早發(fā)2 型糖尿病的研究進(jìn)展

郝兆虎，邵海琳（通信作者）

天津市第四中心醫(yī)院代謝性疾病管理中心 （天津 300140）

既往，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）被認(rèn)為是中老年常見(jiàn)病，但近年來(lái)的研究表明，該病的確診年齡在逐步提前，年輕化趨勢(shì)明顯[1-2]。一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)31個(gè)省份成年人的糖尿病及糖尿病前期橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病及糖尿病前期在18～29歲成年人中的患病率為2.0%和20.2%，在30～39歲成年人中的患病率為6.3%和29.9%[3]。一項(xiàng)題名為“亞洲青年2型糖尿病的代謝概況和治療差距”的大型調(diào)查研究中將診斷年齡＜40歲的T2DM定義為早發(fā)T2DM[2]，該定義隨后被廣泛應(yīng)用于我國(guó)的相關(guān)調(diào)查研究中[4]。本文對(duì)早發(fā)T2DM的危害及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，以期為T(mén)2DM的早期防治提供參考。

1 早發(fā)T2DM 的危害

1.1 胰島功能更差

盡管早發(fā)和晚發(fā)T2DM 患者具有類似的特征及病因，如胰島β 細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗等，但隨著病程延長(zhǎng)，早發(fā)T2DM 患者胰島β 細(xì)胞的功能下降得明顯更快。有研究采用口服葡萄糖耐量及胰島素釋放試驗(yàn)評(píng)估了青少年T2DM 患者及晚發(fā)T2DM 患者的胰島功能，結(jié)果顯示，青少年T2DM患者胰島β 細(xì)胞功能的年下降幅度為20%～35%，而晚發(fā)T2DM 患者僅為7%～11%[5-6]。另有研究采用高胰島素-血糖鉗夾試驗(yàn)對(duì)T2DM 患者的胰島素反應(yīng)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，與晚發(fā)T2DM 患者比較，早發(fā)T2DM 患者的1期和2期胰島素反應(yīng)均明顯下降，病程1.5年的早發(fā)T2DM 患者與病程10年以上的晚發(fā)T2DM 患者的1期和2期胰島素反應(yīng)相似[7]。

1.2 大血管并發(fā)癥及病死風(fēng)險(xiǎn)更高

澳大利亞的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，青年發(fā)病T2DM 患者的全因死亡率、心血管疾病病死率、中風(fēng)和缺血性心臟病病死率均明顯升高[8]。15～30歲被診斷為T(mén)2DM 的患者的病死率是一般人群的3倍，40～50歲被診斷為T(mén)2DM 的患者的病死風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降，診斷年齡＞69歲的T2DM 患者的病死率與一般人群一致[9]。男性早發(fā)T2DM 患者的預(yù)期壽命會(huì)縮短14年，女性則會(huì)縮短16年[10]。早發(fā)T2DM 患者心血管疾病和終末期腎臟病變的累積風(fēng)險(xiǎn)比晚發(fā)T2DM 患者高30%～50%[11]。當(dāng)與年齡相匹配的對(duì)照健康個(gè)體進(jìn)行比較時(shí)，早發(fā)T2DM 患者心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加了14倍，而晚發(fā)T2DM 患者僅增加了4倍[12]。有薈萃研究對(duì)8項(xiàng)臨床調(diào)查的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，T2DM 的診斷年齡每延遲1年，大血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則可降低3%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降4%[13]。

1.3 更易合并微血管并發(fā)癥

微血管并發(fā)癥如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和周?chē)窠?jīng)病變?cè)谠绨l(fā)T2DM 患者中的發(fā)病率高于1型糖尿病患者[14]。25～54歲被診斷為T(mén)2DM 患者的終末期腎病發(fā)病率是＞54歲被診斷為T(mén)2DM 患者的5倍[15]。對(duì)確診年齡在15～30歲及40～50歲之間的T2DM 患者進(jìn)行對(duì)比研究，在平衡病程因素后，發(fā)現(xiàn)前者蛋白尿、神經(jīng)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯更高[9]。有研究選取診斷年齡在15～70歲的3 322例T2DM患者作為研究對(duì)象，并在診斷后的10～25年間收集糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生情況，結(jié)果表明，診斷年齡為15～40歲的T2DM 患者的視網(wǎng)膜病變發(fā)病率是診斷年齡為60～70歲的T2DM 患者的2.8倍[16]。在早發(fā)T2DM 患者中，高血糖更易刺激血管生成因子產(chǎn)生，這可能會(huì)使早發(fā)T2DM 患者更易患視網(wǎng)膜病變[17]。有薈萃分析納入了14萬(wàn)名參與者，調(diào)查微血管并發(fā)癥與T2DM 診斷年齡的相關(guān)性，結(jié)果表明，T2DM 診斷年齡每延遲1年，微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則降低5%[13]。

