神經(jīng)性厭食伴功能性低促性腺激素性性腺功能減退癥2例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄭 利 艾 毅 羅 敏 張 巧 張 妍

貴黔國(guó)際總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，貴州 貴陽 550018

神經(jīng)性厭食癥（anorexia nervosa，AN）是一種主觀限制進(jìn)食導(dǎo)致的進(jìn)食障礙（eating disorders，EDs），屬于心理因素相關(guān)的生理障礙，其特征表現(xiàn)為限制能量攝入導(dǎo)致體質(zhì)量顯著減輕和對(duì)體質(zhì)量增加或變胖的強(qiáng)烈恐懼［1-2］。AN 患者常有營(yíng)養(yǎng)不良、代謝和內(nèi)分泌紊亂，如女性出現(xiàn)閉經(jīng)，男性出現(xiàn)性功能障礙等，但青少年患者發(fā)生性腺系統(tǒng)異常罕有報(bào)道。現(xiàn)報(bào)道2例貴黔國(guó)際總醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的AN伴內(nèi)分泌系統(tǒng)異常病例，結(jié)合病例復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，以期加強(qiáng)對(duì)AN伴內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的認(rèn)知。

1 病例介紹

病例1：患者男性，19歲，因“性欲減退18個(gè)月”入院。18個(gè)月前患者為追求健身塑形效果，有意識(shí)減少每日食物攝入并過度鍛煉后出現(xiàn)性欲減退癥狀，表現(xiàn)為無遺精、晨勃減少，伴眼瞼浮腫、疲倦、注意力不集中，伴體質(zhì)量減輕14 kg，半年前曾就診于美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院，睪酮（TSTO）19 ng/dL（＞18歲264～916 ng/dL），泌乳素（PRL）：16.1 ng/mL（2.0～14.0 ng/mL）；血清促甲狀腺激素（TSH）4.07 μIU/mL（0.50～3.40 μIU/mL），游離三碘甲腺原氨酸（FT3）2.0 pg/mL（2.3～5.0 pg/mL），血清游離甲狀腺素（FT4）0.7 ng/dL（1.0～1.8 ng/dL），反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）33.7 ng/dL（9.0～27.0 ng/dL），囑患者恢復(fù)正常飲食，避免過度運(yùn)動(dòng)后體質(zhì)量增加10 kg。查體：脈搏60次/分，血壓116/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高178 cm，體質(zhì)量71 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.4 kg/m2，腰圍96 cm。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，神志清楚，面部見胡須生長(zhǎng)，甲狀腺不大，外生殖器發(fā)育正常，Tanner 分期5 期。余查體無異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：TSTO 9.49 nmol/L（3.93～30.61 nmol/L），促黃體生成素（LH）3.24 IU/L（0～6.0 IU/L），雌二醇（E2）58.75 pmol/L（0～146.10 pmol/L），PRL189.7 μIU/mlL（45.00～375.00 μIU/mlL），促卵泡刺激素（FSH）3.07 IU/L（1.40～18.10 IU/L），孕酮（PRGE）2.78 nmol/L（0.89～3.22 nmol/L）；TSH 1.97 mIU/L（0.55～4.78 mIU/L），F(xiàn)T34.66 mol/L（4.7～7.2 mol/L），F(xiàn)T412.74 pmol/L（10.7～18.4 pmol/L）；總 蛋 白66.76 g/L，白蛋白41.08 g/L，余生化檢查正常。08點(diǎn)皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、生長(zhǎng)激素（GH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）、甲狀腺自身抗體無異常。影像學(xué)檢查：睪丸超聲：雙側(cè)附睪頭小囊腫，右側(cè)大小 0.19 cm × 0.15 cm，左側(cè) 0.23 cm ×0.20 cm，形態(tài)規(guī)則，邊界清。腹部超聲、甲狀腺超聲、泌尿系超聲、骨密度無異常。予患者停止體質(zhì)量控制、恢復(fù)正常飲食、心理支持治療，2 月后患者體質(zhì)量增加，門診隨訪訴性功能障礙癥狀較前改善。

