中西醫(yī)結(jié)合治療急性髓系白血病研究進展

魯陽，齊彥

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 35000 )

1 西醫(yī)對于AML 認(rèn)識

1.1 流行病學(xué)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一組異質(zhì)性侵襲性血細(xì)胞癌癥，源于骨髓內(nèi)惡性造血前體細(xì)胞的克隆性增生。其通過影響正常細(xì)胞的生成，從而出現(xiàn)白血病的各種臨床表現(xiàn)。AML作為成人白血病中發(fā)病率位居第二的白血病，在急性白血病發(fā)病統(tǒng)計中也占據(jù)了大部分。然而在美國，AML 致死的患者僅占因癌癥死亡人數(shù)的1%?；颊咧心行月晕⒕佣?，非西班牙語裔白人的發(fā)病率高于其他種族和族群。年齡中位數(shù)則大概在65 歲左右。AML 也與環(huán)境因素有關(guān)，如接觸化學(xué)品、輻射、煙草、化療和逆轉(zhuǎn)錄病毒。有些患者在進展為AML 之前有克隆性造血證據(jù)，表現(xiàn)為骨髓增生異常綜合征、骨髓增生性腫瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、再生障礙性貧血，或預(yù)后不明的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate prognosis,CHIP)。大多數(shù)AML 成人患者的基礎(chǔ)體細(xì)胞突變的原因不明。極少數(shù)AML 成人患者有家族性遺傳學(xué)異常，如21 三體、范可尼貧血、Bloom 綜合征，以及家族性CEBPA、DDX41、RUNX1 突變。

1.2 發(fā)病機制

AML 是由髓系前體細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化所致。這種轉(zhuǎn)化導(dǎo)致出現(xiàn)可增殖的一種或多種異常細(xì)胞克隆，其分化為成熟血細(xì)胞的能力受阻。AML 由自我更新的白血病性干細(xì)胞池維持，這些細(xì)胞比數(shù)量龐大的白血病細(xì)胞更幼稚。AML 與特定染色體異常相關(guān)，包括非隨機易位、重排，以及染色體全部或部分增加或缺失。一部分這些染色體易位可產(chǎn)生嵌合(即融合)癌基因。常規(guī)核型分析無法檢出的點突變、基因重復(fù)和基因缺失也會影響調(diào)節(jié)生長和/或分化的基因。例如，編碼轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳調(diào)控因子、腫瘤抑制因子、DNA 修復(fù)、信號傳導(dǎo)分子、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子的基因發(fā)生改變，以及其他機制。

1.3 AML 的治療

對于身體狀況允許的患者，誘導(dǎo)緩解治療推薦用“7+3”方案，即阿糖胞苷連續(xù)輸注7 日＋蒽環(huán)類藥物3 日，而不是大劑量阿糖胞苷(high dose cytarabine, HiDAC)或其他方案。這是因為7+3 方案的療效和安全性綜合更好。7+3 方案對＜60-65歲AML 患者的CR 通常為60%-80%。遠期結(jié)局取決于細(xì)胞遺傳學(xué)/分子學(xué)特征和緩解后治療。氟達拉賓、西塔拉賓、G-CSF 和伊達魯比辛（FLAGIDA）的組合[1]，一般適用于治療復(fù)發(fā)，同時其也是標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案的合理替代方案，若AML 伴FLT3突變，例如FLT3 內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(internal tandem duplication, ITD) 或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(tyrosine kinase domain, TKD)突變，則建議在7+3 方案的基礎(chǔ)上添加靶向藥物。

對于大多數(shù)不適合強化治療但不虛弱的AML 患者，首選的初始治療方案包含去甲基化藥物(hypomethylating agent, HMA，如阿扎胞苷、地西他濱)。具體方案的選擇取決于有無維奈托克(BCL2 抑制劑)、患者意愿等因素，如有條件使用維奈托克，建議采用HMA(如阿扎胞苷或地西他濱)+維奈托克治療，而非單獨采用HMA 或采用其他措施。因為多項前瞻性和回顧性研究顯示，在阿扎胞苷或地西他濱的基礎(chǔ)上加用維奈托克可提高緩解率，但未加重毒性；還有一項隨機試驗報道，相對于阿扎胞苷單藥治療，維奈托克+阿扎胞苷可改善生存率[2]。維奈托克+HMA 的治療結(jié)局優(yōu)于靶向藥物、低劑量阿糖胞苷(low-dose cytarabine,LoDAC)和其他方法，但這些方案尚未在前瞻性研究中直接對比。由于近年來急性髓系白血病發(fā)生率越來越高，國際社會越來越重視對其的研究，近年來，隨著對于急性髓系白血病的研究力度不斷加大，新的治療藥物也如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)，目前較為常見的有以下幾種：

