鼻呼出氣一氧化氮檢測對慢性鼻竇炎臨床意義的研究進(jìn)展

陳宜靜 楊 靜 曹志偉

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院耳鼻咽喉科，遼寧沈陽 110004

慢性鼻竇炎是一種以持續(xù)12 周及以上的鼻塞、流鼻涕、頭面部疼痛等為主要特征的鼻腔、鼻竇和上呼吸道炎癥疾病。通常來說，慢性鼻竇炎伴鼻息肉或慢性鼻竇炎不伴鼻息肉的判定需要使用鼻內(nèi)窺鏡、鼻竇CT 等輔助檢查手段，但是這些方法無法反映疾病炎癥的真實過程[1]。鼻呼出氣一氧化氮（nasal nitric oxide，nNO）通過鼻腔氣流的方式參與機(jī)體免疫防御、纖毛運動、呼吸阻力、腺體黏液分泌、血流等過程的調(diào)節(jié)[2]，對診斷慢性鼻黏膜炎癥疾病具有一定的應(yīng)用潛力。本文就nNO 測定對慢性鼻竇炎臨床意義的研究進(jìn)展予以綜述。

1 nNO 概述

一般認(rèn)為，生理情況下nNO 主要由鼻竇黏膜產(chǎn)生，小部分由鼻腔黏膜產(chǎn)生[3]。nNO 是在一氧化氮合酶（nitric oxide synthetase，NOS）的催化作用下，由氧氣和精氨酸生成的內(nèi)源性介質(zhì)。人體呼吸道黏膜中存在誘導(dǎo)型、神經(jīng)元型、內(nèi)皮型3 種NOS 亞型[4]。其中誘導(dǎo)型NOS 主要在某些外部刺激，例如炎癥細(xì)胞釋放的微生物成分和多種促炎癥細(xì)胞因子下表達(dá)增加[5]。由誘導(dǎo)型NOS 合成的過量NO 與其他活性氮氧化物，如超氧陰離子自由基等結(jié)合，被認(rèn)為是引起廣泛呼吸道炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)[6]。NO 的作用是復(fù)雜的，其具有支氣管擴(kuò)張劑、神經(jīng)遞質(zhì)、抗微生物及腫瘤藥和黏膜纖毛調(diào)節(jié)劑等多種特性[7]。鼻腔NO 可調(diào)節(jié)肺功能，改善肺通氣和/或灌注，無論成人還是兒童，低NO 水平可能與肺功能較差有關(guān)[8]。

目前臨床已經(jīng)開發(fā)出了一些用于檢測nNO 濃度的技術(shù)，如化學(xué)發(fā)光法、電化學(xué)傳感器和基于激光的技術(shù)等[9]，其中化學(xué)發(fā)光法可以看作測量nNO 的“金標(biāo)準(zhǔn)”。2017 年歐洲呼吸學(xué)會肺部疾病呼氣標(biāo)志物技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)推薦使用兩種方法[10]：①鼻抽氣法，通過儀器恒速抽氣，受試者將鼻用橄欖頭置入一側(cè)鼻孔，另一側(cè)鼻孔自由進(jìn)氣，鼻腔和鼻竇產(chǎn)生的NO 被恒速氣流帶入儀器進(jìn)行分析和測定。②鼻呼氣法，受試者通過面罩深吸氣后呼氣，并保持呼氣流速在一定范圍內(nèi)。由于該方法的呼出氣中除了鼻腔和鼻竇氣體，還包含了咽喉、支氣管和肺部的下呼吸道氣體，所以臨床上推薦使用可以關(guān)閉軟腭的鼻抽氣法進(jìn)行檢測。以上研究肯定了nNO 檢測在慢性鼻竇炎、變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、原發(fā)性纖毛運動不良癥（primary ciliary dyskinesia，PCD）、囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）等疾病中的診療價值，對于不同上呼吸道炎癥，鼻腔NO 表現(xiàn)出不同的變化狀態(tài)。

