lncRNA MEG3及其在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

楊 宏，楊 勇，王中東，王正男，黃麥華

(1泰安市中心醫(yī)院，山東 泰安 271000；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院；3 泰山醫(yī)院)

近年來，有研究表明在人類基因組中非編碼區(qū)占整個(gè)基因組的比例約為98%，這些非編碼區(qū)的DNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物即為非編碼RNA(Non-coding RNA，ncRNA)。目前的研究發(fā)現(xiàn)，雖然ncRNA不具備編碼蛋白質(zhì)的能力，但其在基因表達(dá)等方面具有重要的調(diào)控作用，從而參與疾病的發(fā)生發(fā)展過程。長鏈非編碼RNAs(Long non-coding RNAs，lncRNAs) 是ncRNA的一種重要類型，長度大于200個(gè)核苷酸。最新研究表明，lncRNA可以作為癌基因或抑癌基因參與包括細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移、免疫應(yīng)答、代謝以及細(xì)胞凋亡等癌癥相關(guān)過程，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要的調(diào)控作用[1]。母系表達(dá)基因3(Maternally expressed gene 3，MEG3)是具有抑癌功能的lncRNA，可抑制多種惡性腫瘤的生長。本文就lncRNA MEG3及其在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 MEG3的簡述

MEG3是由10個(gè)外顯子組成的單拷貝印跡基因，定位于人類染色體14q32.3，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)有腫瘤抑制功能的lncRNA。到目前為止，共發(fā)現(xiàn)12個(gè)MEG3表型，且表達(dá)于多種正常組織中。MEG3作為調(diào)控性RNA可通過依賴性和非依賴性腫瘤抑制因子p53而起作用，MEG3可以降低p53負(fù)調(diào)節(jié)因子小鼠雙微體擴(kuò)增基因(Murine double minute 2，MDM2)的豐度，進(jìn)而影響p53的表達(dá)，同時(shí)選擇性地激活p53的下游靶基因生長分化因子15(Growth differentiation factor-15，GDF15)，從而在多種惡性腫瘤中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

2 MEG3在各種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1MEG3在食管癌中的作用 Li等[2]研究發(fā)現(xiàn)，食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)腫瘤組織和細(xì)胞中的MEG3表達(dá)水平顯著降低，且MEG3表達(dá)與ESCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期呈負(fù)相關(guān)。MEG3通過抑制ESCC中磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)氨酶1(PSAT1)依賴的GSK-3β/Snail信號(hào)通路抑制上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時(shí)顯著抑制細(xì)胞增殖、遷移、侵襲。提示MEG3可以作為食管癌早期診斷的標(biāo)志之一。

2.2MEG3在肝癌中的作用 肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)為原發(fā)性肝癌中最常見的類型，乙肝、酒精等都是其誘導(dǎo)因素，死亡率非常高。因此，迫切需要找到較敏感的可以用于早期診斷的靶向分子標(biāo)記物。Wu等[3]研究表明，MEG3在HCC組織和細(xì)胞中低表達(dá)。過表達(dá)MEG3可抑制HCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。MiR-544b可以被MEG3海綿化，過表達(dá)miR-544b可以逆轉(zhuǎn)MEG3的抗癌作用；同時(shí)證實(shí)了BTG2基因是miR-544b的靶基因。故證明了MEG3通過miR-544b調(diào)控BTG2的表達(dá)，從而影響HCC的惡性行為。

2.3MEG3在乳腺癌中的作用 已有報(bào)道，MEG3和RNA結(jié)合基序單鏈相互作用蛋白3(RBMS3)在乳腺癌易感基因(BRCA)中異常表達(dá)。Dong等[4]通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乳腺癌中MEG3和RBMS3低表達(dá)，與高表達(dá)的miR-141-3p呈負(fù)相關(guān)，在中呈正相關(guān)。MEG3以miR-141-3p為靶點(diǎn)，miR-141-3p以RBMS3為靶點(diǎn)。MEG3通過miR-141-3p/RBMS3軸抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Zhu等[5]通過實(shí)驗(yàn)證明MEG3也可通過miR-4513/PBLD軸抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和紫杉醇耐藥。

