糖尿病性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展#

方語 李凱偉 羅靜 李艷華

（昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院，云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650500）

糖尿病性骨質(zhì)疏松（Diabtetic Osteoporosis，DOP)是指在糖尿病病理生理過程中出現(xiàn)的骨量減少，及骨骼微結(jié)構(gòu)破壞，骨骼脆性增加，被認(rèn)為是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一。1 型糖尿病 (Type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2 型糖尿病 (Type 2 diabetes mellitus ， T2DM) 與 骨 質(zhì) 疏 松 癥（Osteoporosis，OP)之間的關(guān)系及T1DM、T2DM與增加骨折風(fēng)險的關(guān)系是近年來國內(nèi)外學(xué)界的一個重要話題。過去幾十年的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病(Diabetes mellitus，DM)與骨質(zhì)疏松癥之間有關(guān)。由于這兩種疾病都是代謝性疾病，因此產(chǎn)生的代謝紊亂可能會同時發(fā)生，或二者存在相互的因果關(guān)系會使兩種疾病相互發(fā)展[1]。實際上，直到最近的十年里，醫(yī)學(xué)界才逐漸認(rèn)為糖尿病是骨質(zhì)疏松癥的一個致病因素。文獻(xiàn)表明，兩種類型的糖尿病患者患骨質(zhì)疏松癥和骨折的概率大幅增加[2]。糖尿病是一種復(fù)雜的代謝紊亂性疾病，它會影響不同器官的功能并引起各種后續(xù)并發(fā)癥，例如腎病，視網(wǎng)膜病，心腦血管意外以及周圍神經(jīng)病，骨質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松甚至骨折[3]。目前有大量研究認(rèn)為，糖尿病會隱匿地破壞骨骼的微觀結(jié)構(gòu)，并增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率[4,5]。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的病理生理機(jī)制很復(fù)雜，包括高血糖、氧化應(yīng)激反應(yīng)和晚期糖基化終產(chǎn)物的積累，這些終產(chǎn)物會損害骨膠原蛋白的特性，增加骨髓脂肪，亦可促進(jìn)內(nèi)臟脂肪釋放炎性因子和脂肪因子，并可能改變骨細(xì)胞的功能。所以糖尿病性骨質(zhì)疏松癥應(yīng)當(dāng)被看作是糖尿病的并發(fā)癥，并且常常發(fā)病于已絕經(jīng)的老年女性身上[6,7]。本綜述將介紹糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的一些發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步加強對本疾病的認(rèn)識與防治。

1 Ⅰ型糖尿病骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

T1DM，也稱為胰島素依賴型糖尿病，由于胰島素絕對不足而使患者出現(xiàn)高血糖癥[8]。在普通人體中，骨骼的骨形成和骨吸收之間具有一定的相對平衡。在T1DM 患者中，這種平衡被破壞，且骨吸收優(yōu)于骨形成，從而導(dǎo)致骨密度降低[9]。胰島素是一種能夠刺激成骨細(xì)胞增殖和分化的成骨因子,對骨骼的骨形成具有促進(jìn)作用[10]。它對骨骼的許多骨形成促進(jìn)作用是由胰島素樣生長因子1（Insulin-like growth factor 1,IGF-1）和IGF-1 受體介導(dǎo)的。胰島素缺乏會增加IGF-1 結(jié)合蛋白1的濃度，降低游離的IGF-1 水平，同時，可抑制成骨細(xì)胞的生長，導(dǎo)致峰值骨量減少。成骨細(xì)胞衍生自骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞又可以分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞或軟骨細(xì)胞等。胰島素的缺乏會導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量和活性降低。有動物實驗表明，急性或慢性高血糖均會抑制T1DM 小鼠的成骨細(xì)胞成熟相關(guān)的基因的表達(dá)[10]。高葡萄糖水平可能會抑制成骨細(xì)胞表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1 和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白3 來影響細(xì)胞中的滲透反應(yīng)。過氧化物酶體增殖物激活受體Y 的高表達(dá)將會增加脂肪細(xì)胞的形成，減少成骨細(xì)胞形成。過氧化物酶體增殖物激活受體Y 的高表達(dá)還會導(dǎo)致脂肪瘦素（如瘦素）的釋放增加，這可能又將對成骨細(xì)胞表達(dá)和骨骼健康產(chǎn)生進(jìn)一步影響。瘦素可能對骨骼的形成具有間接和直接作用，而其他脂肪因子也可能對成骨細(xì)胞的分化和功能具有直接的抑制作用。慢性高血糖癥除了影響過氧化物酶體增殖物激活受體Y 和脂肪因子外，亦可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，因而慢性高血糖癥具有抑制成骨細(xì)胞分化及其活性，并加速成骨細(xì)胞凋亡的危害。Coe 等已報道T1DM 早期炎癥細(xì)胞因子水平升高，并在T1DM 小鼠模型中證明了成骨細(xì)胞凋亡增加了2 倍，且骨髓中促凋亡因子的表達(dá)亦增加[11]。且實驗表明，用腫瘤壞死因子α(Tumour necrosis factor-α,TNF-α)中和抗體治療此類小鼠可降低成骨細(xì)胞凋亡[11]。

