白鮮堿型呋喃[2,3-b]喹啉的合成研究進(jìn)展

張津源，劉建川，楊 銳

（成都理工大學(xué) 材料與化學(xué)化工學(xué)院，四川 成都 610059）

呋喃喹啉是一大類(lèi)重要的天然喹啉生物堿，具有抗菌、抗腫瘤、抗瘧在內(nèi)的多種顯著生物活性，受到人們極大的關(guān)注。其中白鮮堿型呋喃[2,3-b]喹啉化合物的研究最為廣泛[1-6]。該結(jié)構(gòu)常見(jiàn)于多種重要的藥用植物之中，如從白鮮（Dictamnus dasycarpusTurcz）、山油柑（Acronychia pedunculata）、花椒（Zanthoxylum bungeanumMaxim）等蕓香科植物中分離得到的白鮮堿、吳茱萸春、γ-崖椒堿、茵芋堿等天然生物堿均屬于此結(jié)構(gòu)類(lèi)型（圖1）。

圖1 白鮮堿等典型天然呋喃[2,3-b]喹啉化合物

該類(lèi)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)最早可以追溯到上世紀(jì)初，并隨著多種天然呋喃[2,3-b]喹啉化合物的相繼獲得以及相關(guān)活性研究的不斷拓展，吸引了越來(lái)越多合成化學(xué)、藥物化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)等領(lǐng)域的研究者聚焦于此。至今已有多種不同的路線(xiàn)可以實(shí)現(xiàn)該類(lèi)結(jié)構(gòu)的合成，總體可以分為兩種主要策略：一是在喹啉環(huán)的基礎(chǔ)上構(gòu)建呋喃環(huán)，另一種是在呋喃環(huán)的基礎(chǔ)上構(gòu)建喹啉環(huán)，另外也有一些金屬催化方法。

1 在喹啉環(huán)的基礎(chǔ)上構(gòu)建呋喃環(huán)

大多數(shù)呋喃[2,3-b]喹啉的合成均采用C-3位適當(dāng)取代的喹啉與C-2 位分子內(nèi)環(huán)化形成呋喃環(huán)的策略，具體又可以分為兩類(lèi)：一是經(jīng)二氫呋喃脫氫制備呋喃環(huán)，另一類(lèi)則是直接環(huán)化形成呋喃環(huán)。

1.1 經(jīng)二氫呋喃脫氫制備

早在上世紀(jì)中葉，Grundon 等[7-9]分別采用類(lèi)似的方法以取代苯胺為原料的工藝路線(xiàn)，通過(guò)在構(gòu)建喹啉環(huán)的同時(shí)在C-3 位引入氯乙基，再由分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到二氫呋喃喹啉，后經(jīng)二氫呋喃脫氫實(shí)現(xiàn)呋喃[2,3-b]喹啉的合成，見(jiàn)Scheme 1。

Scheme 1 由氯乙基關(guān)環(huán)合成呋喃[2,3-b]喹啉

Cooke 等[10]以鄰氨基苯甲酸和琥珀酸酐為原料，通過(guò)數(shù)步反應(yīng)制備了C-3 位羥乙基取代的喹啉環(huán)，再經(jīng)分子內(nèi)關(guān)環(huán)后脫氫得到了白鮮堿與吳茱萸春，見(jiàn)Scheme 2。

Scheme 2 由羥乙基關(guān)環(huán)合成呋喃[2,3-b]喹啉

Sekiba[11]在Grundon 等研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，由喹啉環(huán)C-3 位的氯乙基變?yōu)槠S氧乙基取代后，總合成路線(xiàn)由以前的6 步縮短為4 步，見(jiàn)Scheme 3。

Scheme 3 由芐氧乙基關(guān)環(huán)合成呋喃[2,3-b]喹啉

Rajamanickam 等[12]采用3-乙烯基-4-羧基-2-喹諾酮為原料經(jīng)甲氧乙基分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到了呋喃并喹啉化合物，但該路線(xiàn)操作步驟較為繁瑣，且所用原料也不易獲得，見(jiàn)Scheme 4。

Scheme 4 由甲氧乙基關(guān)環(huán)合成呋喃[2,3-b]喹啉

1.2 直接環(huán)化制備

前述方法均涉及到先關(guān)環(huán)形成二氫呋喃，二氫呋喃再脫氫制備呋喃并喹啉結(jié)構(gòu)。該方法原料比較簡(jiǎn)單，但存在操作步驟較多，最后一步脫氫反應(yīng)產(chǎn)率不高的問(wèn)題。為了解決這些問(wèn)題，可以改變C-3 位取代的策略，由原來(lái)在構(gòu)建喹啉環(huán)的同時(shí)將C-3 位取代為合適的碳鏈，變?yōu)樵卩h(huán)形成后再引入適當(dāng)?shù)娜〈?，最后直接關(guān)環(huán)形成呋喃環(huán)，無(wú)需經(jīng)歷二氫呋喃脫氫的步驟。

Spyropoulos[13]以2,4-二甲氧基喹啉為原料，經(jīng)由C-3 鋰化后引入異戊烯基，雙鍵氧化后制得3-位的乙醛基，然后在多聚磷酸加熱條件下直接關(guān)環(huán)得到呋喃[2,3-b]喹啉，無(wú)需進(jìn)一步脫氫過(guò)程，見(jiàn)Scheme 5。