2.4MEG3在宮頸癌中的作用 宮頸癌(CC)是一種女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，人乳頭瘤病毒(HPV)的持續(xù)感染，是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因。部分患者因復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移而預(yù)后較差，嚴(yán)重影響女性的身心健康。據(jù)報(bào)道，MEG3在CC組織中下調(diào)。Pan等[6]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CC組織和細(xì)胞系顯示MEG3和STC1下調(diào)，miR-7-5p上調(diào)。MEG3的過表達(dá)或miR-7-5p抑制誘導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER)觸發(fā)的CC細(xì)胞凋亡。證明了MEG3作為miR-7-5p的競爭性內(nèi)源性RNA，通過調(diào)節(jié)SCT1表達(dá)加速ERs介導(dǎo)的CC細(xì)胞凋亡。

2.5MEG3在非小細(xì)胞肺癌中的作用 非小細(xì)胞肺癌是肺部最常見的惡性腫瘤，起源于支氣管黏膜上皮或肺泡上皮，主要包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌、未分化癌等。約一半以上的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低，所以早期診斷、及時(shí)治療尤為重要。Yang等[7]研究證明，MEG3在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中被下調(diào)，而其結(jié)合蛋白DKC1被上調(diào)。此外，MEG3通過下調(diào)DKC1抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和端粒酶活性，從而抑制非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展。Wang等[8]發(fā)現(xiàn)MEG3在非小細(xì)胞肺癌中低表達(dá)，通過調(diào)節(jié)miR-543/IDO信號(hào)通路，影響非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的免疫和自噬，這將對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療很有效。

2.6MEG3在腦腫瘤中的作用 腦膜瘤是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，14q32的染色體異常與腦膜瘤的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)。因此，有人提出在這個(gè)基因座上存在一種尚未確定的腫瘤抑制因子。MEG3是位于14q32的印跡基因，Zhang等[9]研究表明，MEG3在正常腦膜細(xì)胞高表達(dá)，而在大多數(shù)人腦膜瘤組織或細(xì)胞株中不表達(dá)，可抑制腦膜瘤細(xì)胞的DNA合成及細(xì)胞集落的形成，而且刺激P53介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化。同時(shí)有研究顯示，MEG3與p53蛋白的這種關(guān)聯(lián)是p53活化所必需的。MEG3高甲基化可導(dǎo)致MEG3表達(dá)缺失，抑制p53通路在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的表達(dá)[10]。MEG3還與神經(jīng)膠質(zhì)瘤增殖相關(guān)，其異位過表達(dá)抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[11]。

2.7MEG3在口腔癌中的作用 口腔癌干細(xì)胞(CSCs)被認(rèn)為是與腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞。Chen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，MEG3在口腔癌組織中下調(diào)，與預(yù)后不良有關(guān)。在口腔CSC中，MEG3的表達(dá)受到抑制，MEG3的過度表達(dá)導(dǎo)致自我更新和侵襲能力的抑制。同時(shí)證實(shí)miR-421可直接與MEG3相互作用，MEG3可以通過阻礙miR-421的作用在口腔CSC中充當(dāng)腫瘤抑制因子。

3 展望

惡性腫瘤已成為公共衛(wèi)生問題。不斷有研究者表明lncRNA在許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中都起著至關(guān)重要的作用。研究結(jié)果表明：MEG3在食管癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、腦腫瘤、口腔癌中均表達(dá)降低，低表達(dá)的MEG3促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移能力，說明MEG3可通過不同的途徑對(duì)各種腫瘤的生長起到抑制作用。相信通過對(duì)MEG3抑癌機(jī)制的進(jìn)一步探索，其在惡性腫瘤的臨床診斷及治療方面都有不錯(cuò)的前景，一定會(huì)對(duì)惡性腫瘤的診斷靶點(diǎn)和治療方法的尋找?guī)硇碌南Ｍ?/p>