2 早發(fā)T2DM 的相關(guān)危險(xiǎn)因素

目前認(rèn)為，早發(fā)T2DM 與家族遺傳、肥胖、宮內(nèi)環(huán)境（母體肥胖、妊娠糖尿病和糖尿?。⑿詣e、血脂異常及種族等因素相關(guān)，也有部分研究認(rèn)為，其與吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣存在一定的關(guān)聯(lián)[2]。

2.1 家族遺傳及肥胖

我國(guó)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在有糖尿病家族史的人群中，糖尿病的患病率偏高[3]。60%早發(fā)T2DM 患者的父母之中至少有一人患有糖尿病[18]。丹麥的一項(xiàng)研究探討了父母的T2DM 病史與子代被診斷為T(mén)2DM 時(shí)年齡、生活方式、人體測(cè)量學(xué)因素及臨床嚴(yán)重程度的相關(guān)性，共有2 825例子代T2DM 患者被納入了該研究，結(jié)果顯示，父母有T2DM 病史與子代T2DM 患者診斷年齡＜40歲時(shí)顯著相關(guān)[19]。有研究表明，父母患有糖尿病的青少年T2DM 患者的血清糖化血紅蛋白水平更高，舒張壓更高，尿白蛋白肌酐比值更高，提示青少年T2DM 患者的父母糖尿病史可能是其發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素[20]。沙特阿拉伯的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查評(píng)估了父母和兄弟姐妹的T2DM 病史對(duì)患者特征、血糖控制和T2DM 并發(fā)癥的影響，結(jié)果提示，父母有T2DM 病史與子代糖尿病診斷年齡年輕化、體質(zhì)量指數(shù)和腰圍有關(guān)[21]。

體質(zhì)量與早發(fā)T2DM 的發(fā)生也有一定關(guān)系。丹麥的一項(xiàng)研究中納入了62 565名男性兒童，在其7歲和13歲以及17～26歲（成年早期）對(duì)其進(jìn)行了體質(zhì)量和身高的測(cè)量，并計(jì)算了體質(zhì)量指數(shù)，在30歲時(shí)進(jìn)行了糖尿病篩查，以研究?jī)和隗w質(zhì)量與成年后患糖尿病的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7歲至成年期間，早期肥胖與早發(fā)T2DM 風(fēng)險(xiǎn)的增加具有顯著相關(guān)性[22]。超過(guò)80%的早發(fā)T2DM 患者合并肥胖，而晚發(fā)T2DM 患者合并肥胖的比例則不足50%[23]。早發(fā)T2DM 患者肝臟和肌肉中的脂肪含量多于晚發(fā)T2DM患者，最高甚至可達(dá)晚發(fā)T2DM 患者的3倍[24]。肥胖相關(guān)機(jī)制可能與循環(huán)脂肪酸水平異常及慢性炎癥相關(guān)，仍需進(jìn)一步研究予以證實(shí)。

2.2 母體肥胖及妊娠糖尿病

有研究表明，母體肥胖及妊娠糖尿病可能是青少年肥胖和T2DM 的危險(xiǎn)因素[25-27]。美國(guó)SEARCH病例對(duì)照研究的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于10～19歲的青年，曾暴露于母體肥胖者患T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加5.7倍，而曾暴露于妊娠糖尿病者患T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2.8倍[25]。另一項(xiàng)有關(guān)印第安人的研究表明，宮內(nèi)高血糖暴露會(huì)使兒童患T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)增加3.7倍[26]。表觀遺傳研究亦證實(shí)了T2DM 的跨代風(fēng)險(xiǎn)，宮內(nèi)環(huán)境引起的DNA 甲基化可能會(huì)增加子代患T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)，其作用甚至大于潛在的遺傳風(fēng)險(xiǎn)[27]。