病例2：患者女性，24歲，因“停經(jīng)8個(gè)月”入院。8個(gè)月前患者因恐懼體質(zhì)量增加而減少進(jìn)食量，體質(zhì)量減少約10 kg，出現(xiàn)閉經(jīng)，無痤瘡、泌乳等，發(fā)病以來，精神、睡眠、飲食欠佳，體質(zhì)量長(zhǎng)期維持在40 kg以下。未婚未育，月經(jīng)史：13歲初潮，既往月經(jīng)周期規(guī)律，8個(gè)月前閉經(jīng)。體格檢查：脈搏70次/分，血壓102/68 mmHg，身高163 cm，體質(zhì)量37.8 kg，BMI 14.22 kg/m2，腰圍62 cm。乳房發(fā)育正常，陰毛、腋毛分布正常，外生殖器Tanner分期5期。未見其他陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：LH 3.35 IU/L（1.9～12.5 IU/L），F(xiàn)SH 6.59 IU/L（2.5～10.2 IU/L），E2 53.69 pmol/L（71.6～529.2 pmol/L），PRL 120.49 μIU/mL（59～619 μIU/mL），TSTO 0.57 nmol/L（0.31～1.66 nmol/L），PRGE 0.87 nmol/L（0～4.45 nmol/L），17-羥孕酮（17-OHP）0.21 ng/mL（＜0.8 ng/mL），總睪酮（TT）105.4 pg/mL（80～600 pg/mL），雄烯二酮（AE）485.5 pg/mL（300～2 000 pg/mL），脫氫表雄酮（DHEA）1 170.6 pg/mL（＜13 000 pg/mL），硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）0.32×106pg/mL（0.83～3.77 × 106pg/mL），08點(diǎn)皮質(zhì)醇12.67 μg/dL（5.27～22.45 μg/dL），ACTH 8.46 pg/mL。甲狀腺功能、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂均未見明顯異常。影像學(xué)檢查：婦科超聲：子宮體稍小，子宮內(nèi)膜厚約0.68 cm，雙側(cè)卵巢未見明顯異常；垂體MRI：未見明顯異常；骨密度檢查未見異常。予加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)飲食等對(duì)癥治療，定期隨訪了解患者病情變化。

2 討 論

1689年Morton［3］首次對(duì)AN給予了醫(yī)學(xué)定義，但對(duì)其病因、發(fā)病機(jī)制和預(yù)后知之甚少。20世紀(jì)隨著相關(guān)研究的進(jìn)展，明確AN是一種以進(jìn)食障礙為表現(xiàn)且死亡率最高的精神疾病［4］。主要影響青春期或成年早期的女性，男女比例約在 1∶10～1∶20 之間［5］。對(duì)近10 年的進(jìn)食障礙患病率回顧發(fā)現(xiàn)，AN的男女患病率約為0.2%和1.4%［6］。

美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（American Psychiatric Association，APA）頒布的第5 版《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM-5，2013），診斷AN標(biāo)準(zhǔn)為：（1）發(fā)育正常和身體健康前提下，劇烈限制攝食，導(dǎo)致體質(zhì)量低于正常體質(zhì)量下限（即BMI ＜ 18.5 kg/m2），處于BMI ＜17.0 kg/m2的顯著低體質(zhì)量指數(shù)區(qū)間；或低于兒童和青少年體質(zhì)量最低預(yù)期值；（2）在顯著低體質(zhì)量情況下，仍強(qiáng)烈恐懼增重，或主動(dòng)干擾增重；（3）體像障礙，負(fù)性自我形象評(píng)價(jià)，無視疾病嚴(yán)重性［2，7］。本文報(bào)道的 2 例患者均具有以下表現(xiàn)：（1）明顯的體質(zhì)量減輕，比正常平均體質(zhì)量減輕15%以上，體質(zhì)量低于成人正常體質(zhì)量低限或低于正常青少年最低限度的預(yù)期體質(zhì)量；（2）有意識(shí)造成體質(zhì)量減輕，進(jìn)行過度運(yùn)動(dòng)或回避“導(dǎo)致體質(zhì)量增加的食物”；（3）具有病理性怕胖的觀念；（4）出現(xiàn)下丘腦-垂體-性腺軸的紊亂癥狀且病程大于3個(gè)月；故診斷為AN 伴低促性腺激素性性腺功能減退癥（hypogonadotrophic hypogonadism，HH）。

AN 具有體質(zhì)量快速變化、體像障礙、運(yùn)動(dòng)改變、飲食習(xí)慣改變、情緒性格變化的特征。因?yàn)轶w質(zhì)量減輕和營(yíng)養(yǎng)不良，AN 可出現(xiàn)多種常見的臨床并發(fā)癥，影響多個(gè)器官及系統(tǒng)，引起包括性功能障礙、甲狀腺功能異常、骨折、骨痛和脊柱受壓、認(rèn)知缺陷、齲齒、昏厥、便秘、腸梗阻、貧血、免疫能力低下等一系列的臨床表現(xiàn)［8］。

AN 影響神經(jīng)內(nèi)分泌軸，與多種內(nèi)分泌激素異常分泌有關(guān)，可同時(shí)伴發(fā)HH。下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素（GnRH）可通過G 蛋白偶聯(lián)受體GPR54的配體Kisspeptin 調(diào)控脈沖式分泌，低、高頻率的GnRH脈沖分別刺激垂體前葉促性腺激素產(chǎn)生LH、FSH，進(jìn)一步促進(jìn)性器官的發(fā)育，在下丘腦-垂體-性腺軸中發(fā)揮重要作用［9-10］。同時(shí)，瘦素（leptin）會(huì)抑制神經(jīng)肽Y（NPY）的產(chǎn)生并阻止其從弓狀核中的神經(jīng)元分泌，通過調(diào)節(jié)能量代謝對(duì)LH、FSH 正常分泌和釋放起重要作用［11］。低LH、FSH水平可導(dǎo)致男性正常精子發(fā)育停止，會(huì)影響女性正常的生理周期，低瘦素水平表明機(jī)體的能量缺乏，無法維持正常的促性腺激素分泌。AN患者進(jìn)食障礙影響機(jī)體正常能量代謝，可導(dǎo)致GnRH、FSH和LH降低，從而導(dǎo)致雌二醇和睪酮水平降低，女性患者常表現(xiàn)為閉經(jīng)，男性患者表現(xiàn)為性功能障礙。本文的兩例病例，均因AN影響下丘腦-垂體-性腺軸系，病例1患者在入院前出現(xiàn)性欲減退、睪酮水平明顯偏低，病例2患者出現(xiàn)閉經(jīng)，提示能量代謝對(duì)激素的影響，進(jìn)而影響正常的性腺功能。符合上述表現(xiàn)。

