部分抗衰老藥物研究進(jìn)展*

徐得萊，蘇存錦，施愛(ài)明，潘杰

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，蘇州 215004)

人口老齡化已成為全世界關(guān)注的社會(huì)問(wèn)題，根據(jù)《聯(lián)合國(guó)2019世界人口數(shù)據(jù)展望報(bào)告》，全球人口的年齡結(jié)構(gòu)正在極大地改變。由于壽命延長(zhǎng)和出生率下降。延緩衰老是應(yīng)對(duì)老齡化危機(jī)的重要手段，通過(guò)使用抗衰老藥物，許多衰老的表型和年齡相關(guān)的功能衰退都可以得到改善[1]。目前，有希望延緩衰老的藥物包括清除人體內(nèi)衰老細(xì)胞的小分子藥物、增加自噬和減少年齡相關(guān)炎癥的藥物、調(diào)控能量代謝的藥物、針對(duì)異常表達(dá)的致衰老基因的藥物，以及一些天然產(chǎn)物，通過(guò)對(duì)抗衰老機(jī)制來(lái)發(fā)揮延緩衰老作用。

1 清除衰老細(xì)胞的小分子藥物

細(xì)胞衰老是正常增殖的細(xì)胞在各種壓力信號(hào)刺激下產(chǎn)生的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)。衰老細(xì)胞會(huì)對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抵抗，并分泌大量細(xì)胞因子，包括促炎因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等。研究表明，衰老細(xì)胞參與了多種年齡相關(guān)疾病，包括骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、肺纖維化和骨關(guān)節(jié)炎等，因此通過(guò)清除衰老細(xì)胞小分子藥物(senolytics)靶向消除衰老細(xì)胞可作為抗衰老潛在靶點(diǎn)[2-3]。

1.1達(dá)沙替尼+槲皮素 研究證實(shí)，將衰老細(xì)胞注射到“年輕”小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致小鼠健康和生理功能喪失，而達(dá)沙替尼(1 μmol·L-1)+槲皮素(20 μmol·L-1)聯(lián)合用藥能夠清除小鼠組織中的衰老細(xì)胞，增強(qiáng)老年小鼠心臟射血分?jǐn)?shù)和血管內(nèi)皮功能，減緩被注射了衰老細(xì)胞小鼠的心血管功能和運(yùn)動(dòng)耐力惡化，并修復(fù)生理功能。此外，治療24～27個(gè)月齡老年小鼠后，小鼠平均壽命延長(zhǎng)約36%，且死亡率低于對(duì)照組[4]。

另外針對(duì)達(dá)沙替尼(100 mg·d-1)+槲皮素(1 250 mg·d-1)治療特發(fā)性肺纖維化老年人(n=14)臨床試驗(yàn)中，受試者每周連續(xù)口服3 d，連續(xù)3周。試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者接受治療后活動(dòng)能力得到一定改善，步行測(cè)試、定時(shí)坐立重復(fù)以及其他測(cè)量值均顯著提高，但握力和肺活量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)衰老細(xì)胞干預(yù)可以減輕人類(lèi)衰老相關(guān)疾病的癥狀，與在鼠體內(nèi)情況一致[5]。由于達(dá)沙替尼和槲皮素可以影響多種蛋白活性，因此確定它們對(duì)體內(nèi)非衰老細(xì)胞的作用至關(guān)重要。

1.2ABT263 另一項(xiàng)研究表明，對(duì)輻射誘導(dǎo)的衰老小鼠或正常衰老小鼠灌胃B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)抑制劑ABT263,可有效減輕輻射所致造血系統(tǒng)過(guò)早衰老，并使正常衰老小鼠造血干細(xì)胞和心肌細(xì)胞恢復(fù)活力[6]。Bcl-2具有抑制細(xì)胞凋亡作用，衰老細(xì)胞中Bcl-2蛋白高表達(dá)，ABT263通過(guò)抑制Bcl-2可以促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡。該研究清楚地表明，此類(lèi)抗衰老藥物能夠緩解小鼠生理功能障礙，也預(yù)示清除衰老細(xì)胞類(lèi)藥物有望用于延長(zhǎng)老年人壽命。盡管靶向Bcl-2可以有效清除衰老細(xì)胞，但也會(huì)誘發(fā)血小板減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.3非瑟酮 除了槲皮素，另一種天然產(chǎn)物非瑟酮也被證明具有殺滅衰老細(xì)胞特性。最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠晚年給予非瑟酮可以清除衰老細(xì)胞，減少與年齡相關(guān)的病理變化，并延長(zhǎng)中位壽命和最長(zhǎng)壽命[7]。但與其他天然化合物一樣，非瑟酮具有多種活性靶點(diǎn)[8]，將其作為抗衰老藥物還需進(jìn)一步研究。