Scheme 5 經(jīng)異戊烯基氧化合成呋喃[2,3-b]喹啉

與Spyropoulos 所用方法類(lèi)似，后來(lái)有諸多研究者采用了相同的策略來(lái)完成目標(biāo)化合物的合成，所不同的是在喹啉C-3 位鋰代后引入甲?；缓蠼?jīng)維蒂希反應(yīng)引入乙醛基或類(lèi)似基團(tuán)，最后直接環(huán)化得到目標(biāo)產(chǎn)物[14-17]，見(jiàn)Scheme 6。

Scheme 6 經(jīng)維蒂希反應(yīng)合成呋喃[2,3-b]喹啉

Sato 等[18]以4-甲氧基-2-喹諾酮為原料，通過(guò)光催化加成后依次用堿與酸處理得到二氯乙基取代的喹諾酮，進(jìn)一步環(huán)合即得到線(xiàn)性的呋喃[2,3-b]喹啉化合物。該路線(xiàn)整體步驟較為簡(jiǎn)單，并且很好避免了角型呋喃[3,2-c]喹啉副產(chǎn)物的產(chǎn)生，見(jiàn)Scheme 7。

Scheme 7 由二氯乙基關(guān)環(huán)合成呋喃[2,3-b]喹啉

2 在呋喃環(huán)的基礎(chǔ)上構(gòu)建喹啉環(huán)

雖然大多數(shù)研究者采用在喹啉環(huán)的基礎(chǔ)上構(gòu)建呋喃環(huán)，但該策略普遍存在合成步驟長(zhǎng)、條件比較苛刻或產(chǎn)率低、副產(chǎn)物較多的局限。近些年來(lái)人們逐漸傾向于第二種策略，即在呋喃環(huán)的基礎(chǔ)上構(gòu)建喹啉環(huán)。

早在1956 年，Tuppy 等[19]就報(bào)道了基于呋喃環(huán)的目標(biāo)分子合成方法，但該方法中二羰基化合物甲基化時(shí)容易得到N-甲基喹啉副產(chǎn)物，從而使得目標(biāo)產(chǎn)物收率降低。雖然后來(lái)一些研究者通過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化使該步反應(yīng)產(chǎn)率得到一定提升，但依然不超過(guò)50%[20-22]，見(jiàn)Scheme 8。

Scheme 8 通過(guò)二羰基化合物單甲基化合成呋喃[2,3-b]喹啉

Tuppy 等[19]也發(fā)現(xiàn)二羰基化合物與三氯氧磷在加熱條件下不容易停留在單氯代階段。直到2005 年，Lal 等[23]改進(jìn)了反應(yīng)條件，在相轉(zhuǎn)移催化劑甲基三辛基氯化銨存在下,采用二羰基化合物與2 倍量三氯氧磷在室溫下反應(yīng)，以70%～80%的產(chǎn)率制備了單氯代產(chǎn)物，使得目標(biāo)化合物的總收率大幅提高，見(jiàn)Scheme 9。

Scheme 9 通過(guò)二羰基化合物單氯代合成呋喃[2,3-b]喹啉

3 其他制備方法

隨著金屬有機(jī)化學(xué)的快速發(fā)展，出現(xiàn)了一些新的方法應(yīng)用于呋喃[2,3-b]喹啉化合物的制備[24-26]。如采用鈀催化合成（Scheme 10），雖然合成路線(xiàn)得到很大簡(jiǎn)化，但該路線(xiàn)產(chǎn)率不高（第一步反應(yīng)產(chǎn)率約21%），且原料不易獲得，有待于取得新的突破。

Scheme 10 采用鈀催化合成呋喃[2,3-b]喹啉

4 總結(jié)與展望

天然產(chǎn)物因其豐富的結(jié)構(gòu)類(lèi)型、廣泛的生理活性，一直以來(lái)都是新化學(xué)實(shí)體藥物的重要源泉，天然呋喃[2,3-b]喹啉化合物以其良好的抗菌、殺蟲(chóng)、抗腫瘤等重要生物活性獲得了研究者的廣泛關(guān)注。自上世紀(jì)中葉以來(lái)已成功開(kāi)發(fā)出多條制備目標(biāo)分子的合成路線(xiàn)，無(wú)論是在喹啉還是呋喃的基礎(chǔ)上來(lái)構(gòu)建呋喃并喹啉結(jié)構(gòu)均有了諸多比較成熟的方法，同時(shí)也有一些新的金屬催化方法出現(xiàn)。但總體來(lái)說(shuō)或多或少存在步驟比較繁瑣、合成條件比較苛刻（需要高溫環(huán)合、強(qiáng)腐蝕性的POCl3或嚴(yán)格無(wú)水條件）以及總收率不高等問(wèn)題，亟需一些底物兼容性高、操作條件比較友好的新方法，這是綠色化學(xué)同時(shí)也是多樣化的活性研究所需要的。隨著人們對(duì)天然源藥物的愈發(fā)重視，以及綠色環(huán)保需求的不斷增強(qiáng)，將研發(fā)出高效、環(huán)境友好的新方法。