRT指標及HOMA-IR比較2組患者治療前各IRT指標及HOMA-IR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均較本組治療前明顯降低（P＜0.05）；治療后治療組除1 hINS指標外，其余指標均明顯低于同期對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后IRT指標和HOMA-IR比較[M（P25，P75）]

3.3.3 2組患者治療前后血脂及血尿酸水平比較2組患者治療前血清CHOL、TG、UA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者血清CHOL、TG、UA水平均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后血脂及血尿酸水平比較

3.3.4 2組患者治療前后性激素指標比較2組患者治療前血清SHBG、T水平及FAI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者血清T、FAI水平均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），血清SHBG水平明顯升高（P＜0.05）；治療組治療后FAI水平明顯低于對照組（P＜0.05），血清SHBG、T水平與對照組治療后比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后性激素指標比較

4 討論

IR是導致機體代謝紊亂的關鍵性病理因素，與心血管疾病、血脂代謝異常、糖代謝異常、高胰島素血癥、流產(chǎn)、妊娠相關并發(fā)癥等均密切相關[11]。既往研究主要關注于IR所致流產(chǎn)與PCOS的關系，隨著研究的不斷深入，多項研究表明非PCOS患者RPL與IR亦密切相關，IR是導致RPL的一個獨立因素[12]。病理學研究表明，IR致RPL的機制大致為：IR通過破壞卵母細胞線粒體功能，降低卵子質量；通過腺苷酸（AMP）活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等通路降低子宮內膜的容受性；通過抑制同型半胱氨酸清除和誘導血漿纖溶酶原激活物抑制劑1分泌，破壞子宮微環(huán)境[13]。

RPL可歸屬于中醫(yī)學“滑胎”范疇，主要責之于先天脾腎虛弱或后天屢孕屢墮損傷脾腎致母體沖任損傷，胎元不健。脾的生理功能與胰島素的作用在某種程度上有著相似之處，IR致RPL的基本病機為本虛標實，以脾腎虧虛為本，痰濕、瘀血、郁火為標，本虛標實相互影響，形成惡性循環(huán)[14]。故而IR致RPL證屬脾虛痰濕者應在非妊娠期注重健脾助運，輔以化痰祛濕，改善患者的痰濕體質，預培其損，以防RPL的發(fā)生，方選資生丸。全方起補益脾胃、清熱利濕、固腎安胎之效。方中取參苓白術散之意以益氣健脾滲濕；蓮子肉、芡實合用補腎固精，兼能健脾；白豆蔻、藿香芳香化濕，配伍陳皮、桔梗、澤瀉行氣燥濕化痰；桔梗宣肺暢濕，載藥上行，引藥歸肺，培土生金；黃連清熱燥濕；焦山楂、炒麥芽健脾開胃消積。諸藥合用，補不足、損有余、調升降，兼顧脾虛所致的生化不及和運化失常，且與脾虛痰濕證合拍。現(xiàn)代藥理學研究表明，參苓白術散能有效降低2型糖尿病肥胖大鼠體內游離胰島素水平，改善IR及瘦素抵抗，減輕大鼠全身慢性炎癥[15]；薏苡仁殼甲醇取物、甘草酸、黃連素均能降低血清T水平[16-18]。

OGTT、IRT是臨床常用的監(jiān)測患者血糖和胰島β細胞分泌胰島素功能的檢查[19]。HOMA-IR是反映葡萄糖和胰島素在不同器官的相互影響而建立的數(shù)學模型，僅用FPG和FINS指標就能準確評估機體胰島素β細胞功能[3]。血糖及血清CHOL、TG、UA的升高是IR所致的代謝紊亂表現(xiàn)；IR引起的高胰島素血癥則會影響卵巢和腎上腺功能，使雄激素分泌增加；胰島素升高又會抑制肝臟合成分泌SHBG，增加體內游離雄激素水平，增強雄激素活性。本研究結果顯示，資生丸聯(lián)合二甲雙胍治療在糾正體內血糖、HOMA-IR、血脂、UA等代謝紊亂方面明顯優(yōu)于單用二甲雙胍治療，其在改善機體IR狀態(tài)的同時亦顯著降低了雄激素水平及活性。其可能作用機制為：通過增加靶器官對胰島素的敏感性，改善機體IR狀態(tài)，降低體內高胰島素水平，以糾正糖脂代謝異常；通過增加肝臟SHBG的合成，降低卵巢、腎上腺雄激素的分泌，并降低體內雄激素的活性。我們考慮治療藥物通過上述作用機制，進而提高卵子質量及子宮內膜容受性，最終達到預防妊娠丟失的目的。

綜上所述，在二甲雙胍治療基礎上加用資生丸能顯著改善IR致RPL非妊娠期患者IR狀態(tài)，調節(jié)代謝功能，降低體內雄激素活性。通過在非妊娠期的干預，提高了卵子質量和子宮內膜容受性，以預防再次流產(chǎn)，充分體現(xiàn)了中醫(yī)治療滑胎“預培其損”的思想，值得臨床進一步推廣。由于時間和條件限制，本研究未對患者妊娠成功率、妊娠持續(xù)時間、妊娠相關并發(fā)癥等進行觀察。未來將聯(lián)合多中心進行大樣本前瞻性研究，并開展實驗研究從分子生物學角度剖析資生丸改善IR及預防流產(chǎn)的具體作用機制，以期為臨床應用提供科學依據(jù)。