腫瘤標(biāo)志物與結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病的相關(guān)性

楊劉敏 馬天罡 呂雪嬌 任錦

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

間質(zhì)性肺病(ILD)是一組主要累及肺泡及周?chē)M織和肺間質(zhì),以慢性炎癥及間質(zhì)纖維化為主，具有相似的影像學(xué)、病理學(xué)和臨床表現(xiàn)特點(diǎn)的肺臟薄壁組織炎癥性疾病。目前ILD的分類(lèi)采用2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)推薦的分類(lèi)方法〔1〕。其中，結(jié)締組織病(CTD)是繼發(fā)性ILD的首要基礎(chǔ)疾病。CTD相關(guān)的ILD(CTD-ILD)患者多為老年人，有報(bào)道證實(shí)年齡較大、吸煙暴露等是CTD患者并發(fā)ILD的已知危險(xiǎn)因素〔2〕。由于老年患者的機(jī)體免疫力低下、易并發(fā)感染及治療藥物副作用等因素，導(dǎo)致隨著年齡增加，CTD-ILD患者的急性加重次數(shù)、疾病嚴(yán)重程度、住院率和死亡率等也明顯升高〔3,4〕。同時(shí)，有研究表明CTD-ILD患者的直接醫(yī)療保健，老年護(hù)理和間接成本明顯高于CTD不伴ILD患者，嚴(yán)重增加了醫(yī)療資源消耗、個(gè)人及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔5,6〕。目前CTD-ILD的發(fā)病率及死亡率較高，且治療措施有限，因此早期診斷、盡早干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量、減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)意義重大。CTD-ILD具有發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)缺乏特異性、發(fā)病率高等特點(diǎn)，診治難度大，僅根據(jù)臨床征象很難診斷，需結(jié)合多種相關(guān)輔助檢查。目前臨床上診斷CTD-ILD主要依靠高分辨率(HR)CT、肺活檢和肺功能檢測(cè)等。

近年來(lái)，隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)與細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖有關(guān)，且能客觀反映疾病發(fā)生、發(fā)展?fàn)顩r的生化指標(biāo)被稱(chēng)為生物標(biāo)志物。對(duì)于幫助臨床醫(yī)生早期診斷疾病具有明顯的優(yōu)勢(shì)。腫瘤細(xì)胞本身合成和釋放的某些生物性物質(zhì)，或機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，根據(jù)它們的生物化學(xué)或免疫特征，體液中具有定性或定量變化的物質(zhì)(不包括來(lái)自腫瘤患者的物質(zhì)和組織)被稱(chēng)為腫瘤生物標(biāo)志物〔7〕。然而，現(xiàn)實(shí)中并不存在絕對(duì)理想的腫瘤標(biāo)志物。目前常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物中，它們不僅存在于惡性腫瘤中，而且在良性腫瘤、炎癥、甚至正常組織中也存在。

目前，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)〔8～11〕中也存在血清腫瘤標(biāo)志物升高現(xiàn)象，并且這些患者不存在惡性腫瘤病史依據(jù)。也有文獻(xiàn)證實(shí)腫瘤標(biāo)志物水平與疾病嚴(yán)重程度(比如肺功能指標(biāo)、肺纖維化程度等)及預(yù)后相關(guān)〔8,10〕。IPF患者的病理特點(diǎn)是肺泡上皮細(xì)胞凋亡、成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積〔12,13〕。腫瘤患者的病理特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞的持續(xù)惡性增殖。這說(shuō)明在IPF和腫瘤的病理特征之間存在一定的相似性。雖然大多數(shù)ILD的病因仍不明確，但不論是何種原因所致的ILD，其病理特征均是肺成纖維細(xì)胞的異?；驉盒栽鲋?。而且CTD所致的ILD與特發(fā)性ILD的組織病理學(xué)和放射學(xué)特征也是相同的〔1,14,15〕。另外，在臨床工作中，尼達(dá)尼布常作為IPF患者的一線用藥，實(shí)際上，它目前不僅被批準(zhǔn)用于抗腫瘤治療〔16〕，還被用于治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)-ILD患者〔17〕。這些說(shuō)明CTD-ILD與腫瘤的病理特征也有一定的相似性，進(jìn)而造成CTD-ILD患者腫瘤標(biāo)志物水平的異常升高。本文就CTD-ILD與血清腫瘤標(biāo)志物水平的相關(guān)性研究進(jìn)行論述。