破骨細(xì)胞源自造血干細(xì)胞，其分化受成骨細(xì)胞通過核因子κB 受體活化因子配體和骨保護(hù)素的調(diào)節(jié)。慢性高血糖癥會導(dǎo)致活性氧增加，進(jìn)而增加小鼠中破骨細(xì)胞的形成、分布及活性。 盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但對于大多數(shù)T1DM 嚙齒動物模型，關(guān)于破骨細(xì)胞數(shù)量和活性的總體變化仍存在很大爭議[12]。

另有研究表明1 型膠原基因和維生素D 受體基因多態(tài)性是導(dǎo)致T1DM 患者骨密度降低的其他原因[13]。

2 II 型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

糖尿病患者的骨脆性增加的機(jī)制很復(fù)雜，是由多種因素一同作用導(dǎo)致，這些因素在T1DM 和T2DM 之間僅部分是共同的?；加蠺1DM 的患者會受到幾乎全部的胰島B 細(xì)胞衰竭和低水平的IGF1 的影響，這會對成骨細(xì)胞的生長過程產(chǎn)生負(fù)面影響，并導(dǎo)致峰值骨量降低[14]。相反，在T2DM患者中，存在胰島素抵抗。當(dāng)胰島素抵抗時，高濃度葡萄糖毒性、晚期糖基化終產(chǎn)物、脂肪源性因子（包括促炎性細(xì)胞因子和脂肪因子）會損害骨骼微血管進(jìn)而損害骨細(xì)胞的機(jī)械靜力學(xué)功能、骨轉(zhuǎn)換和膠原特性[15]。

以下是幾種T2DM 與骨質(zhì)疏松的可能存在的相關(guān)潛在機(jī)制。

2.1 肥胖

T2DM 大部分與肥胖有關(guān)。T2DM 的主要危險因素之一就是肥胖[3]。有實驗表明，脂肪堆積對骨形成是有害的。一些證據(jù)表明肥胖和骨代謝是相互關(guān)聯(lián)的。首先，成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞（能量儲存細(xì)胞）都來源于一種常見的間充質(zhì)干細(xì)胞，抑制脂肪生成的物質(zhì)反而會刺激成骨細(xì)胞分化[16]。反之亦然，那些抑制成骨細(xì)胞生成的物質(zhì)會增加脂肪生成。其次，肥胖和骨質(zhì)疏松癥都與氧化應(yīng)激升高和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加有關(guān)[17]。在肥胖中，核因子κB 受體活化因子配體/骨保護(hù)素通路的受體激活劑會被增加的循環(huán)和組織促炎細(xì)胞因子所修飾，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加進(jìn)而促進(jìn)骨吸收。最后，高脂肪攝入可能會對腸道的鈣吸收產(chǎn)生影響，從而降低鈣對骨骼形成的可用性。目前，T2DM 患者的肥胖對骨代謝的影響機(jī)制尚未明確,但這些研究證明肥胖與骨量降低有關(guān)。

2.2 高胰島素血癥

與具有自身免疫性B 細(xì)胞破壞和完全胰島素淀粉樣蛋白缺乏癥的T1DM 相比，T2DM 的特征在于外周胰島素抵抗，以及程度不同的高胰島素血癥和胰島素分泌受損[9]。T2DM 引起的高胰島素血癥在骨的生長過程中導(dǎo)致橫斷骨的減少和成骨細(xì)胞的增加[18]。這也是T2DM 患者的骨密度升高或正常的因素。但T2DM 中骨骼結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，皮質(zhì)孔隙率增加和皮質(zhì)密度降低，骨折風(fēng)險不減反增[9]。

2.3 高血糖和晚期糖基化終產(chǎn)物的積累

糖尿病患者的高血糖可能對其骨代謝會產(chǎn)生若干不利影響[9]。已有的體外研究表明，高血糖對成骨細(xì)胞有直接的負(fù)面影響[19]。 慢性高血糖癥則下調(diào)了培養(yǎng)物中成骨細(xì)胞的骨鈣素基因的表達(dá)和鈣的吸收[20]。 同時，骨吸收也可能被高血糖所引起的酸中毒增強[21]。 高血糖癥和氧化應(yīng)激可能會影響間充質(zhì)干細(xì)胞的分化，且脂肪形成優(yōu)于骨骼形成。 這種向成脂譜系的轉(zhuǎn)變是通過產(chǎn)生活性氧介導(dǎo)的[22]。盡管這些結(jié)果暗示高血糖癥通過產(chǎn)生晚期糖基化終產(chǎn)物直接或間接對骨骼產(chǎn)生有害作用，但血糖控制不良的臨床作用關(guān)于糖尿病患者骨折的發(fā)生率仍在爭論中。

