他汀類降血脂藥物作用分子機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉蘊(yùn)丹（天津市武清區(qū)人民醫(yī)院,天津 301700）

他汀類是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的一類降血脂藥物，其通過選擇性的競爭性抑制HMG-CoA還原酶，同時(shí)可以增加肝臟表面的低密度脂蛋白受體的數(shù)量，從而輔助降低膽固醇等血脂水平[1]。他汀類藥物屬于臨床常用的降血脂藥物，在長期的臨床實(shí)踐中證實(shí)了其價(jià)值[2]。無論是預(yù)防疾病還是治療疾病，合理使用他汀類藥物都能取得較高的獲益[3]。就當(dāng)前而言，他汀類藥物較少引起藥物不良反應(yīng)，患者可以較好耐受不良反應(yīng)，因此此類藥物的安全性較高。本文對(duì)近年來他汀類降血脂藥物作用分子機(jī)制及臨床應(yīng)用文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)，并總結(jié)報(bào)道如下。

1 他汀類藥物生物學(xué)作用及機(jī)制

1.1調(diào)節(jié)血脂 他汀類藥物在調(diào)節(jié)血脂方面非常常用，此類藥物對(duì)TC的合成具有抑制作用，可以限制肝臟合成TC，降低細(xì)胞游離TC水平，對(duì)細(xì)胞表面LDL受體的活力具有反饋調(diào)節(jié)作用，增加細(xì)胞LDL受體，增強(qiáng)LDL受體活性，從而加快清除血液中的LDL、VLDL，調(diào)節(jié)LDL、TG水平，上調(diào)HDL水平[4-5]。

1.2影響神經(jīng)內(nèi)分泌 心衰由心肌肥大引起，研究報(bào)道心肌肥大是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[6]。他汀類藥物具有逆轉(zhuǎn)Ang-Ⅱ介導(dǎo)引起心肌細(xì)胞肥大的作用[7]。有研究報(bào)道，辛伐他汀可以消退心肌肥厚與纖維化，可以改善動(dòng)物模型的心肌舒張功能與心肌收縮功能[8]。

1.3抑制心肌細(xì)胞凋亡 心肌細(xì)胞的凋亡預(yù)示著心臟疾病患者心肌代償向失代償?shù)霓D(zhuǎn)變。他汀類藥物對(duì)PI3K/Akt-eNOS-NO信號(hào)通路具有激活作用，可提高eNOS mRNA的穩(wěn)定性，提高一氧化氮的生物活性，減少、推遲心肌細(xì)胞的凋亡[9]。

1.4延緩高血壓疾病進(jìn)展 原發(fā)性高血壓的發(fā)病中，RAS發(fā)揮著重要的作用，Ang-Ⅱ?qū)儆趦?nèi)源性升壓物質(zhì)激素，其屬于RAS的重要構(gòu)成部分。Ang-Ⅱ結(jié)合AT1受體從而增高動(dòng)脈血壓。有研究報(bào)道他汀類藥物具有類似于VEGF的作用，可以增加內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，從而增加血管活性物質(zhì)分泌，發(fā)揮抑制平滑肌增殖、調(diào)節(jié)血管壁緊張度的作用，這可以延緩高血壓疾病的進(jìn)展。

1.5降低冠心病死亡率 關(guān)于他汀類藥物對(duì)冠心病不良事件復(fù)發(fā)、預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的報(bào)道證實(shí)他汀類藥物可以減少冠心病的發(fā)生，降低患者的病死率，因此當(dāng)前他汀類藥物在冠心病的臨床治療中應(yīng)用廣泛[10-11]。

1.6抗炎作用 他汀類藥物的抗炎作用明顯。TNF-α屬于單核因子，多種炎性因子均對(duì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞具有刺激作用從而引起TNF-α生成[12]。TNF-α屬于促炎性細(xì)胞因子，是生成啟動(dòng)其他細(xì)胞炎性因子的必要條件，因此TNF-α可促進(jìn)炎性因子的生成，循環(huán)往復(fù)引起機(jī)體炎癥連續(xù)發(fā)生[13]。有研究報(bào)道證實(shí)辛伐他汀可以降低血漿TNF-α，減少全身炎癥反應(yīng)[14]。阿托伐他汀對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的抗炎、抗氧化作用具有抑制作用[13]；辛伐他汀可從蛋白以及mRNA水平減少脂多糖對(duì)TNF-α的誘導(dǎo)；低劑量的匹伐他汀可減少IL-6的生成。不同他汀類藥物抑制TNF-α的能力不同，具有良好TNF-α抑制功能的他汀類藥物在防治冠心病方面的效果也更好。

白細(xì)胞介素參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞與炎癥反應(yīng)、激活動(dòng)脈粥樣硬化等，白介素的種類不同，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的作用也不同，部分為促炎性因子，部分則為抗炎因子。與冠心病、急性心肌梗死有關(guān)的白介素中，抗炎因子包括IL-10，炎性因子包括IL-6、IL-1β[15-16]。有研究報(bào)道認(rèn)為他汀類藥物可以調(diào)控炎性反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，可從細(xì)胞層面影響白介素作用于內(nèi)皮細(xì)胞。他汀類藥物還對(duì)炎性因子之間的相互作用進(jìn)行調(diào)節(jié)從而調(diào)控白介素水平，例如阿托伐他汀具有抑制IL-6、IL-12p70的作用[17]。