1.4強(qiáng)心苷 強(qiáng)心苷類(lèi)藥物是一類(lèi)Na+/K+-ATP酶抑制藥，主要包括地高辛、洋地黃毒苷和哇巴因等，目前被廣泛應(yīng)用于臨床心力衰竭和心律失常的治療。最近發(fā)現(xiàn)這類(lèi)藥物除了具有離子泵功能外，還具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，參與細(xì)胞增殖、凋亡等過(guò)程，還可以選擇性地殺死不同誘導(dǎo)劑導(dǎo)致衰老的細(xì)胞，并與其他化學(xué)治療(化療)藥物聯(lián)合使用抑制腫瘤異種移植生長(zhǎng)，殺死衰老前腫瘤細(xì)胞，并減輕小鼠的一些衰老特征[9]。強(qiáng)心苷類(lèi)藥物殺滅衰老細(xì)胞的機(jī)制為通過(guò)介導(dǎo)促凋亡Bcl-2家族蛋白NOXA誘導(dǎo)衰老細(xì)胞發(fā)生凋亡[10]。

2 增加自噬和減少年齡相關(guān)炎癥的藥物

2.1雷帕霉素 雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物，1960年首次從復(fù)活節(jié)島上土壤里的細(xì)菌中分離出來(lái)，目前作為免疫抑制藥物用于防止器官移植后的排斥反應(yīng)。雷帕霉素可以抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian terget of rapamycin，mTOR)活性，是一種細(xì)胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在各種細(xì)胞活動(dòng)過(guò)程中起著核心作用，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、蛋白質(zhì)合成和自噬[11]。

研究表明，雷帕霉素在酵母、線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅和小鼠等模式生物中都能顯著延長(zhǎng)其壽命。研究人發(fā)現(xiàn)，給270 d齡小鼠喂食雷帕霉素，可以顯著延長(zhǎng)其存活時(shí)間，雄鼠和雌鼠的最長(zhǎng)壽命分別延長(zhǎng)16%和13%[12]。即使小鼠在20個(gè)月齡(相當(dāng)于人類(lèi)65歲)開(kāi)始使用雷帕霉素，進(jìn)行3個(gè)月的治療，與對(duì)照組小鼠相比，雷帕霉素處理過(guò)的小鼠壽命也延長(zhǎng)60%[13]。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，給予老年人(n=218)雷帕霉素衍生物RAD001口服，0.5 mg·d-1，連續(xù)6周，能夠使老年人對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)提高20%，并且該研究也表明，雷帕霉素還可能延長(zhǎng)人類(lèi)壽命[14]。

雷帕霉素不僅能延長(zhǎng)壽命，還能提高生命健康質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，雷帕霉素可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)小鼠多種年齡相關(guān)的變化，包括動(dòng)脈功能改變、心臟肥大和舒張功能障礙、牙周炎、免疫衰老等[15]。此外，多項(xiàng)研究也表明，雷帕霉素可以在多種神經(jīng)退行性疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭刑峁┲委熞嫣帲ò柎暮Ｄ?、帕金森病和亨廷頓病。在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，雷帕霉素可以通過(guò)溶酶體介導(dǎo)的自噬來(lái)清除聚集性致病蛋白(如α-syn、mHtt、Tau)，從而防止其所致神經(jīng)退行性病變[16]。