Flt3-ITD 抑制劑：抑制酪氨酸激酶(TK)受體已成功地用于臨床生活中常見的各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。鑒于FLT3 基因突變對預(yù)后的影響和較高的變異率，抑制該TK 基因長期以來一直被認(rèn)為是AML 潛在的治療靶點。被測試的藥物包括第一代抑制劑索拉非尼和米多妥林，以及較新的第二代藥物，如奎扎替尼和克雷諾拉尼。

IDH1/IDH2 小分子抑制劑：近年來隨著研究力度的深入，IDH-1 和IDH-2 酶的功能變化逐漸出現(xiàn)在大眾視野[3]。7 近年來，人們試圖以這些突變酶為靶點，作為治療急性髓細(xì)胞白血病的潛在方法。2013 年，Wanget al.102 發(fā)表 了AGI-6780 的研究結(jié)果，AGI-6780 是R140Q 突變體IDH-2 酶的小分子抑制劑[4]。在原代人AML 細(xì)胞的體外活體模型中，AGI-6780 處理能夠克服白血病細(xì)胞的分化障礙。最近，IDH-2 抑制劑AG-221 在人類IDH-2 突變型AML 異種移植模型中被發(fā)現(xiàn)具有劑量依賴性的生存益處。在細(xì)胞水平上，AG-221 治療與CD45+原始細(xì)胞增殖的初始階段有關(guān)，隨后是細(xì)胞分化[5]。

氯法拉濱：氯法拉濱作為一種近年來新興的代表藥物，近年來在治療兒童復(fù)發(fā)性或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病方面所占地位越來越重。在急性髓細(xì)胞白血病中，它已經(jīng)顯示出活性和耐受性。對于不能接受標(biāo)準(zhǔn)化療或異基因造血干細(xì)胞移植進行鞏固治療的老年患者，氯法拉濱可能是對小劑量阿糖胞苷的一種耐受性良好的補充。此外，氯法拉濱與標(biāo)準(zhǔn)的“3+7”誘導(dǎo)方案相結(jié)合，在年輕患者的治療中也展現(xiàn)出了良好的前景。除了作為靜脈藥物使用外，氯法拉濱還可以作為治療急性髓細(xì)胞白血病的口服藥物使用。與嘌呤核苷類似物不同，氯法拉濱能夠抵抗酸性pH 和胃腸大腸桿菌的磷酸化切割。因此口服氯法拉濱可能是降低強度化療的一個有價值的補充。

單克隆抗體：近代研究所所示，單克隆抗體主要通過細(xì)胞毒作用或與胞毒藥物結(jié)合來發(fā)揮其作用，從而使得化療藥物能夠靶向地輸送到腫瘤細(xì)胞。Getuzumabozogamicin(GO) 是針對CD33的人源化重組抗體，CD33 是一種表達于髓系細(xì)胞的跨膜蛋白。該抗體與DNA 裂解的細(xì)胞毒劑Calicheamicin 偶聯(lián)，并被CD33 陽性細(xì)胞內(nèi)化[6]。CD37 是一種跨膜蛋白，在成熟的B 細(xì)胞上高水平表達。雖然它的確切功能尚未闡明，但它在非霍金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病中上調(diào)。最初設(shè)想用于治療B 細(xì)胞惡性腫瘤的AGS67E 是一種完全人源性的抗CD37 IgG 抗體，它與一種有效的微管干擾劑單甲基金黃色E(MMAE)偶聯(lián)。AGS67E可以選擇性地將MMAE 傳遞給CD37 陽性的惡性腫瘤細(xì)胞，并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。雖然CD37 在正常骨髓干細(xì)胞上表達最低，但最近發(fā)現(xiàn)在CD34+/CD38AML 干細(xì)胞表面有CD37 的差異表達。因此，CD37 可能成為選擇性抑制白血病細(xì)胞生長的新靶點。

