腫瘤認識觀變化對頭頸腫瘤領域治療理念的影響及其臨床意義

田道法

0 引言

在“根治性手術”治療理念指導下，頭頸腫瘤患者常常存在治療后器官受損、功能受到傷害、生活質量不高等問題。即便引入了現(xiàn)代腫瘤整形技術，也多為外觀改善，對功能及生活質量改善并不顯著，疾病控制效果亦非理想，這應該與臨床診療理念跟不上腫瘤認識論發(fā)展有關。

1 腫瘤是可控的

當今對腫瘤發(fā)病機制的認識進步很大，惡性腫瘤多能得到有效治療，已由“不治之癥”轉變?yōu)榭煽亍?005年5月25日世界衛(wèi)生大會決議提出，營養(yǎng)不良、體力活動不足、肥胖、煙草、飲酒等為心血管、2型糖尿病和呼吸系統(tǒng)等慢性病的共同危險因素，參照慢性病綜合預防計劃實施癌癥預防是有效的國家戰(zhàn)略[1]。WHO于2006年2月4日世界癌癥日宣布，根據(jù)降低慢性病死亡率2%的戰(zhàn)略計劃，到2015年能減少癌癥死亡人數(shù)800萬以上，倡導綜合預防、治療、護理包括癌癥在內的慢性病，即“膳食、運動與健康環(huán)球戰(zhàn)略”[2]。

慢性病即發(fā)展緩慢、病程長、短期內不易治愈或終身難愈的疾病，能有效控制[3]。這是積極主動的理念轉變，有益于強化對癌癥患者的全程乃至終生管理。

2004年中國疾控中心與牛津大學合作的中國慢病前瞻性研究項目即以腫瘤為重要內容[4]；疾病登記系統(tǒng)將腫瘤歸口于慢性病之列[5]，全科醫(yī)師負責承擔此類慢病管理和醫(yī)療保健服務。包括頭頸腫瘤在內的晚期腫瘤患者并非均亡于腫瘤本身，至少1/4以上腫瘤患者是由其他可治性疾病所致死亡[6]。因長期存活腫瘤患者數(shù)量大增，對基本醫(yī)療保健費用的需求快速增長[7]。頭頸腫瘤類實體瘤手術后的療后管理仍屬慢病范疇，以達可控目標。

2 腫瘤是系統(tǒng)病

頭頸腫瘤系以局部組織細胞異常生長為特征的全身系統(tǒng)性疾病，發(fā)生發(fā)展中脫離不了機體調控變異；排除多數(shù)“無意義”突變后，僅極少數(shù)具備生長優(yōu)勢的細胞才被“選擇”生存；免疫監(jiān)控是消除這種突變細胞的主要機制。腫瘤源于免疫監(jiān)控缺陷，免疫耐受是進一步發(fā)展，是機體系統(tǒng)性調控缺陷的結果[8]與進展基礎[9]。細胞基因突變頻繁發(fā)生，癌癥發(fā)生率卻很低，提示機體自身存在對抗癌癥發(fā)生的強大防御機制，卻在當前腫瘤防治研究中未被足夠重視。據(jù)此，“腫瘤系統(tǒng)性調控假說”認為是瘤細胞增殖與機體系統(tǒng)性調控機制由“平衡態(tài)”轉為“失衡態(tài)”所致，系統(tǒng)生物學理念與中醫(yī)哲學思維提供了理論及技術支持，有助于理解系統(tǒng)調控效應與局部病變的辨證關系，指導癌癥綜合防治。消除頭頸器官局部病灶有助促進整體調控系統(tǒng)功能修復，修復重建機體調控穩(wěn)態(tài)，維持整體內環(huán)境平衡[10]。

3 癌變理論進展

3.1 體細胞突變理論

體細胞突變即基因突變引發(fā)體細胞惡性轉化，是DNA復制錯誤或甲基化CpG位點脫氨基類自發(fā)性DNA損傷未能修復的聯(lián)合效應。各種異常內外因素作用于體細胞基因組，產生誘變或打擊效應，癌基因突變激活過表達或抑癌基因突變失活低表達甚至不表達，細胞生物學行為改變，去分化或分化異常，其變化本質為基因突變[11]。