2.4 晚期糖基化終產(chǎn)物積累

高血糖癥會導(dǎo)致包括骨骼基質(zhì)在內(nèi)的許多組織出現(xiàn)晚期糖基化終產(chǎn)物。戊糖苷等糖基化終產(chǎn)物會積聚在骨骼中，并使骨骼脆性增加[23]。在一項研究中，尿戊糖苷的產(chǎn)生與T2DM 中骨折風(fēng)險增加相關(guān)[24]。而在另一項研究中，血清戊糖苷水平與椎骨骨折相關(guān)[25]。

T2DM 的許多并發(fā)癥與晚期糖基化終末產(chǎn)物有關(guān)。在臨床研究中，戊糖苷水平的升高與骨折風(fēng)險較高有關(guān)[26]。 晚期糖基化終產(chǎn)物在細(xì)胞表面具有特定的受體，負(fù)責(zé)糖尿病并發(fā)癥。有研究表明，高血糖和 晚期糖基化終產(chǎn)物相互作用可抑制成骨細(xì)胞分化和礦化，導(dǎo)致骨密度降低[27]。

2.5 腎功能損害

糖尿病腎病是T2DM 并發(fā)癥之一。即糖尿病對腎功能的損害，可能會干擾維生素D 的代謝、鈣磷調(diào)節(jié)、鈣-甲狀旁腺激素的代償性分泌等。鈣-甲狀旁腺激素軸的改變導(dǎo)致鈣平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致糖尿病患者的骨骼脫礦質(zhì)，最終對骨代謝產(chǎn)生損害[9]。

2.6 糖尿病微血管病

在一些研究中觀察到的骨折風(fēng)險以及微血管疾病與骨骼微結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)都提示了，骨骼（尤其是皮質(zhì)骨）的血管供應(yīng)改變可能會損害骨骼的形成[9]。與T2DM 相關(guān)的微血管疾病可能會干擾血液流向骨髓，從而影響骨骼的微環(huán)境和局部骨骼重塑。糖尿病微血管病變會導(dǎo)致骨骼局部組織的血供分布不足及神經(jīng)營養(yǎng)障礙，使骨小梁缺血缺氧。當(dāng)糖尿病微血管病變開始產(chǎn)生并逐漸嚴(yán)重時，糖尿病患者因1-a 羥化酶活性降低、鈣磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、視力受損、肌肉力量減弱等因素從而影響骨代謝導(dǎo)致骨密度下降，使得骨質(zhì)疏松癥患病率增高。

總之，糖尿病微血管病變可引起骨轉(zhuǎn)換加快、骨量丟失加重、骨質(zhì)疏松癥患病風(fēng)險高[28]。

3 小結(jié)

我們知道，T2DM 是一種與年齡相關(guān)的慢性病、代謝性疾病。它也是OP 的危險因素之一[29]。有研究報告顯示，T2DM 是OP 的危險因素之一,同時也是一種在老年患者中常見的疾病[30]。 同時患有T2DM 的老年OP 患者存在相互加重、相互因果關(guān)系，這是其自身特點之一。以及患有糖尿病或在更年期期間獲得糖尿病的絕經(jīng)后婦女與未患有糖尿病的婦女相比，髖部骨折的風(fēng)險增加[30]。此外，貧血也會對骨質(zhì)疏松產(chǎn)生影響，其機(jī)制可能和缺氧有關(guān)，因為缺氧可以使破骨細(xì)胞增多，進(jìn)而使骨吸收也增加。老年T2DM 患者血紅蛋白水平與骨密度之間呈現(xiàn)顯著相關(guān)性，當(dāng)血紅蛋白水平較低的時候，患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險會相應(yīng)增加。從病理或生理上講，由于多種因素，T2DM 與骨骼健康之間都存在復(fù)雜的相互作用，包括T2DM對骨骼代謝和骨骼強度的直接影響，抗糖尿病藥物誘導(dǎo)的骨骼代謝改變的間接影響以及視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變會導(dǎo)致跌倒和隨后發(fā)生骨折的風(fēng)險增加[31]。

此外，在治療糖尿病的各種藥物中，噻唑烷二酮類藥物也與骨折風(fēng)險增加相關(guān)[32]。 因此，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制復(fù)雜，需要進(jìn)一步探索研究，以便給患者的治療方案從根本上提供一些指示。