1 CTD-ILD與腫瘤標(biāo)志物

CTD是一組被定義為以自身免疫介導(dǎo)的器官損傷和循環(huán)自身抗體為特征的自身免疫性多系統(tǒng)疾病〔15〕，侵犯全身結(jié)締組織，可累及多種臟器。常見(jiàn)的CTD包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SSc、特發(fā)性炎性肌病(IIM)、干燥綜合征(SS)和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等。這些彌漫性CTD都可累及肺間質(zhì)，導(dǎo)致彌漫性肺泡及其毛細(xì)血管功能單位的喪失,嚴(yán)重影響患者的生活及生存。目前CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚,有研究認(rèn)為與遺傳和環(huán)境因素引發(fā)的免疫失調(diào)/炎癥及隨后的纖維化關(guān)系密切〔18〕。CTD-ILD患者與腫瘤患者的病理特征具有一定的相似性。在臨床工作及研究〔19〕中，我們發(fā)現(xiàn)CTD-ILD患者中出現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志物水平升高，這是一種很常見(jiàn)的現(xiàn)象，如癌胚抗原(CEA)、CA125、CA15-3、CA19-9、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)等。腫瘤標(biāo)志物水平的升高與CTD-ILD發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。以下將分別詳述各腫瘤標(biāo)志物在CTD-ILD的表達(dá)情況及意義。

2 CA15-3

CA15-3 又稱(chēng)為多肽性上皮黏蛋白(PEM)，是巨大黏液素樣糖蛋白上的一個(gè)抗原決定簇，該糖蛋白為MUC1黏蛋白的產(chǎn)物。MUC1黏蛋白可以抑制上皮細(xì)胞之間的細(xì)胞黏附，具有降低惡性細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的敏感性的免疫調(diào)節(jié)作用，與成纖維細(xì)胞因子產(chǎn)生作用，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖〔20〕。CA15-3一般不出現(xiàn)在血液循環(huán)中，而血清CA15-3水平升高可能與上皮細(xì)胞產(chǎn)物病理性泄漏到血液循環(huán)中有關(guān)〔21〕。在臨床工作中，我們觀察到CTD患者并發(fā)ILD時(shí)血清CA15-3水平升高，這可能與肺間質(zhì)損傷、肺纖維化程度有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)RA〔22,23〕、原發(fā)性SS(pSS)〔24〕、SSc〔25～27〕、皮膚炎(DM)/多發(fā)性肌炎(PM)〔28～30〕患者并發(fā)ILD時(shí)，其CA15-3水平明顯高于不伴ILD的患者，這說(shuō)明在CTD患者中，具有高水平CA15-3的患者發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)增加。Shi等〔24〕發(fā)現(xiàn)高水平的CA15-3不僅是pSS患者并發(fā)ILD的危險(xiǎn)因素之一，還發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用CA15-3對(duì)pSS-ILD患者的診斷價(jià)值并不比單獨(dú)或組合的其他腫瘤標(biāo)志物弱，甚至更高。這充分體現(xiàn)了高水平的CA15-3對(duì)pSS患者并發(fā)ILD具有較高的診斷價(jià)值。相關(guān)研究〔25～27〕發(fā)現(xiàn)，在SSc患者中血清CA15-3水平與患者的肺部損害程度密切相關(guān)。并且De Luca等〔27〕也發(fā)現(xiàn)SSc-ILD患者的血清CA15-3水平與用力肺活量(FVC)呈負(fù)相關(guān)，與肺泡和間質(zhì)評(píng)分直接相關(guān)。這些研究表明CA15-3水平對(duì)評(píng)估SSc患者并發(fā)ILD嚴(yán)重程度具有重要意義?？傊?，CA15-3水平在pSS患者并發(fā)ILD的診斷、評(píng)估SSc患者并發(fā)ILD的疾病嚴(yán)重程度方面具有重要的臨床意義。綜上所述，血清CA15-3水平升高提示pSS患者并發(fā)ILD的可能性大；并且其與FVC指標(biāo)聯(lián)合可評(píng)估SSc并發(fā)ILD患者的疾病嚴(yán)重程度。