致癌因子損傷基因組DNA（一次打擊），造成基因突變形成腫瘤。在絕大多數(shù)腫瘤，從誘變因素作用于基因組DNA到基因突變細胞轉化過程漫長，并非一次性損傷完成，且致癌誘變因素多樣，各類組織細胞誘變轉化效應異質性明顯，決定了細胞轉化癌變的復雜性。一次打擊理論僅適用于生殖細胞基因組DNA缺陷的部分遺傳性腫瘤。考慮生后環(huán)境因素影響，提出了二次打擊學說（Knudson二次突變模型）[12]，是生前或生后某時期遭遇首次打擊造成缺陷性DNA靶標（具備了遺傳易感性），生后同一等位基因遭遇再次打擊，引發(fā)細胞轉化。攜帶視網膜母細胞瘤損傷基因的兒童遭遇再次打擊的癌變概率高100000倍。常染色體基因組在環(huán)境致癌因素作用下發(fā)生基因突變即第一次打擊，再次遭遇致癌因素損傷形成二次打擊即可誘發(fā)細胞轉化。該現(xiàn)象主要見于散發(fā)性癌。二次打擊學說可以更好地解釋遺傳性腫瘤發(fā)病機制，但難以說明大多數(shù)散發(fā)性腫瘤發(fā)病過程。

鑒于細胞轉化過程的多因素效應，以結腸癌為典型例子，提出了癌變機制的多因素作用、多基因突變、多階段發(fā)展模型解釋多數(shù)遺傳相關性及散發(fā)性腫瘤的發(fā)病機制。突變負荷超過一定界值，突變細胞轉化為癌。多數(shù)腫瘤的驅動基因突變可達3～15個[13]。

突變細胞經克隆擴增演變?yōu)榭寺〖毎褐敝列纬赡[瘤即腫瘤發(fā)生的單克隆學說。突變克隆擴增速率取決于突變選擇強度。在每一驅動基因平均適應性增益達平臺值并開始下降前，擴增速率以指數(shù)形式增長[14]，此后下降并維持在較低水平，即臨床病變穩(wěn)定期[15]?；诖耍^頸腫瘤類實體瘤可以手術或放射治療，治療后原發(fā)灶器官內的再發(fā)病變，是瘤細胞殘留所致的“復發(fā)”或“器官內轉移”。

3.2 區(qū)域性癌變理論

區(qū)域性癌變理論（field cancerization theory）是口腔病理學家Slaughter基于783例口腔腫瘤病理研究于1953年提出[16]?！皬桶l(fā)”甚至“多次復發(fā)”的口咽腫瘤患者，“復發(fā)”部位多位于原發(fā)灶鄰近區(qū)域，病理類型大致相同。因口腔及咽部黏膜長期暴露于單一或復合性致癌因素影響下，誘變效應干擾該區(qū)域所有組織細胞自穩(wěn)機制及其與間質/基質間交互作用關系的協(xié)調穩(wěn)定，誘發(fā)細胞分化變異，炎性細胞浸潤，促進上皮增生、化生、異型增生與癌變。該類環(huán)境誘變物在局部器官組織的病理效應，即場效應或區(qū)域性效應（field effect），發(fā)展過程即區(qū)域性癌變。效應區(qū)域組織中存在廣泛的遺傳變異細胞，演變?yōu)榘┣安∽兦野┳兊娘L險高。干細胞遺傳變異，連續(xù)分裂的子代細胞構成變異細胞克隆或克隆性斑塊與簇，后續(xù)發(fā)展過程中繼續(xù)遭遇額外的基因打擊，其內會出現(xiàn)各種異質性亞克隆細胞，經歷克隆分離與克隆選擇而不斷演進。演變過程結束于侵襲性癌的形成?；趩我徊∽兛寺∑鹪吹陌┳兡Ｐ桶ㄈ齻€時相，即斑塊形成，單一干細胞不斷分裂形成斑塊狀細胞集群，攜帶遺傳變異，缺乏生長控制模式；克隆擴增，出現(xiàn)更多遺傳變異，生長優(yōu)勢增強，構成病變區(qū)域；腫瘤轉化，表現(xiàn)侵襲性生長或轉移特性[17]。