CART 療法：作為人造受體的代表，嵌合抗原受體在AML 的治療中無疑有著舉足輕重的地位。它可以通過自身作用，將自身與單克隆抗體單鏈可變片段結(jié)合在一起從而發(fā)揮其藥物作用。經(jīng)過長期的臨床試驗表明，CD33 特異性CART 療法可以明顯延長AML 異種移植瘤的存活時間[7]。然而，CD33 在正常髓系細(xì)胞上表達，已報道的抗腫瘤作用與嚴(yán)重的細(xì)胞減少有關(guān)。盡管目前對于CART療法的研究尚未成熟，但CART 療法的提出無疑是在AML 治療史上揮出了濃墨重彩的一筆。

2 中醫(yī)對于AML 認(rèn)識

2.1 中醫(yī)病名

中醫(yī)學(xué)對AML 病名并無具體描記，但據(jù)其各種臨床癥狀的表現(xiàn)，可以歸為“急勞”“虛勞”“血證”“熱勞”“溫病”“癥積”等范疇。又有根據(jù)白血病發(fā)病病因歸納其病名，稱之為“毒勞”。所謂“毒”是指熱毒郁結(jié)骨髓中的“髓毒”或是“溫?zé)岫拘啊保笾骂愃朴谥嗅t(yī)所謂的伏氣溫病。所謂“勞”是指白血病常為正氣虛損與邪毒內(nèi)侵并舉，正邪相爭，久病則虛，毒在骨髓、氣血津液傳變，致使臟腑氣血功能受損失調(diào)，氣血虧耗，內(nèi)虛為本，病情反復(fù)。綜合兩者稱之為“毒勞”，由于病勢較急、病情較重、變化較多，又稱“急髓毒”。

2.2 病因病機

白血病病位在骨髓和血絡(luò)，多因七情內(nèi)傷、飲食勞倦、正氣虛衰、邪氣侵入，累及臟腑、骨髓而發(fā)病，中醫(yī)不僅認(rèn)為人與自然是一個整體，也把人體各臟腑聯(lián)系成一個整體。病因則是指打破這種平衡從而導(dǎo)致疾病的因素，總的來說，邪盛正衰、陰陽失調(diào)、氣機失調(diào)是AML 病因病機的基本基調(diào)。其病機較為復(fù)雜，但多不離陰陽虛實。周永明[8]認(rèn)為AML 多因精氣內(nèi)虛，而后外邪入侵，內(nèi)外因相合而發(fā)病。先天胎毒、七情內(nèi)傷、飲食勞累、房事不節(jié)等損傷精髓、肝脾及三焦，打破了人體自身的平衡與協(xié)調(diào)，而出現(xiàn)氣血陰陽，臟腑功能的失調(diào)，進一步導(dǎo)致正氣內(nèi)虛，又復(fù)感六淫外邪或溫毒而致病。AML病位在骨髓，在氣分則氣分熱盛，高熱不退；在營分則營血熱盛，身熱夜甚；在血分則血熱熾盛，熱迫血行，久病邪熱耗氣傷陰，氣虛無以攝血，陰虛血熱妄行，則見出血；熱毒蘊結(jié)骨髓，痰瘀內(nèi)阻經(jīng)脈，則見骨痛及肝脾淋巴結(jié)腫大。沈一平[9]認(rèn)為老年AML患者年老體衰，臟腑功能虧損，發(fā)病多為正虛邪實，虛實夾雜。老年人臟腑功能失調(diào)，主要表現(xiàn)在肺、脾、肝、腎。脾虛則氣血生化失源，內(nèi)生痰濕陰邪；肝腎陰虛則肝郁氣滯，疏泄失司；肺氣不足則氣機不暢，久為痰液。若復(fù)感邪氣，則內(nèi)生陰邪與外邪合而發(fā)病，久而損害骨髓，出現(xiàn)虛實夾雜表現(xiàn)，此內(nèi)外兩邪膠著互結(jié)，難以根除，所以病情反復(fù)，在化療后期骨髓緩解期，若大毒攻邪，則邪氣去而正氣亦虛，更易滋生內(nèi)邪，日后復(fù)感外邪則病情反復(fù)。夏小軍[10]認(rèn)為AML 病位在骨髓，邪毒外襲，骨髓受損，病久及腎、脾臟，最后可累及五臟。本病初期以邪實明顯，中期或鞏固化療后則以正氣虧損為主，老年人因自身臟腑虛衰病變以正虛邪盛為甚。邪毒是基本致病因素，真氣虛弱是發(fā)病之根本，尤以脾腎虧虛為主，在老年髓系白血病患者中尤其在緩解期更為表現(xiàn)顯著。目前對于白血病發(fā)病的病機主要有四種理論：邪毒痰疲論、臟腑虛弱論、伏氣溫病論、相火旺動論。急性髓系白血病總的病機大致可以概括為正虛邪實，正虛可大致概括為陰虛、陽虛、氣虛、血虛，邪實可大致歸納為血熱、內(nèi)熱、熱毒、淤血。正虛邪實貫穿疾病始終。