3 CEA

CEA是一種富含多糖的蛋白復(fù)合物，分子量較大，是1965年由Gold和Freedman首次從人類(lèi)結(jié)直腸癌(CRC)組織中分離出來(lái)〔31〕。CEA是免疫球蛋白大家庭中的一員，有參與調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)展、細(xì)胞識(shí)別和細(xì)胞黏附的糖蛋白的作用〔32〕。CEA是一種廣譜性腫瘤標(biāo)志物，可在多種腫瘤中表達(dá)，臟器特異性低，可存在于胎兒和成人的結(jié)腸黏膜、肺及乳腺中。CEA在終末肺泡腔中存在鱗狀化生、上皮分層及不典型增生這些區(qū)域的上皮細(xì)胞有著高表達(dá)現(xiàn)象〔10〕。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)在pSS〔24〕、SSc〔27〕、DM/PM〔28,33〕患者中，并發(fā)ILD患者的CEA水平明顯高于無(wú)ILD患者。Shi等〔24〕發(fā)現(xiàn)pSS-ILD患者血清中的CEA水平明顯高于不伴ILD的pSS患者，并且與pSS患者是否為疾病活動(dòng)期無(wú)關(guān)。結(jié)合上文可總結(jié)出高水平的CA15-3和CEA可增加pSS患者發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)pSS患者伴發(fā)ILD的診斷具有重要意義。De Luca等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)CEA水平與SSc-ILD患者的FVC負(fù)相關(guān)，并且與肺泡和間質(zhì)評(píng)分直接相關(guān)。這說(shuō)明當(dāng)CA15-3和CEA水平共同升高時(shí)，對(duì)于評(píng)價(jià)SSc-ILD疾病的嚴(yán)重程度表現(xiàn)出良好的靈敏度。另外，在DM-ILD患者中，Wang等〔28〕發(fā)現(xiàn)CEA與CA15-3可評(píng)估患者的疾病嚴(yán)重程度，并且血清CEA水平高的患者，其死亡率更高。這些說(shuō)明高水平的CEA和CA15-3對(duì)CTD-ILD的疾病診斷和評(píng)估嚴(yán)重程度有重要作用，但卻缺乏特異性。另外也證明了DM-ILD患者的CEA水平越高，其死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。

4 CA125

CA125為一種高度糖基化的蛋白質(zhì)，于1981年首次被鑒定為卵巢癌抗原〔34〕，存在于上皮性卵巢癌組織及病人的血清中。CA125具有影響細(xì)胞間相互識(shí)別、黏著的作用，在胎兒體腔上皮分泌物及羊水中及成人的輸卵管、子宮和宮頸內(nèi)膜也可發(fā)現(xiàn)CA125。CA125在卵巢癌診斷方面的敏感性和特異性差，其他生理或病理疾病(如月經(jīng)、妊娠、子宮內(nèi)膜異位癥和腹膜炎癥性疾病)也可致CA125水平升高〔35〕。另外，CA125在氣管、支氣管上皮及腺體和胸膜間皮細(xì)胞受到炎癥刺激時(shí)明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)RA〔22,23,36〕、pSS〔24〕、DM/PM〔28,29〕患者并發(fā)ILD時(shí)，血清CA125的水平明顯高于不伴ILD患者。另外，Wang等〔22〕還通過(guò)Logistic回歸分析顯示較高水平的CA125是RA患者發(fā)生ILD危險(xiǎn)因素。Wang等〔28〕和楊源等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)在DM/PM患者并發(fā)ILD時(shí)，均存在血清CA125、CA15-3水平升高的征象。說(shuō)明當(dāng)血清CA125、CA15-3水平同時(shí)升高時(shí)，提示DM/PM患者發(fā)生ILD的可能性大，具有較高的靈敏度。

5 CA19-9

CA19-9是一種含有在糖蛋白和糖脂中發(fā)現(xiàn)的聚糖抗原的唾液酸，屬于唾液酸化Lewis血型抗原，使用單克隆抗體測(cè)量的血清CA199水平升高已被用作胰腺癌的診斷或預(yù)后生物標(biāo)志物〔37,38〕。在正常人唾液腺、前列腺、胰腺、乳腺、胃、膽管、膽囊、支氣管的上皮細(xì)胞存在微量CA19-9。有研究結(jié)果表明，血清CA19-9水平不僅在胰腺和其他癌癥患者中升高，而且在非癌癥疾病中如肺纖維化等疾病也明顯升高〔39〕。在臨床工作中，我們也發(fā)現(xiàn)CTD患者出現(xiàn)肺部受累時(shí)，CA19-9水平升高。有文獻(xiàn)證實(shí)，在RA〔22,23,36〕、DM/PM〔28〕、SSc〔27〕患者出現(xiàn)ILD時(shí)其CA19-9水平升高。Zheng等〔36〕發(fā)現(xiàn)，RA患者并發(fā)ILD時(shí)CA19-9水平不僅明顯升高，且其水平在無(wú)ILD的RA患者和健康者之間沒(méi)有顯著差異。當(dāng)CA15-3、CA125、CA19-9同時(shí)升高時(shí)，RA患者發(fā)生ILD的可能性大，對(duì)RA患者并發(fā)ILD的診斷具有重要意義。