2 nNO 在慢性鼻竇炎診斷中的應(yīng)用

nNO 測定在診斷慢性鼻竇炎及判斷是否合并鼻息肉方面具有一定價值。在評估nNO 濃度與慢性鼻竇炎關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，與健康人比較，慢性鼻竇炎患者nNO 的水平較低[11]。與慢性鼻竇炎不伴鼻息肉比較，慢性鼻竇炎伴鼻息肉中nNO 降低更為明顯[12-13]。慢性鼻竇炎患者的低nNO 水平可能是由于鼻黏膜腫脹、鼻分泌物或其他因素導(dǎo)致鼻塞[14]，同時慢性炎癥中細(xì)胞毒性物質(zhì)合成增加導(dǎo)致鼻黏膜受損，鼻竇黏膜中發(fā)現(xiàn)了由某些炎癥細(xì)胞因子引起的誘導(dǎo)型NOS 表達(dá)降低[15]，精氨酸酶活性增加而減少L-精氨酸（主要的NO 前體）的利用率[16]等。

慢性鼻竇炎與哮喘和AR 之間聯(lián)系密切，nNO 有希望作為統(tǒng)一呼吸道炎癥的潛在敏感性生物標(biāo)志物[17]。Heffler等[18]在分析nNO 與哮喘控制的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，哮喘控制不佳的患者nNO 較低，慢性鼻竇炎伴鼻息肉的患病率較高，nNO 與哮喘控制問卷得分間存在明顯相關(guān)性。有研究顯示，健康人和AR 患者的nNO 水平差異明顯[19]。此外，Liu等[11]在分析nNO 與慢性鼻竇炎患者特應(yīng)性狀態(tài)的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，與非特應(yīng)性患者比較，特應(yīng)性慢性鼻竇炎患者的nNO 水平更高。綜合以上研究，nNO 水平可能受到患者特應(yīng)性狀態(tài)的影響，當(dāng)使用nNO 協(xié)助慢性鼻竇炎診斷時，應(yīng)考慮患者是否存在AR。

nNO 測定可以幫助指導(dǎo)PCD、CF 等與低nNO 相關(guān)的肺部疾病的早期評估。有研究認(rèn)為，CF 患者nNO水平較健康人明顯下降，但仍高于PCD 患者[20]。因此，當(dāng)慢性鼻竇炎患者nNO 水平持續(xù)顯著降低時，應(yīng)高度警惕PCD 與CF 這兩種以呼吸道感染為主要表現(xiàn)的疾病的存在，并通過早期臨床干預(yù)，幫助減慢疾病進(jìn)展及降低肺部疾病發(fā)病率。

3 nNO 與慢性鼻竇炎病情嚴(yán)重程度的關(guān)系

nNO 水平隨著鼻竇阻塞的進(jìn)展而降低，與慢性鼻竇炎病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。nNO 可以作為判斷慢性鼻竇炎患者竇口鼻道復(fù)合體阻塞程度的有效標(biāo)志物[7]。慢性鼻竇炎患者通常表現(xiàn)出慢性炎癥引起的廣泛黏膜失調(diào)的病理特征，黏膜損傷與竇口鼻道復(fù)合體阻塞相結(jié)合，導(dǎo)致nNO 水平降低[21]。然而，目前尚不清楚慢性鼻竇炎中檢測到的低NO 水平是鼻旁竇產(chǎn)生NO 減少的結(jié)果，還是由于竇口鼻道復(fù)合體阻塞導(dǎo)致NO 在鼻腔中擴(kuò)散的能力降低引起的[22]。