2.3 辨證施治

周永明等[11]通過對AML 不同化療階段的觀察，結(jié)合其不同癥狀，提出了可將其分為化療前中后期，并根據(jù)不同其不同臨床特點提出了不同治療原則：前期治療應(yīng)以扶正攻邪為主，化療期應(yīng)以補脾益胃為主，后期應(yīng)根據(jù)不同患者臨床表現(xiàn)，以補虛為主，同時因邪毒尚存，應(yīng)注意避免關(guān)門流寇。夏小軍[12]等根據(jù)該病不同臨床表現(xiàn), 將本病劃分為邪毒痰瘀;氣陰兩虛;陰陽兩虛三個證型。盡管大家對AML 的中醫(yī)分型有著不同的理解，但最后分出的中醫(yī)證型本質(zhì)上并無太大差異。根據(jù)最新的AML (非APL) 中醫(yī)臨床診療指南中所述,明確記錄了可將該病分為熱毒熾盛、痰瘀互結(jié)、氣陰兩虛和氣血兩虛四個證型。

2.4 中醫(yī)藥治療AML 的現(xiàn)代研究

2.4.1 抑制白血病細(xì)胞增殖

李丹陽等[13]對人參總皂苷對于治療急性髓系白血病的療效展開了研究，發(fā)現(xiàn)TSPG 可抑制白血病KG1-α 細(xì)胞的細(xì)胞增殖，起作用機制可能與調(diào)節(jié)其基因表達相關(guān)?；粢鉡14]等研究了人紅白血病K562 細(xì)胞與大蒜素之間可能存在的聯(lián)系，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),大蒜素對于K562 細(xì)胞的細(xì)胞增殖有著明顯的抑制作用,且如果其濃度越高，其對K562 細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制率更高。陸芹等[15]研究長柱重樓皂苷對于HL-60、K562、KG-1、HT-93 細(xì)胞增殖、凋亡的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)長柱重樓能夠抑制各個AML 細(xì)胞株的增殖，且兩者之間呈正相關(guān)關(guān)系。吳建偉等[16]通過對青黃散對于治療急性髓系白血病展開了研究，實驗表明其組分靛玉紅和二硫化二砷可以明顯抑制急性髓系白血病細(xì)胞的細(xì)胞增殖，其作用機制目前尚不明確，猜測可能與其可促進Smac、Caspase-3 蛋白表達有著密不可分的關(guān)系。

2.4.2 誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化

鄧婉蓉等[17]通過研究紅芪總黃酮對HL-60細(xì)胞凋亡的關(guān)系及其作用機制，發(fā)現(xiàn)其作用機制可能與其基因表達息息相關(guān)，具體表現(xiàn)在其可影響細(xì)胞DNA，從而影響HL-60 細(xì)胞增殖、分化甚至凋亡，具體的作用機制及其基因表達目前尚不明確。朱寧希等[18]通過對苦參堿進行研究，發(fā)現(xiàn)其對于AML HL-60 細(xì)胞的成熟分化有著明顯的抑制作用，經(jīng)過大量的臨床試驗研究，發(fā)現(xiàn)苦參堿的藥物作用機制可能可以影響C-myc 的基因表達，從而使其分化受阻以達到治療目的。

2.4.3 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥

細(xì)胞耐藥涉及藥物分布、代謝及通路問題等，目前其機制尚不明確，程堅等[19]通過對漢防己甲素與5-溴漢防己甲素的研究，發(fā)現(xiàn)其作用機制大致可概括為抑制白血病細(xì)胞基因表達有關(guān)，其中又以MRP7 和P-gp 為代表，對于棘手的K562/A02細(xì)胞多藥耐藥問題，也可充分發(fā)揮其作用，達到改善甚至顛覆的目的。郭玉楷等[20]通過研究白藜蘆醇與與HL-60/ADR 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其可影響MRP1、Bcl-2、Bax 基因表達水平，從而影響其細(xì)胞增殖、分化甚至凋亡，最終達到改善甚至逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的目的。陳英玉等[21]通過研究大黃素聯(lián)合化療對于治療急性髓系白血病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)大黃素也有逆轉(zhuǎn)急性髓系白血病多藥耐藥的作用, 目前其作用機制尚不十分明確，但經(jīng)過大量實驗表明，其作用機制與影響MRP1、TOPOIIβ、GSTπ、Bcl-2 表達息息相關(guān)，此外，也不可否認(rèn)其作為化療藥物增效劑的作用。

