銀屑病關(guān)節(jié)炎患者病程與臨床特征的關(guān)系

劉慧蘭，李鴻斌，段新旺，楊帆，陸超凡，王艷紅，李夢(mèng)濤，曾小峰，冷曉梅

銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)是一種主要累及皮膚及關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)不一[1]。如診斷延誤及治療不及時(shí)，可造成關(guān)節(jié)功能障礙、甚至畸形，嚴(yán)重影響患者的正常生活和工作。但目前針對(duì)不同病程對(duì)PsA臨床表型影響的研究少有報(bào)道。本研究基于中國PsA注冊(cè)研究系統(tǒng)(Chinese REgistry of Psoriatic ARthritis，CREPAR)，采用首次登記注冊(cè)的基線橫斷面數(shù)據(jù)，以5年為界，分析病程長短對(duì)PsA臨床特征的影響，以便于臨床醫(yī)師更好地了解本病，并制定更好的治療策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

CREPAR數(shù)據(jù)庫依托國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心(Chinese Rheumatism Data Center，CRDC)[2]建立于2018年，其建立的隊(duì)列是一個(gè)大型的全國性多中心隊(duì)列。本研究選取2018年12月至2021年6月序貫注冊(cè)于CREPAR的PsA患者，排除基線時(shí)重要信息缺失者。所有PsA患者均符合2006年銀屑病關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)(classification criteria for psoriatic arthritis，CASPAR)[3]。本方案經(jīng)過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并審查通過(倫理號(hào)S-K1811)。

1.2 臨床資料收集

收集患者基線人口學(xué)特征(年齡、性別、體質(zhì)重指數(shù)、銀屑病和/或PsA家族史、吸煙史)、臨床表現(xiàn)(外周關(guān)節(jié)炎、中軸關(guān)節(jié)受累、皮膚銀屑病、附著點(diǎn)炎、指趾炎、指趾甲病變、葡萄膜炎、炎癥性腸病)、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病)、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果[人類白細(xì)胞抗原-B27(human leukocyte antigen-B27，HLA-B27)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)]等臨床資料。

本研究，外周關(guān)節(jié)炎、中軸關(guān)節(jié)受累、附著點(diǎn)炎、指趾炎、指趾甲病變、葡萄膜炎、炎癥性腸病等受累比例均包含既往和/或目前受累。外周關(guān)節(jié)炎定義為存在≥1個(gè)外周關(guān)節(jié)腫脹或壓痛，中軸關(guān)節(jié)受累定義為患者有典型臨床特征(炎癥性腰背痛)和/或影像學(xué)改變(活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎/脊柱炎)，附著點(diǎn)炎評(píng)估根據(jù)臨床醫(yī)師查體結(jié)果和/或超聲證實(shí)，指趾炎及指趾甲病變均依據(jù)臨床查體。

收集臨床查體及各類臨床表現(xiàn)活動(dòng)性評(píng)估結(jié)果。皮膚銀屑病的評(píng)估采用體表面積(body surface area，BSA)；外周關(guān)節(jié)炎的評(píng)估方式為計(jì)算壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)(tender joint count，TJC)及腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)(swollen joint count，SJC)，TJC及SJC依據(jù)目前有外周關(guān)節(jié)炎者計(jì)算；采用Bath強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)性指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)和Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)評(píng)估中軸關(guān)節(jié)。自我評(píng)估、醫(yī)師評(píng)估及生活質(zhì)量評(píng)估包括疼痛視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)、患者總體病情評(píng)分(patient global assessment，PGA)、醫(yī)生總體病情評(píng)分(physician global assessment，PhGA)及健康評(píng)估問卷(health assessment questionnaire，HAQ)。采用基于28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分(disease activity score based on 28-joint count，DAS28)[4]、強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)評(píng)分(ankylosing spondylitis disease activity score，ASDAS)[5]及銀屑病關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity index for psoriatic arthritis，DAPSA)評(píng)估疾病活動(dòng)性。DAPSA[6]評(píng)分對(duì)應(yīng)的疾病活動(dòng)如下：DAPSA≤4為疾病緩解，DAPSA>4且≤14為低疾病活動(dòng)度，DAPSA>14且≤28為中度疾病活動(dòng)度，DAPSA>28為高疾病活動(dòng)度。