1.7其他作用 有研究報(bào)道證實(shí)他汀類藥物可以降低乳腺癌、結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此認(rèn)為其具有抗腫瘤作用[18]。他汀類藥物可以促進(jìn)骨骼的形成，因此在轉(zhuǎn)移性骨病、甲亢、骨折、骨質(zhì)疏松癥等疾病的治療方面均比較常用。研究認(rèn)為年齡超過50歲的人群預(yù)防性使用他汀類藥物可以減少骨折發(fā)生[19]。

2 他汀類藥物的臨床應(yīng)用

2.1他汀類藥物降血脂有效預(yù)防心腦血管風(fēng)險(xiǎn) 除了健康的生活方式干預(yù)外，他汀類藥物也是降脂治療的基礎(chǔ)藥物。其他低密度脂蛋白（LDL）降低藥物包括依折米貝、膽汁酸螯合劑和PCSK9抑制劑。隨著新的臨床試驗(yàn)出現(xiàn)新的證據(jù)，治療目標(biāo)發(fā)生了變化，從而更新了臨床指南。如今，低密度脂蛋白的目標(biāo)越來越低，導(dǎo)致形成了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）管理的“越低越好”范式。幾項(xiàng)觀察性研究表明，現(xiàn)實(shí)生活中LDL-C的控制在初級(jí)和次級(jí)預(yù)防中都是十分必要的。多項(xiàng)前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究已經(jīng)證實(shí)，長期應(yīng)用他汀類降脂藥物可有效降低患者血清總膽固醇和甘油三酯水平[20-21]。一項(xiàng)歷時(shí)數(shù)年的前瞻性隨機(jī)臨床對(duì)照研究顯示，口服他汀類降脂藥物能夠明顯降低患者罹患急性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)[22]。同時(shí)，接受冠脈成形術(shù)的患者，術(shù)后使用他汀類降脂藥物可明顯降低冠脈狹窄風(fēng)險(xiǎn)[23]。另一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性多中心研究也證實(shí)，口服他汀類降脂藥物3-6個(gè)月，可有效降低血脂的同時(shí)改善神經(jīng)功能，降低缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[24]。因此，他汀類藥物在預(yù)防和降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)方面療效較為肯定。

2.2治療肝臟疾病 他汀類藥物是一類主要用于高危心血管疾病患者的降脂藥物。自上市以來，他汀類藥物一直被認(rèn)為對(duì)肝病患者具有一定的毒副作用。然而，最近的研究顯示了相反的結(jié)果，最近發(fā)表的一些研究支持他汀類藥物安全且可能有益于治療慢性肝病。研究表明，慢性肝病患者包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝患者，服用他汀類藥物后失代償事件發(fā)生率較低，肝細(xì)胞癌發(fā)生率較低，感染率較低，生存率較高。相關(guān)研究證實(shí)，他汀類藥物在代償性肝硬化患者中似乎是安全的，有證據(jù)表明他汀類藥物可以減少纖維化和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)。

2.3他汀類與消化道腫瘤 他汀類藥物是改善血脂狀況最有希望的藥物，而隨著心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低導(dǎo)致他汀類藥物的應(yīng)用十分普遍。然而，使用他汀類藥物或降低總膽固醇與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)研究偶有報(bào)道。因此，是否存在他汀類藥物與癌癥的關(guān)聯(lián)仍然存在一定的爭議。迄今為止，研究中尚未系統(tǒng)地強(qiáng)調(diào)他汀類藥物與胃癌的相關(guān)性。一項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物對(duì)胃癌發(fā)病率關(guān)系的meta分析顯示，使用他汀類藥物后，胃癌風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著增加（RR：1.37，95%可信區(qū)間：0.57-3.25），甚至在上消化道癌中也沒有增加風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)（RR：1.20，95%可信區(qū)間：0.94-1.53）。因此，研究表明他汀類藥物對(duì)胃癌或上消化道癌的發(fā)病率沒有短期影響[25]。

3 不良反應(yīng)

他汀類藥物的安全性良好，大部分人群單一使用他汀類藥物的耐受性良好，當(dāng)藥物的用量比較大時(shí)則相對(duì)容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。我國人群大劑量使用他汀類藥物，常見的不良反主要為ALT、AST增高，但是ALT、AST增高多為一過性，升高水平在參考范圍的3倍以內(nèi)，減少藥物用量、停藥后可恢復(fù)，通常無需特殊處理。他汀類藥物大劑量使用還可見肌肉不良反應(yīng)，主要包括肌痛、橫紋肌溶解、肌炎等。

他汀類較少引起的不良反應(yīng)為認(rèn)知功能障礙與記憶障礙，但是停止用藥后不良反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)。研究報(bào)道使用他汀類藥物后患者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，薈萃分析使用他汀類藥物的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高9%[26]。

4 小結(jié)

考慮到他汀類藥物對(duì)預(yù)防及治療心血管疾病的作用，其獲益要大于風(fēng)險(xiǎn)。但是臨床用藥時(shí)要對(duì)患者的個(gè)體情況進(jìn)行評(píng)估，合理用藥，加強(qiáng)用藥后的監(jiān)測，以免引起不良反應(yīng)。他汀類藥物不僅具有降脂的作用，還具有抗炎作用、抗氧化應(yīng)激的作用，可調(diào)節(jié)免疫功能、改善血管內(nèi)皮功能、抗血栓生成。進(jìn)一步研究他汀類藥物的作用機(jī)制仍然具有現(xiàn)實(shí)意義。