2.5 中西醫(yī)結(jié)合治療AML

楊玉婷等[22]收集選取成人AML 化療后患者116 例，對照組、觀察組分別予標(biāo)準(zhǔn)DA 方案化療，同時觀察組加用自擬扶正抗癌飲經(jīng)驗方治療9 周，結(jié)果顯示觀察組骨髓抑制發(fā)生時間明顯晚于對照組，且恢復(fù)時間更快，抑制程度更低，可明顯減少化療后的不良反應(yīng)。王茂生等[23]收集AML 患者129 例，結(jié)果示觀察組（參芪殺白湯、參芪仙補湯）化療誘導(dǎo)環(huán)節(jié)有效率明顯高于對照組，化療不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，觀察組骨髓造血回復(fù)時間明顯低于對照組、這對于提高患者生存質(zhì)量及預(yù)后無疑是一個十分重要的消息。其中參芪殺白湯重點在于改善化療毒副反應(yīng)，提高誘導(dǎo)緩解率，對患者長期生存有潛在的優(yōu)勢；參芪仙補湯重點促進造血恢復(fù)，縮短白細(xì)胞、血小板恢復(fù)時間，減少血制品輸注。李自軍等[24]將120 位AML 患者隨機分配，對照組予常規(guī)化療，觀察組予常規(guī)化療+復(fù)方苦參湯。結(jié)果示觀察組WBC、Ret、HGB、PLT、骨髓有核細(xì)胞均高于對照組（P＜0.05）；中醫(yī)證候積分、骨髓細(xì)胞CD33、CD13 低于對照組（P＜0.05）。說明化療+復(fù)方苦參湯不僅能提高化療有效率、減少化療不良反應(yīng)發(fā)生率，還可明顯促進骨髓造血，同時抑制骨髓細(xì)胞CD33、CD13 的表達。吳迪炯等[25]收集將老年AML 患者分為單純小劑量化療組，抗白延年湯聯(lián)合小劑量化療組和單純標(biāo)準(zhǔn)劑量化療組。結(jié)果顯示，3 組的化療早期死亡率分別為23.5%、16.7% 和36.8%，完全緩解率分別為23.1%、33.3% 和50.0%，總反應(yīng)率分別為53.9%、66.6%和58.3%。3 組的中位總生存期分別為2.33、6.37 和11.07 個月，單純標(biāo)準(zhǔn)劑量化療組患者顯著優(yōu)于單純小劑量化療組（P＜0.05），但與抗白延年湯聯(lián)合小劑量化療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3組的無復(fù)發(fā)生存期組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；熀蠊撬枰种浦敝了劳龅陌l(fā)生率，3 組分別為11.8%、5.6%和21.1%，抗白延年湯聯(lián)合小劑量化療組化療后中性粒細(xì)胞恢復(fù)時間顯著短于單純標(biāo)準(zhǔn)劑量化療組（P＜0.05）?？拱籽幽隃?lián)合小劑量化療組新發(fā)感染率及消化道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于單純標(biāo)準(zhǔn)劑量化療組（P＜0.01）。結(jié)果顯示抗白延年湯序貫療法聯(lián)合小劑量治療老年AML 總反應(yīng)率與標(biāo)準(zhǔn)劑量化療相當(dāng)，并在減少患者化療早期病死率、化療相關(guān)感染以及骨髓抑制方面具有一定的優(yōu)勢，可作為臟器功能較差患者的治療選擇。

3 體會與總結(jié)

急性髓系白血病作為成人白血病中常見的一種類型，近年來越來越受到人們重視，隨著對其病因、作用機制、治療方案及新興藥物研究的不斷推進，無疑是給急性髓系白血病患者帶來了一縷新的曙光。目前臨床上對于該病的治療仍以西醫(yī)化療為主，雖然效果尚可但毒副作用及預(yù)后的問題也不盡如人意，隨著近年來中西醫(yī)結(jié)合治療AML 研究的不斷進展，中醫(yī)藥結(jié)合化療在增強化療療效、減低化療毒副作用及改善患者預(yù)后方面顯現(xiàn)出了獨有優(yōu)勢，可以預(yù)見在不遠的將來，中西醫(yī)結(jié)合治療急性髓系白血病必將為AML 患者的治療提供一種新思路。