2.3 性別

目前，關(guān)于性別是否與早發(fā)T2DM 具有相關(guān)性，業(yè)界尚無(wú)統(tǒng)一定論[28]。研究表明，在成人糖尿病患者中，男性T2DM 的患病率高于女性[29-30]。我國(guó)浙江省疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)顯示，兒童和青少年（5～19歲）T2DM 的年發(fā)病率從2007年的每10萬(wàn)人0.72例增加到了2013年的每10萬(wàn)人3.6例，且男性的發(fā)病率高于女性[31]。我國(guó)的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，男性與早發(fā)T2DM 具有相關(guān)性[32]。歐洲的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，男性被診斷為的T2DM 年齡比女性小3～4歲，原因可能為：（1）隨著科技的發(fā)展及自動(dòng)化程度的不斷提高，需要男性進(jìn)行的高強(qiáng)度體力勞動(dòng)逐漸減少；（2）與性激素結(jié)合球蛋白水平、性激素水平有關(guān)，雄性激素會(huì)使體質(zhì)量和內(nèi)臟脂肪增加，從而可導(dǎo)致或加重胰島素抵抗；（3）雌激素與胰島素的敏感性密切相關(guān)，能夠影響胰島素信號(hào)通路的多個(gè)環(huán)節(jié)，可通過(guò)誘導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子等多種調(diào)節(jié)分子的表達(dá)增強(qiáng)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，緩解胰島素抵抗[33-34]。

2.4 吸煙、飲酒

吸煙可能會(huì)促使T2DM 的發(fā)生[35]。Jee 等[36]的研究表明，每天吸煙超過(guò)20支人群的T2DM 發(fā)病率較非吸煙者高1.55倍。另一項(xiàng)研究對(duì)78 212名無(wú)糖尿病者進(jìn)行了隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)每天吸煙≥20支的受訪者和吸煙時(shí)間≥10年的男性患T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)增高，OR 值分別為1.62及1.34[37]。一項(xiàng)研究探討了女性被動(dòng)吸煙與T2DM 的相關(guān)性，按被動(dòng)吸煙時(shí)間將研究對(duì)象分為了＜10年、10～20年和＞20年3個(gè)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著被動(dòng)吸煙時(shí)間的延長(zhǎng)，被動(dòng)吸煙不僅以時(shí)間依賴性的方式增加了糖尿病前期的患病率，而且持續(xù)時(shí)間超過(guò)10年是T2DM 的危險(xiǎn)因素[38]。

目前，仍不清楚飲酒與T2DM 的關(guān)系。一項(xiàng)前瞻性調(diào)查研究對(duì)46萬(wàn)中國(guó)人口進(jìn)行了調(diào)研，分析了飲酒開(kāi)始年齡及持續(xù)時(shí)間與T2DM 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)飲酒可能會(huì)降低患T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)[39]。有學(xué)者對(duì)多項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析，評(píng)估飲酒與T2DM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)少到中量飲酒可以降低T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)，分析原因認(rèn)為，飲用少量至適量的酒可能會(huì)改善胰島素的敏感性[40]，但具體的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

3 展望

我國(guó)中日友好醫(yī)院的研究者開(kāi)展了一項(xiàng)調(diào)查，研究納入2 734例新診斷的T2DM 患者和4 041名正常血糖對(duì)照者，該研究成功地對(duì)24個(gè)與糖尿病相關(guān)的基因組位點(diǎn)的25個(gè)單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了基因分型，構(gòu)建了遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)我國(guó)漢族早發(fā)T2DM 患者存在多個(gè)與胰島β 細(xì)胞功能變化相關(guān)的基因，將來(lái)可能被用于T2DM 的早期診斷[41]。有薈萃分析表明，異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸、棕櫚酸和亞油酸與T2DM 風(fēng)險(xiǎn)較高具有一定相關(guān)性，絲氨酸及谷氨酰胺等可能降低T2DM 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這可能為預(yù)防T2DM 提供有價(jià)值的生物標(biāo)志物，并為治療該疾病提供新的藥物靶點(diǎn)[42]。尋找早期T2DM 的代謝途徑和生物標(biāo)志物不僅有助于了解疾病病因，而且可為早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和預(yù)防策略制定等提供理論依據(jù)。