有學(xué)者在兩個(gè)非標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中進(jìn)行雷帕霉素對(duì)衰老影響研究，其中一項(xiàng)對(duì)24只健康中年犬進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，健康中年犬接受安慰劑或雷帕霉素10周，結(jié)果犬對(duì)雷帕霉素耐受性良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)，心室舒張期和收縮期心功能均有改善，其結(jié)果類(lèi)似于之前報(bào)道小鼠接受雷帕霉素治療[17]。在另一項(xiàng)對(duì)普通狨猴長(zhǎng)達(dá)14個(gè)月的研究中，每天給予猴雷帕霉素，結(jié)果顯示未發(fā)生肺纖維化改變或口腔潰瘍跡象，對(duì)體質(zhì)量、活動(dòng)量、血脂濃度也無(wú)顯著影響，表明服用雷帕霉素在非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中具有良好的耐受性[18]。

以上提示，通過(guò)雷帕霉素延長(zhǎng)人類(lèi)健康壽命是可行策略，但在一些臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)服用雷帕霉素會(huì)發(fā)生頭痛、惡心、鼻出血、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀，還有可能增加肺部感染機(jī)會(huì)[19]。所以對(duì)雷帕霉素還需進(jìn)行更多安全評(píng)估。

2.2亞精胺 亞精胺是存在于真核細(xì)胞的天然多胺，在控制基因表達(dá)、凋亡和自噬中起關(guān)鍵作用。在健康人血清和尿液中發(fā)現(xiàn)，亞精胺會(huì)隨年齡增加而逐漸下降[20]。研究表明，通過(guò)補(bǔ)充亞精胺可以延長(zhǎng)酵母、果蠅和小鼠的壽命。在衰老酵母中，亞精胺通過(guò)抑制組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶觸發(fā)組蛋白脫乙?；?，抑制氧化應(yīng)激和壞死。在果蠅中，增加亞精胺可以減少胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors，IGF)信號(hào)來(lái)延長(zhǎng)壽命。此外，亞精胺能有效抑制衰老小鼠的氧化應(yīng)激[21]。

最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，亞精胺通過(guò)微管相關(guān)蛋白1S(microtubule-associated protein 1S，MAP1S)介導(dǎo)激活自噬，阻止由化學(xué)損傷所致肝纖維化和肝細(xì)胞癌，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)口服亞精胺可以延長(zhǎng)小鼠壽命25%[22]。

此外，亞精胺還可以增強(qiáng)人體免疫力。研究發(fā)現(xiàn)，老年人淋巴細(xì)胞自噬水平明顯降低，導(dǎo)致B細(xì)胞免疫反應(yīng)受損。給予亞精胺后可減輕這種自噬下降并改善B細(xì)胞功能。亞精胺通過(guò)真核細(xì)胞翻譯起始因子eIF5A促進(jìn)自噬轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)表達(dá)，增強(qiáng)自噬調(diào)節(jié)，逆轉(zhuǎn)B細(xì)胞免疫衰老[23]。

由于亞精胺可以逆轉(zhuǎn)老年軟骨和骨關(guān)節(jié)炎軟骨中多胺合成和自噬減少[24]，所以亞精胺在預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎方面也很有前景。亞精胺還能改善老齡小鼠肌肉中的干細(xì)胞功能，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中具有顯著的心臟保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)作用[25]。在人類(lèi)流行病學(xué)研究中，膳食攝取多胺與降低心血管和癌癥相關(guān)死亡率呈正相關(guān)。亞精胺能保護(hù)線(xiàn)粒體功能，顯示抗炎特性，并依賴(lài)自噬功能防止干細(xì)胞衰老。亞精胺存在于人類(lèi)日常營(yíng)養(yǎng)中，增加這種多胺攝取延緩衰老的方法相對(duì)安全。

3 調(diào)控能量代謝的藥物

腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是重要的能量代謝激酶，廣泛存在于真核生物，在代謝調(diào)控中起重要作用[26]。代謝功能障礙在人類(lèi)衰老過(guò)程中十分常見(jiàn)，糖尿病是多種年齡相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素，因此，在衰老期間控制血糖可帶來(lái)多種健康益處。AMPK對(duì)糖代謝調(diào)控主要通過(guò)促進(jìn)葡萄糖攝取及降低血糖作用，維持體內(nèi)能量物質(zhì)平衡。

