金水寶膠囊治療新型冠狀病毒肺炎后遺癥的臨床應(yīng)用價值*

于海洋，秦 忠，李 文，劉懷全，陳云志

貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550025

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）（簡稱新冠肺炎）具有起病急、發(fā)病快、傳變迅速、傳播方式多樣等特點［1］。COVID-19患者以發(fā)熱、咳嗽、易呼吸困難、血氧飽和度下降為主要癥狀，重癥患者常伴有休克、凝血功能障礙及多器官損傷［2-4］。基于文獻分析發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者出院后可能會有部分重癥患者存在與呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等方面密切相關(guān)的后遺癥［5-11］。

新冠肺炎患者出院后，重病初愈，正氣不足，臟腑功能失調(diào)，易產(chǎn)生多種后遺癥。新冠肺炎患者出院后雖病證繁多，但病機相同，因此在治療時應(yīng)充分考慮異病同治的內(nèi)涵，以扶正補虛的治療原則為主。金水寶膠囊由冬蟲夏草加工而來，主要成分為發(fā)酵蟲草菌粉，有補益肺腎，秘精益氣之功［5］。臨床研究表明，金水寶膠囊在抗炎、抗氧化、抑制破骨細胞活性、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平、改善腸道菌群等方面有很好的作用［6］，故金水寶膠囊有望在改善新冠肺炎患者出院后的生活質(zhì)量及后遺癥等方面發(fā)揮作用。

1 金水寶膠囊治療新冠肺炎后遺癥的理論基礎(chǔ)

新冠肺炎歸屬于“瘟疫”的范疇［7］。中醫(yī)學對疫病的認識當以《黃帝內(nèi)經(jīng)》為最早，如《素問·刺法論篇》和《素問·六元正紀大論篇》中強調(diào)疫病具有傳染性和致死性兩大特點，指出疫病有“癘”“疫”之分，“癘”“疫”有寒、溫之別，且以溫癘、溫疫多見，將熱病稱為“傷寒”［8］；《丹溪心法·瘟疫五》云：“瘟疫，眾人一般病者是，又謂之天行時疫?！币叨局畾庾钥诒嵌耄杖跉獾?，內(nèi)閉于肺，外不得散，內(nèi)不得消，天地之清氣不得入，人體之濁氣不得出，肺為嬌臟，久留于肺則入肺絡(luò)生痰熱淤毒，肺不嫩反枯，疫毒入血，內(nèi)攻五臟，耗竭腎精。故此病其標在肺，其本在腎。

新冠肺炎初期，部分患者不發(fā)熱，或身熱不揚，伴有惡寒，頭身痛，肢體酸楚，納差，咳嗽少痰，舌苔白膩，脈濡等證。此為濕邪郁于肌表，影響肺胃氣機，故輕咳少痰；脾主運化水液的功能受損，濕邪流于四肢，故見身倦、體重；濕邪傷陽，氣化不利則苔膩脈濡?！蹲C治匯補·痰證》曰：“脾肺二家，往往病則俱病者，因脾為生痰之源，肺為貯痰之器，臟氣恒相通也?！保?］在疾病發(fā)展過程中，患者出現(xiàn)胸悶、脘痞、便溏、腹瀉、頭重如裹、困重乏力，因濕性重著，濕邪困遏，阻止氣機升降出入，清陽不升，則頭重如裹，在中則胸脘痞悶，胃納不香、便溏、腹瀉。在恢復階段，濕邪黏滯固著，不易速去，纏綿難愈。五臟之中唯脾臟喜燥惡濕，濕邪留戀，往往留于脾胃，患者長期存在脾濕便溏等病理表現(xiàn)，需要長時間飲食或藥物調(diào)理，方能痊愈。