在發(fā)生了區(qū)域性誘變效應的組織內，所有細胞都會發(fā)生不同程度DNA水平遺傳變異，分子水平上都具備了某些腫瘤表型。受克隆競爭壓力影響，只有優(yōu)勢克隆能突破競爭壓力而表現(xiàn)持續(xù)發(fā)展傾向并演變?yōu)槟[瘤，其他已經具備某些分子腫瘤表型的眾多遺傳變異細胞，仍處于克隆競爭壓力下而被抑制于某一病理階段，成為潛伏性病變細胞或癌前病變細胞，為原發(fā)瘤灶消除后的腫瘤“復發(fā)”或“再發(fā)”奠定了病理基礎。在此，優(yōu)勢克隆的癌變過程表現(xiàn)出突破多克隆競爭壓力的單克隆性質，潛伏的遺傳變異細胞仍處于多克隆競爭壓抑狀態(tài)[18]。

優(yōu)勢克隆細胞遺傳或表觀遺傳變異的積累獲得適應性優(yōu)勢，增殖加速，回避凋亡信號，在組織內擴增。這樣的空間演化過程到癌變啟動或臨床診斷時，其周圍區(qū)域組織內已演變?yōu)檫z傳特性變異的癌前病變，由野生型或正常0型細胞（type-0 cells）演變?yōu)棰裥桶┣安∽兛寺^(qū)域，繼而演化為Ⅱ型癌變細胞克隆，即轉化性癌細胞。Ⅰ型癌前病變細胞比0型細胞具有更好的適應性優(yōu)勢。0型細胞向Ⅰ型細胞的演變過程停止于發(fā)生k次突變時，即癌變啟動時間點，即在區(qū)域性癌變理論基礎上改進的時空隨機模型[19]。用數(shù)學模型對0型細胞演變?yōu)棰裥图毎l(fā)展為Ⅱ型癌細胞的隨機過程進行模擬，可預測癌變速率與頻率，為早期識別防治癌變風險提供了有用工具[20]。

頭頸鱗癌發(fā)展演變典型地體現(xiàn)了這一歷程，區(qū)域性癌變效應包括了從正常（黏膜）上皮到乳頭狀增生、異型增生、原位癌與侵襲性癌的全過程，需積累多發(fā)性遺傳、表觀遺傳及染色體損傷所致的DNA結構與RNA網絡（尤其是miRNA與lncRNA水平）變異，受個體遺傳/表觀遺傳傾向或易感性及環(huán)境因素影響。原發(fā)多灶性肺癌個體體細胞p53突變及表皮生長因子受體變異性克隆指標提示的多克隆性支持區(qū)域性癌變理論[21]。因此，手術或放療后，頭頸腫瘤原發(fā)灶器官區(qū)域內的再發(fā)病灶就不一定是殘留癌細胞所致“復發(fā)”或器官內“轉移”，而是區(qū)域內原有分子變異細胞經歷新一輪克隆競爭脫穎而出的新生優(yōu)勢克隆。

3.3 體細胞突變理論與區(qū)域性癌變理論的交融趨勢

實際上，體細胞突變理論與區(qū)域性癌變理論具有互補性，即基因變異是基礎，均受表觀遺傳網絡調控，在致癌因素打擊下，綜合效應作用于區(qū)域組織，經歷克隆競爭，優(yōu)勢克隆具備了成瘤特性。在此，內因是根源，外因是條件，經歷了多途徑多層面的網絡狀綜合交互作用。二者并不矛盾，是可以相互補充的癌變機制理論[22]。癌變是一個連續(xù)的過程，體現(xiàn)于腫瘤發(fā)生過程中的相關高階miRNA-mRNA交互作用及一側局灶對鄰近甚至另側組織的區(qū)域性癌變效應[23]，需要系統(tǒng)認知。