3.1二甲雙胍 二甲雙胍是一種治療2型糖尿病的雙胍類(lèi)藥物，通過(guò)抑制肝臟糖異生、誘導(dǎo)糖酵解和改善胰島素敏感性來(lái)降低糖尿病高血糖，它還能減少脂肪分解，降低循環(huán)系統(tǒng)游離脂肪酸水平。臨床前研究表明，二甲雙胍在延緩衰老方面有一定作用，通過(guò)抑制線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物I，導(dǎo)致AMP/ATP比值增加，從而激活A(yù)MPK途徑，使秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命延長(zhǎng)[27]。在小鼠中的研究也表明，該藥可增加雌性非近親繁殖小鼠平均壽命40%，如果生命早期就開(kāi)始使用二甲雙胍，平均壽命還會(huì)延長(zhǎng)14%，但隨著年齡增長(zhǎng)，這種效應(yīng)逐漸減弱。在乳腺癌和亨廷頓鼠模型中，二甲雙胍分別能延長(zhǎng)小鼠壽命約8%和20%。在這些研究中，二甲雙胍也都增加了AMPK活性和抗氧化作用，從而減少了慢性炎癥和氧化損傷[28]。此外，二甲雙胍還能與高遷移率蛋白超家族1(High-mobility group box1，HMGB1)結(jié)合，在體外和體內(nèi)，二甲雙胍均能抑制HMGB1誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[29]。回顧性流行病學(xué)研究表明，使用二甲雙胍可以有效降低心血管疾病發(fā)病率、癌癥發(fā)病率以及總死亡率。因此二甲雙胍作為安全有效的降糖藥物可能適合人類(lèi)延緩衰老。

3.2阿卡波糖 阿卡波糖是一種α-糖苷酶抑制藥，通過(guò)放線(xiàn)菌發(fā)酵產(chǎn)生，臨床用于控制餐后高血糖。相關(guān)研究表明，阿卡波糖可以使雄性小鼠平均壽命延長(zhǎng)約17%，而雌性小鼠只延長(zhǎng)約5%，性腺激素是造成兩性之間差異的原因[30]。阿卡波糖可延長(zhǎng)小鼠健康壽命，減少小鼠肺腫瘤、肝臟退化、腎小球硬化、雄性小鼠血糖對(duì)再進(jìn)食的反應(yīng)，改善小鼠行為學(xué)表現(xiàn)。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在腸道息肉病小鼠模型中，阿卡波糖提高了小鼠中位生存期。喂養(yǎng)小鼠表現(xiàn)出腸隱窩深度減少、體質(zhì)量減輕、肝臟AMPK活性代償性升高、餐后血糖和血漿胰島素降低，表明胰島素敏感性改善。阿卡波糖可以延長(zhǎng)壽命，但不能減少腫瘤發(fā)生，它的影響似乎與癌癥無(wú)關(guān)[31]。阿卡波糖已經(jīng)上市多年，具有較高的安全性，將其作為可能的抗衰老藥物理論上可行。

3.3阿司匹林 阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，主要用于治療疼痛、發(fā)熱和炎癥等。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林是AMPK變構(gòu)激活劑[32]。阿司匹林可以增加AMPK活性，抑制mTOR信號(hào)通路，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎癥的抵抗能力。長(zhǎng)期使用阿司匹林還可以改善機(jī)體健康狀況，顯著降低結(jié)腸癌、肺癌和乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[33]。此外，它還具有抗糖尿病和神經(jīng)退行性疾病(如帕金森和老年癡呆癥)等作用[34]。阿司匹林的延壽證據(jù)主要來(lái)源于線(xiàn)蟲(chóng)[35]、果蠅[36]和小鼠實(shí)驗(yàn)[37]。值得注意的是，阿司匹林只能顯著延長(zhǎng)雄性小鼠壽命，這種性別差異可能與雄性小鼠體內(nèi)阿司匹林代謝物水楊酸水平較高有關(guān)。大量流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，阿司匹林對(duì)多種心血管疾病有良好預(yù)防作用，但阿司匹林存在嚴(yán)重的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)，因此作為抗衰老藥物依然存在爭(zhēng)議。