除下丘腦-垂體-性腺軸系以外，AN 可能會(huì)對(duì)其他神經(jīng)內(nèi)分泌軸系產(chǎn)生影響。病例1患者甲狀腺功能檢查結(jié)果提示FT3、FT4偏低，TSH稍偏高，rT3升高，體質(zhì)量恢復(fù)后復(fù)查甲功趨于正常，符合診斷非甲狀腺性病態(tài)綜合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）的標(biāo)準(zhǔn)。NTIS 是體質(zhì)量減輕時(shí)AN 對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸作用的表現(xiàn)，即患者在低體質(zhì)量情況下，總T3水平下降，rT3生成增加，T4、FT4及TSH水平正常，這些異常是對(duì)降低的代謝率和能量消耗的適應(yīng)性反應(yīng)［12］。

AN患者臨床預(yù)后往往較好，Dobrescu等［13］針對(duì)4 291 名患者長(zhǎng)達(dá)30 年的隨訪研究顯示，有64%的患者完全恢復(fù)（即連續(xù)6 個(gè)月不符合進(jìn)食障礙標(biāo)準(zhǔn)），研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，青少年期起病的AN，較晚發(fā)病的患者具有更好的結(jié)局。對(duì)男性進(jìn)食障礙患者1年的隨訪研究顯示，約60%可達(dá)到完全恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)［14］。對(duì)于以性功能障礙為表現(xiàn)的青少年AN患者的研究目前主要集中在女性。盡管難以預(yù)測(cè)女性AN患者月經(jīng)恢復(fù)的比例［15］，但一項(xiàng)對(duì)100名AN并發(fā)閉經(jīng)的青春期女性的研究發(fā)現(xiàn)，68%的患者可恢復(fù)月經(jīng)［16］，這與成人的結(jié)果相似，在體質(zhì)量恢復(fù)達(dá)到理想體質(zhì)量90%的患者中，86%可在6 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)。對(duì)于AN 女性性功能障礙的系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，女性同樣具有性欲低下、性高潮障礙和疼痛的問題［17］。AN 男性患者與女性患者相比，在對(duì)體質(zhì)量關(guān)注的行為表現(xiàn)上有所不同［18］，男性會(huì)更注重肌肉鍛煉，進(jìn)行過度的運(yùn)動(dòng)，而非單純對(duì)瘦、美、體質(zhì)量的關(guān)注。對(duì)生育水平的研究提示，AN 對(duì)男性患者未來的生育情況有顯著不利影響［19］，Brinch 等［20］對(duì)151 名既往診斷為AN 的患者平均12.5 年隨訪中，發(fā)現(xiàn)140名女性患者中的50人共育有86名后代，但11 名男性患者均未有后代。因此青少年男性神經(jīng)性厭食癥患者的性功能障礙并不能完全以女性指標(biāo)作為參考，亟待進(jìn)一步深入的研究。

AN患者內(nèi)分泌激素分泌異常是慢性饑餓生理適應(yīng)性的反應(yīng)，多可在恢復(fù)正常飲食及增加體質(zhì)量后改善。此類患者的治療需從建立正常進(jìn)食習(xí)慣、恢復(fù)正常體質(zhì)量的角度出發(fā)，注意補(bǔ)足多種維生素及微量元素、攝入足夠卡路里和營(yíng)養(yǎng)等，同時(shí)注重患者的心理治療，了解發(fā)病誘因，通過認(rèn)知行為治療、家庭治療等進(jìn)一步幫助患者緩解癥狀、恢復(fù)體質(zhì)量。對(duì)于病情嚴(yán)重、需要住院治療的患者，應(yīng)及時(shí)對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估，制定有效的治療策略［8］。

綜上所述，AN患者存在對(duì)體型、體質(zhì)量的過度關(guān)注以及對(duì)進(jìn)食持有特殊的態(tài)度和行為，引起內(nèi)分泌系統(tǒng)改變而成為就診的主因，恢復(fù)正常飲食及增強(qiáng)體質(zhì)可顯著改善病情。青少年AN男性的發(fā)病率較低，容易誤診、漏診，目前關(guān)于AN 對(duì)青少年男性的內(nèi)分泌影響數(shù)據(jù)仍不夠充足，需要進(jìn)一步的研究和收集更多的臨床病例來了解青少年男性AN的內(nèi)分泌功能變化情況。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突