收集PsA患者的臨床用藥(既往或目前應(yīng)用)，包括激素、非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥(conventional synthetic disease—modifying antirheumatic drugs，csDMARDs)、生物制劑(biological DMARDs，bDMARDs)、Janus激酶抑制劑(Janus kinase inhibitor，JAKi)等。

PsA病程計(jì)算：自患者報(bào)告PsA相關(guān)關(guān)節(jié)癥狀發(fā)生時(shí)間至首次登記注冊(cè)的時(shí)間。目前國際上對(duì)早期PsA的定義尚無共識(shí)，不同的研究認(rèn)為早期PsA的病程可以從幾個(gè)月到5年[7]。本研究根據(jù)PsA病程將患者分為兩組，分別為PsA病程<5年組(短病程組)、PsA病程≥5年組(長病程組)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 PsA患者人口學(xué)特征

本研究共納入1 074例PsA患者，其中PsA病程≥5年者414例(38.5%)。PsA病程≥5年者比PsA病程<5年者基線就診年齡更大[(47.4±11.8)歲vs.(42.9±13.3)歲，P<0.001](表1)。

表1 不同PsA病程者的一般資料比較

2.2 不同病程PsA患者的臨床特征

與PsA病程<5年者相比，PsA病程≥5年者銀屑病發(fā)病更早[(29.8±12.7)歲vs.(33.0±13.7)歲，P<0.001]，中軸關(guān)節(jié)受累(48.9%vs.36.2%，P<0.001)、附著點(diǎn)炎(49.6%vs.40.6%，P=0.004)及葡萄膜炎(7.5%vs.3.7%，P=0.009)比例更高；依據(jù)外周關(guān)節(jié)受累的PsA患者計(jì)算的SJC[4(2，11)vs.4(1，8)，P=0.007 ]及TJC[5(2，12)vs.4(1，8)，P<0.001]更多(表2)。

表2 不同PsA病程者臨床特征比較

根據(jù)肌肉骨骼表現(xiàn)(包括外周關(guān)節(jié)炎、中軸關(guān)節(jié)受累、附著點(diǎn)炎、指趾炎)數(shù)，PsA病程≥5年組較PsA病程<5年組肌肉骨骼表現(xiàn)≥2種(76.6%vs.67.4%，P=0.001)及≥3種(44.4%vs.34.2%，P=0.001)比例均更高。

2.3 不同病程PsA患者的疾病活動(dòng)度

兩組疾病評(píng)估比較，顯示PsA病程≥5年者基于ESR的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28-ESR)[(3.9±1.6)vs.(3.7±1.5)，P=0.031]、基于CRP的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28-CRP)[(3.6±1.5)vs.(3.4±1.3)，P=0.042]、DAPSA分值[18.8(10.2，34.8)vs.16.4(10.1，26.2)，P=0.017]及依據(jù)DAPSA界定疾病活動(dòng)的中高度疾病活動(dòng)度比例[66.0%vs.59.8%，P=0.029]高于PsA病程<5年者(表3)。

2.4 不同病程PsA患者的合并癥及治療用藥

PsA病程≥5年組與PsA病程<5年組合并癥高血壓、糖尿病、高脂血癥及冠心病等比較發(fā)現(xiàn)，僅在高血壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，長病程組高血壓比例比短病程組更高(18.1%vs.13.5%，P=0.048)(表1)。

此外，長病程與短病程兩組治療比較僅腫瘤壞死因子拮抗劑存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.043)(表3)。

表3 不同PsA病程者實(shí)驗(yàn)室檢查、病情評(píng)估及治療比較

2.5 PsA長病程的相關(guān)因素

校正性別、高血壓、中軸關(guān)節(jié)受累、葡萄膜炎、DAS28-ESR等變量后，多因素Logistic回歸分析顯示長病程與基線的就診年齡更大(OR=1.067，95%CI 1.050～1.086，P<0.001)、銀屑病發(fā)病更早(OR=0.948，95%CI 0.933～0.963，P<0.001)及有更多附著點(diǎn)炎(OR=1.424，95% CI 1.038～1.954，P=0.028)相關(guān)。(表4)。