nNO 聯(lián)合鼻竇CT、鼻內(nèi)窺鏡評分可以反映患者鼻腔、鼻竇炎癥病變的嚴(yán)重程度。nNO 水平與鼻竇感染的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[23]。劉承耀等[24]在nNO 與慢性鼻竇炎患者鼻竇CT 關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，nNO 水平與鼻竇CT 評分呈負(fù)相關(guān)。Lee等[25]通過測定慢性鼻竇炎患者在內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)（endoscopic sinus surgery，ESS）后的nNO 水平發(fā)現(xiàn)，ESS 后nNO 水平升高，在ESS 后5 年，nNO 和Lund-Kennedy 內(nèi)窺鏡評分呈明顯負(fù)相關(guān)。Ragab等[26]研究發(fā)現(xiàn)，慢性鼻竇炎患者在接受藥物或手術(shù)治療中nNO 的升高與癥狀評分、內(nèi)窺鏡變化、息肉等級變化相關(guān)。nNO 水平與血液和組織嗜酸性粒細(xì)胞增多程度呈負(fù)相關(guān)。朱夢迪等[27]將慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者分為嗜酸粒細(xì)胞性與非嗜酸粒細(xì)胞性兩組，發(fā)現(xiàn)nNO 檢測對早期預(yù)測及區(qū)分慢性鼻竇炎伴鼻息肉亞型具有較高價值，同時使用nNO、視覺模擬量表評分及外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)可以提高預(yù)測慢性鼻竇炎伴鼻息肉分型的診斷效率。綜上，nNO 可作為一種無創(chuàng)的長期生物標(biāo)志物來監(jiān)測患者慢性鼻黏膜炎癥性疾病的嚴(yán)重程度，并預(yù)測慢性鼻竇炎患者的預(yù)后，對臨床實踐的潛在整合有一定意義。

然而，nNO 水平與慢性鼻竇炎嚴(yán)重程度之間是否有聯(lián)系仍然存在爭議[7]。Alexandersson等[28]通過比較慢性鼻竇炎不伴鼻息肉、有慢性鼻竇炎癥狀但影像學(xué)檢查正?；颊呒敖】等说膎NO 水平發(fā)現(xiàn)，使用各種測量技術(shù)檢測各組的nNO 水平均無差異，因此無法得出結(jié)論說明nNO 可用作慢性鼻竇炎不伴鼻息肉的診斷工具。這些矛盾的研究結(jié)果可能是由于研究人群的異質(zhì)性等造成的。

4 nNO 在指導(dǎo)慢性鼻竇炎治療中的應(yīng)用

慢性鼻竇炎患者的治療目標(biāo)是控制癥狀、改善或維持生活質(zhì)量。治療目的是提高黏液纖毛清除率，改善鼻竇引流，消除局部感染和炎癥[29]。慢性鼻竇炎患者在保守治療無效后可考慮手術(shù)治療，常見術(shù)式有傳統(tǒng)開放手術(shù)、功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)、ESS[30]。研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性炎癥似乎會下調(diào)NO 合成或抑制NO 在鼻腔和鼻竇中的擴(kuò)散，nNO 可作為評估慢性鼻竇炎復(fù)發(fā)率和難治性的生物標(biāo)志物[12]。在評估慢性鼻竇炎患者術(shù)后nNO 水平變化及其對生活質(zhì)量改善的影響中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后患者nNO 水平升高并逐漸達(dá)到平臺期，初始nNO 濃度較高的患者生活質(zhì)量較高，術(shù)后nNO 水平的快速升高可認(rèn)為是竇口通暢性恢復(fù)的標(biāo)志[31]。綜上所述，nNO 在術(shù)前可用于評價預(yù)后，為慢性鼻竇炎的治療效果提供了一種有價值的客觀測量方法，鼻腔內(nèi)NO 誘導(dǎo)可能被開發(fā)為慢性鼻竇炎的一種新型治療方法。