4 DNA損傷修復與防癌機制

無論體細胞突變或區(qū)域性癌變理論及其修正模式，關于細胞轉化過程中誘變因素效應機制的認識顯示趨同傾向，即DNA水平變異或復制錯誤，基因突變，逃逸DNA損傷修復機制。

DNA復制堿基配對時，等概率地與所有堿基接觸，適合配對堿基能大概率地被DNA合成酶連接，不配對者也有一定連接概率，驗證機制可修復錯配堿基，將錯配率由1/1000降至1/1000000。DNA復制錯配率約10-9。人類基因組約31.6億堿基對，復制一次產生錯誤數(shù)約6個?；蛲蛔冸m害多利少，密碼子的簡并使基因突變并不一定導致生物性狀改變而無表型效應。

許多致癌物都是致突變物損傷DNA。一旦DNA修復失誤，細胞雖然可以繼續(xù)存活，卻成為了潛在的突變細胞。針對DNA復制過程中出現(xiàn)的隨機配對錯誤或環(huán)境因素誘發(fā)的復制錯誤甚至基因突變，體細胞擁有精密高效的DNA損傷修復機制或糾錯機制。DNA結構變化由DNA酶感知，DNA聚合酶構象改變識別錯誤并校正以恢復正常構象，重新進入復制過程。對于識別不了的錯配，則通過突變識別進行糾錯。

人類體細胞突變頻度約2.8×10-7/bp，比生殖細胞突變頻度高約1個數(shù)量級。體細胞突變率最大估計值為（1×10-9～3×10-8）/（核苷酸.細胞分裂），皮膚成纖維細胞突變累積率為9～220個突變/（基因組.年），接近癌細胞基因組某些突變類型的年齡相關性積累估計值并存在于健康細胞[24]。人體都會攜帶突變基因，但因內環(huán)境的自穩(wěn)機制而不會都引發(fā)癌變。一定強度內，內穩(wěn)機制是癌變-抗癌矛盾轉化的決定因素。Vogelstein和Tomasetti以“厄運（bad luck）”解釋環(huán)境因素與隨機性DNA復制錯誤（R突變）聯(lián)合效應所致細胞轉化及腫瘤發(fā)生[25]，顯然忽視了內穩(wěn)機制的主動調控作用。因為HIV感染者可以治愈[26]，更可自愈[27]，自發(fā)消退的頭頸腫瘤也偶有報告[28]。

5 當今頭頸腫瘤領域的治療難題以及遭遇的理論挑戰(zhàn)