表4 與PsA長病程相關(guān)的因素

3 討論

本研究基于全國性大型PsA隊(duì)列，顯示38.5%的患者基線時(shí)PsA病程為5年及以上。相較于短病程患者，長病程患者的附著點(diǎn)炎、中軸關(guān)節(jié)受累更多，且多種肌肉骨骼表現(xiàn)比例更高，疾病活動(dòng)度更高。上述研究結(jié)果反映PsA病程長短會(huì)影響患者的臨床表型及疾病嚴(yán)重性，即隨著病程的延長，會(huì)逐漸發(fā)生更多的臨床表型，使得PsA的診治變得更加復(fù)雜。提示臨床醫(yī)師需更加關(guān)注對(duì)長病程PsA患者的管理。

PsA是一種異質(zhì)性極強(qiáng)的慢性炎癥性疾病，患者可呈現(xiàn)單一表現(xiàn)或同時(shí)有多種臨床表型。一項(xiàng)基于美國Corrona銀屑病關(guān)節(jié)炎/脊柱關(guān)節(jié)炎的注冊(cè)隊(duì)列研究，共納入2617例PsA患者，分析注冊(cè)時(shí)外周關(guān)節(jié)炎、皮膚銀屑病、甲銀屑病、中軸病變、附著點(diǎn)炎及指趾炎等6個(gè)表型，顯示≥2個(gè)及≥3個(gè)臨床表現(xiàn)者的比例為64.9%和37.2%，進(jìn)一步應(yīng)用Logistic分析證明，臨床表現(xiàn)≥2個(gè)者與疼痛評(píng)分、疲勞評(píng)分、疾病總體評(píng)估及生活質(zhì)量評(píng)分更差相關(guān)[8]。除皮膚損害以外，肌肉骨骼系統(tǒng)是常見的受累組織器官，本研究著眼于不同PsA病程的肌肉骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)長病程組≥2個(gè)及≥3個(gè)表現(xiàn)較短病程組比例更高。

肌腱韌帶附著部位的炎癥稱為附著點(diǎn)炎，其與脊柱炎均屬于肌肉骨骼系統(tǒng)區(qū)域，同時(shí)兩者亦被納入CASPAR標(biāo)準(zhǔn)并成為核心要求[3]。這反映了附著點(diǎn)炎及中軸關(guān)節(jié)受累對(duì)PsA診斷的重要性。本研究發(fā)現(xiàn)，PsA病程≥5年者附著點(diǎn)炎及中軸關(guān)節(jié)受累較病程<5年組均比例更高，且經(jīng)多因素Logistics回歸分析仍顯示PsA長病程與附著點(diǎn)炎相關(guān)，提示PsA病程越長者可能慢性炎癥及骨代謝越活躍。Simon等[9]采用影像技術(shù)評(píng)估101例PsA患者的掌骨關(guān)節(jié)骨侵蝕與骨贅形成，顯示PsA病程>20年者的骨侵蝕較病程11～20年或少于10年者更嚴(yán)重。該研究亦表明，病程>20年者骨贅數(shù)目和大小較另兩個(gè)短病程組增加了一倍以上，上述結(jié)果證實(shí)PsA病程長短直接影響了骨骼病變。比利時(shí)的一項(xiàng)基于(Be)Giant及ASPECT這兩個(gè)隊(duì)列的研究，對(duì)1 250例中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(axial spondylarthritis，axSpA)患者分析病程與關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的關(guān)系，根據(jù)病程10年為界兩組的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)(銀屑病、葡萄膜炎、炎癥性腸病)的分布圖相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算，顯示病程≥10年組較病程<10年組葡萄膜炎比例更高，而兩組炎癥性腸病比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但進(jìn)一步通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)長病程是葡萄膜炎及炎癥性腸病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示可能隨著病程延長，累積的炎癥負(fù)荷增加。該研究亦顯示附著點(diǎn)炎與病程未見相關(guān)性，關(guān)于附著點(diǎn)炎結(jié)果與本研究不同，考慮原因可能為本研究附著點(diǎn)炎的定義包括臨床醫(yī)師查體和/或超聲評(píng)估證實(shí)，而該研究為醫(yī)師查體診斷，因此結(jié)果可能存在差異[10]。