6 CYFRA21-1

CYFRA21-1是角蛋白CK19的可溶性片段，是一類(lèi)構(gòu)成細(xì)胞骨架的中間絲狀物，可在腫瘤細(xì)胞壞死溶解時(shí)大量釋放入血，進(jìn)而被檢測(cè)到。但CYFRA21-1是非器官特異性腫瘤標(biāo)志物，其主要分布于富含上皮細(xì)胞的組織或器官，如肺、乳腺、膀胱、腸道、子宮等，當(dāng)這些組織發(fā)生惡變時(shí)，血液中的CYFRA21-1水平可見(jiàn)升高。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)在非惡性腫瘤疾病中也有CYFRA21-1升高的情況。研究〔29,40,41〕發(fā)現(xiàn)，在DM/PM患者并發(fā)ILD時(shí)，CYFRA21-1水平明顯高于不伴ILD患者。這說(shuō)明，CYFRA21-1在CTD-ILD的診斷方面具有一定作用。

綜上所述，血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可能對(duì)CTD所致ILD的早期診斷，評(píng)估疾病嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)疾病預(yù)后有指導(dǎo)作用。在評(píng)估病情時(shí)，往往需要綜合多種腫瘤標(biāo)志物的水平進(jìn)行評(píng)估，如在DM/PM患者發(fā)生ILD時(shí)，患者多數(shù)出現(xiàn)CA125、CA15-3水平共同升高，另外其CEA和CA15-3水平與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，并且CEA水平越高，患者死亡率也隨之升高。SSc-ILD患者的血清CEA和CA15-3水平明顯升高，并且與FVC指標(biāo)聯(lián)合時(shí)對(duì)評(píng)估疾病嚴(yán)重程度有重要意義。當(dāng)pSS患者的血清CA15-3和CEA水平明顯升高時(shí)，提示其并發(fā)ILD的風(fēng)險(xiǎn)升高；在RA-ILD患者中可發(fā)現(xiàn)血清CA15-3、CA125、CA19-9三者水平同時(shí)升高。除此之外，還可結(jié)合肺功能、風(fēng)濕免疫特異性抗體指標(biāo)等共同判定病情的預(yù)后及進(jìn)展情況，從而指導(dǎo)臨床治療。

在臨床工作中，理想的生物標(biāo)志物應(yīng)具有高度的特異性，敏感性和預(yù)測(cè)性。盡管這些研究報(bào)道了血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)CTD-ILD的診斷、評(píng)估嚴(yán)重程度等方面具有潛在價(jià)值，但仍存在與腫瘤標(biāo)志物研究相關(guān)的問(wèn)題尚未解決：①這些腫瘤標(biāo)志物在CTD-ILD中產(chǎn)生的具體機(jī)制仍不清楚。ILD的主要發(fā)病機(jī)制可能與持續(xù)損傷，過(guò)度修復(fù)，上皮細(xì)胞凋亡和成纖維細(xì)胞病灶的形成有關(guān)。ILD的病理特征以成纖維細(xì)胞的異常增殖為主，與腫瘤的病理具有相似性。另外，據(jù)報(bào)道，CA125、CA153和CEA等反映了上皮細(xì)胞的增殖和分泌，這可能為解釋ILD患者腫瘤標(biāo)志物水平升高的原因提供新證據(jù)〔42〕。②目前還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)定義的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)CTD患者ILD疾病的發(fā)生、發(fā)展。單項(xiàng)或多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合時(shí)對(duì)不同類(lèi)型CTD并發(fā)ILD的診斷、評(píng)估嚴(yán)重程度等方面顯現(xiàn)出較高的靈敏度，但其特異性較差，因此，在診斷不同類(lèi)型CTD-ILD時(shí)仍需結(jié)合患者的癥狀、體征、其余檢查和檢驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于CTD-ILD患者的生物標(biāo)志物研究仍需繼續(xù)。③相關(guān)研究樣本量小，單中心，缺乏大規(guī)模，多中心的樣本數(shù)據(jù)支持，并且未對(duì)臨床驗(yàn)證進(jìn)行有效的隨訪。因此，未來(lái)關(guān)注點(diǎn)仍需進(jìn)行更多的研究和實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步客觀地評(píng)估腫瘤標(biāo)志物的臨床價(jià)值。