頭頸腫瘤主要為實體瘤，可以“根治性切除局部病灶”，因而以手術為主流治療手段。但即便是在當今精準手術時代，除了廣泛浸潤或侵犯重要器官如頸內、總動脈、重要神經組織的局部晚期頭頸腫瘤不易做到瘤組織完全切除，許多非局部晚期頭頸腫瘤甚至是早期病變患者，手術之后也不能保證不復發(fā)，而且此類復發(fā)性病變不僅可以發(fā)生于原發(fā)灶鄰近組織，更可發(fā)生于遠離原發(fā)灶的同器官內其他部位，甚至原發(fā)灶的對側組織。更有報道，同一患者因為反復發(fā)生的軟腭、口咽、下咽、喉等處的鱗癌，5年內經歷了6次手術。該現(xiàn)象與“癌旁復發(fā)”不同，類似于所謂鄰域腫瘤（the second field tumor）。然而，對于此類病變，當今流行治療觀念仍然是不斷實施手術切除，實際上又不能完全杜絕其再發(fā)，傳統(tǒng)癌變理論在頭頸腫瘤領域遭遇了嚴峻挑戰(zhàn)。既往曾經以“局部轉移”或“器官內轉移”解釋。實際上，這就是區(qū)域性癌變現(xiàn)象?；谶@樣的癌變機制認識，手術、放療等局部治療的效果只能起到減瘤效應或只能消除可見的癌組織，還附帶有極大的組織結構破壞、器官功能損傷和生活質量嚴重下降的代價。手術切除的只能是肉眼或光學顯微鏡下可見的病變，不能完全切除組織內存在分子變異的大范圍區(qū)域性病變，更無法干預潛伏在病灶外骨髓中或血管旁的休眠性腫瘤干細胞；術后安全緣外的新一輪克隆競爭或潛伏性癌細胞的“返巢”無疑會造就病變復發(fā)。即使是機器人手術，安全緣也不能完全保證，不能完全放棄術后放療[29]。放療實際效應也“類似”于外科手術，只能作用于靶區(qū)細胞，“精準”的靶區(qū)勾勒使射線更趨于局限，無法有效消除存在分子變異的器官內區(qū)域性前期病變，且輻射對區(qū)域性前期病變還可能具有促進或誘變效應。即便結合了免疫治療理念的放射免疫療法（radioimmunotherapy）及靶向放射免疫療法（targeted radioimmunotherapy），在放療同時能夠激活宿主免疫系統(tǒng)的抗癌功能或阻斷免疫檢查點而強化放療效應，或靶向特定分子而輸送放射性核素，仍難以完全消除區(qū)域性癌變，還存在相關抗體免疫原性及非特異性表達等問題?；熾m然有全身性殺瘤效應，其對數(shù)殺滅效應模式決定了不可能獨立完成徹底消滅瘤細胞的功能。放化療的“地毯式轟炸（carpet bomb）”同樣損傷瘤組織和正常組織[30]。當前頭頸腫瘤領域仍未足夠重視靶向治療、免疫療法等系統(tǒng)性治療手段的綜合應用，甚至也輕視了化療類細胞毒性藥物療法，簡單地將實體瘤視為局部病變，過于強調手術、精準輻射對腫瘤的根除作用，忽視了術后病變組織分子病理的動態(tài)監(jiān)控與預防性治療?？傊词故窃缙陬^頸腫瘤，也應視為系統(tǒng)性病變的局部表現(xiàn)，在整體觀念指導下合理實施手術、放療等局部治療，重視局部治療后病變器官組織細胞中潛在性分子病變的有效調控。因此，應適時改變觀念，在系統(tǒng)性理論及可控性疾病理念下，充分認識局部治療減瘤效應的遠期局限性，強化綜合治療觀念，合理結合減瘤措施和系統(tǒng)療法，最大限度地保留患病器官功能并有效維護頭頸顏面外觀形態(tài)，充分注意原發(fā)瘤灶消除后器官內區(qū)域性病變的癌變防控，繼續(xù)提升頭頸腫瘤患者的生活質量與遠期療效。

6 頭頸腫瘤治療理念的未來展望

基于內穩(wěn)態(tài)失衡為啟動機制的腫瘤發(fā)病觀，有效恢復內環(huán)境自穩(wěn)機制也應是頭頸腫瘤領域的基本理念和治療目標。雖然針對腫瘤抗原的特異性免疫反應可能激活Tregs，致抗腫瘤免疫系統(tǒng)性抑制且不能為單一抗PD-1療法逆轉，結合針對腫瘤免疫微環(huán)境的局部治療和指向系統(tǒng)性免疫平衡失調的全身療法，是頭頸腫瘤治療領域的努力方向，不僅對晚期頭頸腫瘤患者，即使是早期頭頸腫瘤患者，也需強調這樣的思維，以利及早防控病變的局部和（或）區(qū)域復發(fā)與遠處轉移。借鑒中醫(yī)辨證論治思維，強化個體化為基礎的綜合治療思想，有機結合各類治療手段，針對不同分期腫瘤采用不同減瘤措施（放療、化療、手術等），首先減輕乃至消除局部腫瘤負荷，繼而從根本上控制原發(fā)瘤灶所在器官組織中同期存在的分子病理改變，根除癌性病變，才能有效防控病變再發(fā)，免除再次甚至多次手術。因而，診療頭頸原發(fā)癌的同時即需慎重考慮腫瘤轉移與復發(fā)防治。充分調動機體抗癌潛能，有效發(fā)揮“扶正固本”以“匡正御邪”的主體效應，貫徹實施“帶瘤生存、和平共處、保證生活質量”慢病管理原則。