本研究亦發(fā)現(xiàn)病程影響疾病活動(dòng)度。Kirkham等[11]對(duì)依那西普治療活動(dòng)性PsA及中重度銀屑病的PRESTA研究數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析，顯示PsA病程>2年者關(guān)節(jié)的自我評(píng)估更重。更重要的是，通過分析依那西普治療24周與基線的數(shù)據(jù)，證實(shí)PsA病程≤2年者較病程>2年者治療后關(guān)節(jié)整體狀況評(píng)分、疼痛評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分改善更明顯。上述研究結(jié)果提示了PsA早期治療的重要意義。本研究顯示，超過1/3的患者基線時(shí)PsA病程為5年及以上，且該組患者疾病活動(dòng)更重，表現(xiàn)為DAS28-ESR、DAS28-CRP、DAPSA均高于PsA病程<5年組。一項(xiàng)納入112例活動(dòng)性axSpA患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，依據(jù)不同病程(定義為從出現(xiàn)axSpA相關(guān)癥狀至研究開始)分析患者的基線臨床特征，顯示病程≥4年組的基線BASDAI、BASFI高于病程<4年組，而兩組ASDAS基線無差異；且經(jīng)腫瘤壞死因子抑制劑治療1年后短病程組較長病程組BASDAI、BASFI、ASDAS改善更明顯[12]。上述結(jié)果提示病程延長導(dǎo)致的長期慢性炎癥狀態(tài)可能加重患者病情。因此，需要臨床醫(yī)師提高對(duì)早期PsA患者尤其是銀屑病患者發(fā)生PsA的識(shí)別能力，從而通過早期治療以降低疾病活動(dòng)度、減少對(duì)工作及生活的影響。

PsA可發(fā)生多種共病，如代謝綜合征、心血管疾病等。與一般人群相比，PsA患者的心血管及代謝疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。一項(xiàng)對(duì)丹麥8 071例PsA患者和4 348 857名普通人群的全國性縱向隊(duì)列研究顯示，PsA患者及普通人群心肌梗死的年發(fā)病率分別為4.06‰和2.61‰[14]。對(duì)不同病程的PsA進(jìn)行分析，并對(duì)包括年齡、性別在內(nèi)的多種相關(guān)因素進(jìn)行校正，顯示PsA病程≥2年者罹患心肌梗死的HR為1.29，提示PsA病程越長發(fā)生心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)越高。該研究亦表明高齡、男性、吸煙、酗酒、高血壓、糖尿病、心血管疾病史為PsA患者發(fā)生心肌梗死的預(yù)測因素。因此，在PsA中，多方面因素共同作用從而驅(qū)動(dòng)心血管共病。本研究顯示，長病程組較短病程組患者高血壓比例更高，但由于長病程組的基線就診年齡較另一組更大，因此基于此橫斷面研究尚無法證明其因果關(guān)系。但結(jié)合PsA與增高的不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，就長病程患者的管理而言，兼顧對(duì)共病的管理對(duì)PsA疾病整體有益[15]。

本研究存在一定的局限性，其一是本研究作為一個(gè)橫斷面研究，無法進(jìn)行因果分析及預(yù)后判斷，未來應(yīng)基于CREPAR數(shù)據(jù)庫，在長期隨訪患者中探索不同PsA病程對(duì)疾病預(yù)后的影響。其二，在評(píng)估肌肉骨骼病變時(shí)應(yīng)檢查并詳細(xì)記錄相應(yīng)關(guān)節(jié)的影像學(xué)變化，為病程與肌肉骨骼病變關(guān)系的探索提供更加可靠的客觀依據(jù)。

綜上所述，PsA病程越長，臨床表型越多樣且更易存在多種肌肉骨骼表現(xiàn)，更易發(fā)生高血壓，同時(shí)疾病活動(dòng)度更高。對(duì)PsA疾病的管理需結(jié)合病程并關(guān)注患者的各類臨床病變，從而制定個(gè)體化方案，且需兼顧合并癥的管理與治療。