雖然新冠肺炎確診患者出院后相關(guān)后遺癥狀復雜，但“正氣虛衰”的病機一致，故皆應(yīng)歸屬“虛勞”范疇。正如《景岳全書·虛損》所言：“病之虛損，變態(tài)不同，因有五勞七傷，證有營衛(wèi)臟腑。然總之則人賴以生者，惟此精氣。”［10］其證候分為肺脾氣虛，肺胃陰虛，余邪未盡，氣陰兩傷三個階段［11］。由此可見，氣、陰是患者恢復期的關(guān)鍵，肺、腎是治療的重點?！端貑枴ち?jié)藏象論篇》云：“肺者，氣之本，魄之處也；其華在毛，其充在皮，為陽中之太陰，通于秋氣。腎者，主蟄，封藏之本，精之處也；其華在發(fā)，其充在骨，為陰中之少陰，通于冬氣。”［12］肺屬金，主一身之氣，腎屬水，主一身之陰陽，金水相生。葉天士在《溫熱論》中指出：“或其人腎水素虧，雖未及下焦，先自彷徨矣，必驗之于舌，如甘寒之中加入咸寒，務(wù)在先安未受邪之地，恐其陷入易易耳”［13］。肺腎兩臟在生理病理上往往相互影響，故肺部虛損也會累及到腎，若腎陰虧損，腎精受損，則無力生髓養(yǎng)骨，引發(fā)骨萎。故在其恢復期應(yīng)重視氣陰兩虛，腎精虧耗的病機。故治療上多采用“扶正補虛”的治則，使用補益藥時應(yīng)用平補之品，維持陰陽平衡，不宜使用峻補之品，以防峻補之品助長火勢，使灰中之火復燃［14］。金水寶膠囊具有充養(yǎng)肺腎精氣，調(diào)補人體陰陽之功效?！侗静萦梅ㄑ芯俊吩赋觯骸岸x夏草，一蟲一草，一熱一寒。夏草性寒，冬蟲性熱，兩者同用則甘，無毒，補腎，養(yǎng)肺益陰，化痰，益氣，止血，治勞嗽膈癥，諸虛百損?！保?5］冬蟲夏草是補益肺腎兩虛的圣藥，兼顧了人“金水相生”的生理特點與新冠肺炎后期“耗氣傷精”的病理特點。

2 金水寶膠囊治療新冠肺炎后遺癥的作用機制

2.1 減輕炎癥反應(yīng)部分新冠肺炎患者出院后仍伴有持續(xù)性的炎癥反應(yīng)［16-17］。臨床證據(jù)顯示，金水寶膠囊可以通過升高人體血漿內(nèi)誘導T 淋巴細胞（induced T cells，Th，CD4+）、輔助T淋巴細胞（helper T cells，Th，CD3+）、CD4+/細胞毒T 細胞（cytotoxic T cell，CD8+）的含量，降低CD8+、腫瘤壞死因子α 水平以調(diào)控機體的炎癥反應(yīng)，縮短肺功能恢復時間［18］。研究表明，金水寶膠囊可抑制白細胞介素17 因子在肺部的富集，改善肺部炎癥反應(yīng)，減輕患者的咳嗽癥狀［19］。不僅如此，肺纖維化是新冠肺炎患者的主要臨床病變［20］，金水寶膠囊可通過抑制炎癥反應(yīng)干預(yù)肺纖維化的進展［21］。動物實驗［22-23］表明，金水寶膠囊通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、核因子κB 進而改善腎臟的纖維化，還可以通過調(diào)控大鼠Notch2 信號通道及DNA 結(jié)合蛋白表達，減輕大鼠模型的全身及肺組織炎癥反應(yīng)、肺組織纖維化、腎缺血-再灌注造成的組織損傷程度。

2.2 抗氧化抗氧化是緩解新冠肺炎患者出院后多臟器損傷的機制之一［24］。一方面，金水寶膠囊可以提高人體內(nèi)超氧化物歧化酶的含量及活性，減輕由于氧化應(yīng)激造成的DNA 損傷并加速其修復；另一方面，金水寶膠囊還可降低脂質(zhì)過氧化物、調(diào)節(jié)能量代謝，減少自由基對線粒體的損傷［25］，從而減緩新冠肺炎患者因氧化應(yīng)激導致各臟器損傷的后遺癥的發(fā)展進程。研究發(fā)現(xiàn)，金水寶膠囊可以改善糖尿病腎病的氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低患者血漿內(nèi)丙二醛的水平［26］，通過清除和降低腎損傷時形成的過量氧自由基，促進正氮平衡及腎小管上皮細胞的再生和修復［27］。此外，金水寶膠囊還可有效抑制脂質(zhì)過氧化［28］，增加對腎臟組織的血液和氧氣供應(yīng)，改善腎臟血流動力學，增強對腎組織的保護作用，緩解新冠肺炎患者因低氧血癥引起的腎損傷［29-31］。動物實驗表明，金水寶膠囊能提高小鼠下丘腦處總抗氧化能力水平和抗氧化酶活性、肺部NO 含量，糾正下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，改善肺部血管及支氣管平滑肌痙攣的狀態(tài)［32-33］。