將nNO 作為治療評估的潛在標(biāo)志物不可忽視的問題之一是確定導(dǎo)致變化的鼻內(nèi)NO 產(chǎn)生的來源。慢性鼻竇炎的治療可以恢復(fù)鼻竇纖毛細(xì)胞的誘導(dǎo)型NOS 表達(dá)和NO 通過鼻竇口的能力。這對于單側(cè)或有限區(qū)域的鼻竇疾病尤為重要。通過評估nNO 水平與潛在臨床參數(shù)、疾病類型、嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量評價之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，與雙側(cè)慢性鼻竇炎不同，單側(cè)鼻竇疾病中nNO 水平與疾病嚴(yán)重程度或術(shù)后生活質(zhì)量評價改善無關(guān)[32]。真菌性鼻竇炎患者的nNO 水平低于其他單側(cè)鼻竇疾病患者，可能有助于術(shù)前對患者進(jìn)行更準(zhǔn)確的診斷。

動態(tài)檢測治療前后的nNO 值可以幫助評估上、下呼吸道的炎癥程度，為上、下呼吸道聯(lián)合治療提供了一定基礎(chǔ)[33]。

5 nNO 與兒童慢性鼻竇炎

根據(jù)病程長短，兒童鼻竇炎可分為急性、亞急性和慢性。兒童慢性鼻竇炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，細(xì)菌感染、腺樣體疾病、AR 等是促進(jìn)兒童慢性鼻竇炎發(fā)病的重要因素[34]。Torretta等[35]通過行鼻內(nèi)鏡檢查評估患兒腺樣體肥大程度和nNO 水平時發(fā)現(xiàn)，腺樣體肥大患兒的nNO 水平高于正常水平。Chen等[36]通過分析學(xué)齡前AR 患兒、慢性鼻竇炎患兒與健康兒童nNO 水平的差異發(fā)現(xiàn)，AR 組nNO 水平明顯高于健康組，而慢性鼻竇炎組明顯低于健康組。有報道認(rèn)為，腺樣體肥大可能會導(dǎo)致PCD 測試的假陽性結(jié)果，影響nNO對PCD 的篩查[37]。綜上所述，NO 可能參與了由于腺樣體肥大引起的復(fù)發(fā)性鼻部炎癥，由于nNO 無創(chuàng)且安全的特點，對兒童進(jìn)行nNO 測定具有一定的臨床意義。

慢性鼻竇炎兒童應(yīng)首選抗生素及鼻用激素等藥物治療，針對藥物治療失敗的患兒，可考慮手術(shù)干預(yù)，其中以腺樣體切除術(shù)為首選[34]。Struben等[38]研究發(fā)現(xiàn)，nNO 濃度呈正態(tài)分布的規(guī)律為年齡＜12 歲的兒童nNO 水平與環(huán)境中NO 的濃度、行腺樣體切除術(shù)的次數(shù)及年齡呈正相關(guān)，對于≥12 歲的兒童，其唯一影響因素就是環(huán)境中NO 的濃度。而且nNO 水平與受試目標(biāo)的性別、身高、體重、體重指數(shù)、是否被動吸煙等因素?zé)o關(guān)。進(jìn)行兒童nNO 研究及測定時，由于兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟、氣道結(jié)構(gòu)發(fā)育尚不完善、生理解剖結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，且受患兒年齡、體質(zhì)及配合度等因素影響，準(zhǔn)確測量兒童nNO 水平具有一定難度。

6 小結(jié)

nNO 測定通過一種簡單、非侵入性的方法，為臨床醫(yī)師提供了更多有關(guān)呼吸道炎癥性疾病的診斷、鑒別診斷、治療后反應(yīng)等信息。目前我國尚缺乏統(tǒng)一的健康人nNO 參考值，需要根據(jù)我國實際情況，按照指南制訂的規(guī)范檢測方法進(jìn)行大規(guī)模和高質(zhì)量的臨床研究，以便更好地解釋目前臨床中有關(guān)nNO 研究存在的爭議，探索其未來應(yīng)用發(fā)展方向。