4 針對(duì)異常表達(dá)的致衰老基因的藥物

人類(lèi)基因組中有超過(guò)2/3是重復(fù)DNA序列，其中大部分是轉(zhuǎn)座元件。長(zhǎng)散布重復(fù)序列1(long interspersed nuclear element 1，LINE-1)是非長(zhǎng)末端重復(fù)序列逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，其轉(zhuǎn)座會(huì)引起宿主細(xì)胞DNA變異和重排，導(dǎo)致癌癥、早衰等各種嚴(yán)重基因疾病。

4.1齊多夫定 研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6缺失的小鼠會(huì)通過(guò)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-磷酸腺苷合成酶 (cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)途徑激活I(lǐng)型干擾素反應(yīng)誘導(dǎo)病理性炎癥，表現(xiàn)出嚴(yán)重的壽命縮短、生長(zhǎng)遲緩和逆轉(zhuǎn)座子LINE-1表達(dá)升高，而使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse-transcriptase inhibitors，NRTIs)齊多夫定可以改善小鼠衰老相關(guān)病理，抑制LINE-1表達(dá)，減輕炎癥，并且顯著改善SIRT6敲除小鼠的健康和壽命[38]。

4.2拉米夫定 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞中LINE-1呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)；進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，與逆轉(zhuǎn)座子相關(guān)的3個(gè)調(diào)節(jié)因子TREX1、RB1、FOXA1可以調(diào)控LINE-1表達(dá)和I型干擾素反應(yīng)。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定可以降低LINE-1表達(dá)，減少衰老相關(guān)分子p16和炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1β水平，改善衰老小鼠病理變化[39]。

以上這些發(fā)現(xiàn)，通過(guò)針對(duì)異常表達(dá)的致衰老基因可以使逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑作為抗衰老候選藥物，但是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑目前主要作為抗艾滋病藥物，存在著一定不良反應(yīng)。NRTIs可誘發(fā)胰腺炎或周?chē)窠?jīng)炎，抑制骨髓造血功能，并且具有一定肝腎毒性[40]，將NRTIs作為提高人類(lèi)健康壽命的手段也必須考慮其在臨床使用中的不良反應(yīng)。

5 其他

5.1煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+) NAD+是細(xì)胞生命活動(dòng)中的重要輔酶，通過(guò)氧化還原反應(yīng)參與多種細(xì)胞代謝功能。多項(xiàng)研究表明，NAD+含量與衰老相關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)，體內(nèi)NAD+含量逐漸降低，并且NAD+代謝異常會(huì)誘發(fā)多種衰老相關(guān)疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、心血管疾病和腫瘤等，而恢復(fù)體內(nèi)NAD+水平則可以改善疾病狀況，甚至延長(zhǎng)壽命[41]。

在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)衰老模型中，消耗NAD+水平可顯著縮短線(xiàn)蟲(chóng)壽命，而外源性給予NAD+則可抑制線(xiàn)蟲(chóng)衰老過(guò)程并延長(zhǎng)其壽命。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，NAD+通過(guò)去乙酰酶sir-2.1調(diào)控激活線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應(yīng)和轉(zhuǎn)錄因子DAF-16的核轉(zhuǎn)位，共同參與調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體功能，最終影響機(jī)體壽命[42]。而對(duì)老年小鼠的研究也發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充N(xiāo)AD+前體煙酰胺核糖(nicotinamide riboside，NR)，能顯著延長(zhǎng)衰老小鼠壽命。具體機(jī)制是通過(guò)SIRT1途徑激活線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應(yīng)改善線(xiàn)粒體功能，恢復(fù)失活小鼠干細(xì)胞活力。NAD+在神經(jīng)退行性疾病中也有保護(hù)作用，線(xiàn)粒體自噬功能缺陷可能是老年癡呆癥發(fā)生發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素，補(bǔ)充N(xiāo)AD+水平能維持線(xiàn)粒體功能并增強(qiáng)老年癡呆患者線(xiàn)粒體自噬進(jìn)而清除致病蛋白，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[43]。