2.3 維持骨代謝平衡新冠肺炎患者出院后相較一般人群更易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。金水寶膠囊能夠通過抑制破骨細胞合成的相關(guān)基因，如抗酒石酸酸性磷酸酶、Cathepsin K基因、基質(zhì)金屬蛋白酶9和T 細胞核因子的mRNA 水平，減少破骨細胞的數(shù)量［34］，從而一定程度上抑制骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生［35］。研究［36-39］證實，金水寶膠囊及其主要成分可以通過減少骨吸收及恢復骨小梁桿板混合結(jié)構(gòu)、加速骨鈣沉、增加骨髓細胞和骨密度水平、增強人脂肪間充質(zhì)干細胞的增值及成骨分化的能力，促進腸鈣吸收，提高血鈣水平，進而保護骨質(zhì)，提高骨骼強度，降低骨折風險。

2.4 調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌水平由于治療藥物的毒副作用及患者自身過度的心理應(yīng)激反應(yīng)，新冠肺炎患者出院后較大概率存在內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂的現(xiàn)象［40-41］。金水寶膠囊可通過如下途徑改善上述現(xiàn)象：首先，金水寶膠囊可促進卵巢顆粒細胞CYP19 mRNA 的表達，進而保護卵巢功能，對不良心理應(yīng)激導致的卵巢及下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能低下有一定改善作用［41-42］。其次，金水寶膠囊可通過提高血清中5-羥色氨酸和多巴胺水平進而增強抗焦慮作用，增強新冠肺炎患者的康復信心［43-44］。第三，金水寶膠囊還可升高血清促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平，調(diào)節(jié)激素引起的腎臟組織病理損害，糾正人體異常的內(nèi)分泌紊亂，這對新冠肺炎患者的預(yù)后有積極作用［45］。第四，金水寶膠囊還能降低抗甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體滴度，降低糖皮質(zhì)激素使用后甲狀腺功能減退發(fā)生的可能［46］。

2.5 改善腸道菌群腸道菌群是位于腸道的微生物群，其通過多種途徑參與宿主的各種生理活動，與呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)疾病密切相關(guān)［47-48］，特別是腸道內(nèi)益生菌在抗病毒方面發(fā)揮重要作用［49］。有學者指出，腸道菌群的平衡有助于改善新冠肺炎患者的預(yù)后，反之腸道菌群失調(diào)會增加患者出院后炎癥風暴的發(fā)生概率［50-51］。金水寶膠囊可以通過促進血管活性腸肽的釋放，進而改善腸道微循環(huán)及內(nèi)環(huán)境，促進黏膜上皮的增值和修復，保護腸道黏膜屏障使其發(fā)揮正常生理功能［52］。金水寶膠囊還可以通過升高腸道內(nèi)乙酸、丙酸的含量、降低P 物質(zhì)水平，促進益生菌的增殖，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂［53-54］。

3 小結(jié)

新冠肺炎患者出院后伴隨的后遺癥應(yīng)當引起人們的重視。中醫(yī)采用以扶正補虛的方式治療重病初愈，正氣不足，臟腑功能失調(diào)引起的諸多新冠肺炎后遺癥，進而提高新冠肺炎后遺癥患者的生活質(zhì)量。金水寶膠囊作為新冠肺炎患者恢復期的輔助用藥有較大合理性。金水寶膠囊的周期性服用可以減輕患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激、維持骨代謝平衡、改善體內(nèi)內(nèi)分泌水平、調(diào)節(jié)腸道菌群進而縮短病人的康復時間，減輕呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)的功能異?；蚬δ芩ネ说认嚓P(guān)后遺癥。金水寶膠囊藥簡力專，可補助人體正氣，改善患者出院后各種虛損的癥狀。值得一提的是，金水寶膠囊不僅可以充分發(fā)揮中醫(yī)藥治病的特色和優(yōu)勢，而且治療費用不高，有助于減少醫(yī)保的負擔，緩解醫(yī)療資源的短缺，減輕國家經(jīng)濟壓力。今后，本課題組將開展臨床實驗，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學、代謝組學、免疫學及分子生物學，進一步明確此藥在新冠肺炎后遺癥患者體內(nèi)的藥理作用機制及使用劑量，為臨床用藥提供進一步的證據(jù)。