5.2?；撬??；撬嶙畛鯊呐Ｄ懼蟹蛛x，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量?jī)H次于谷氨酸。牛磺酸對(duì)機(jī)體有多種調(diào)控作用，如抗炎、抗氧化、滲透壓調(diào)節(jié)、鈣離子穩(wěn)定以及促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等。對(duì)老年癡呆模型轉(zhuǎn)基因小鼠給予?；撬嶂委熀?，小鼠腦皮質(zhì)β淀粉樣蛋白含量顯著降低。同時(shí)接受?；撬嶂委煹霓D(zhuǎn)基因小鼠空間記憶能力明顯強(qiáng)于未治療的轉(zhuǎn)基因小鼠[44]。?；撬峥梢燥@著提高大鼠超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)等活性，通過(guò)補(bǔ)充外源性?；撬峥梢蕴岣呓M織?；撬岷?，降低脂褐質(zhì)沉積，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，延緩衰老。

但最近的研究發(fā)現(xiàn)，?；撬崴缴吲c類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡有一定相關(guān)性[45]，考慮到NAD+前體和?；撬崾鞘袌?chǎng)上已經(jīng)存在的天然產(chǎn)品，更好地定義它們對(duì)健康壽命的影響至關(guān)重要。

6 結(jié)束語(yǔ)

生命從誕生到死亡是必然經(jīng)歷的過(guò)程，隨著對(duì)衰老機(jī)制認(rèn)知的不斷深入，對(duì)抗衰老的手段越來(lái)越多。大量研究表明，通過(guò)抗衰老藥物可以延緩衰老，延長(zhǎng)壽命，提高生命健康質(zhì)量。其中包括清除衰老細(xì)胞小分子藥物，增加自噬和減少年齡相關(guān)炎癥藥物，調(diào)控能量代謝藥物，針對(duì)異常表達(dá)的致衰老基因藥物以及天然產(chǎn)物。

在衰老過(guò)程中使用小分子藥物清除衰老細(xì)胞是一個(gè)很有前景的研究方向，但仍存在一些需要解決的問(wèn)題，需要進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)確定這些藥物在人體內(nèi)的安全性和有效性。

自噬是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制，有研究表明，自噬水平降低會(huì)加速衰老進(jìn)程，反之則可延緩衰老。雷帕霉素是目前抗衰老研究中的明星藥物，該藥可以通過(guò)抑制mTORC1活性提高自噬水平，從而實(shí)現(xiàn)延緩衰老，但其也能夠干擾mTORC2信號(hào)，從而引發(fā)胰島素抵抗。因此，如需利用雷帕霉素延長(zhǎng)壽命，還需考慮其不良反應(yīng)。

二甲雙胍和阿司匹林等藥物都可以激活A(yù)MPK，調(diào)控能量代謝，在細(xì)胞和動(dòng)物中都具有一定抗衰老作用，但在人體中的抗衰老作用還未得到證實(shí)。此外，其他物質(zhì)包括NAD+和?；撬岬纫脖蛔C實(shí)具有延緩衰老作用，但上述結(jié)果基本是細(xì)胞研究或動(dòng)物研究，并不能確定這些藥物能應(yīng)用于人類(lèi)中或應(yīng)用于人類(lèi)的安全性和有效性，以及任何潛在影響。衰老作為生命的正常生理過(guò)程，不同于疾病，藥物干預(yù)衰老，是一個(gè)較為長(zhǎng)期的過(guò)程，藥物本身具有一定不良反應(yīng)，所以需要進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)確定這些藥物在人類(lèi)中的安全性和有效性，以及任何潛在的負(fù)面影響。隨著國(guó)家對(duì)老年醫(yī)學(xué)的大力投入，未來(lái)必定會(huì)研發(fā)出更多安全有效的抗衰老藥物。