靈芝的活性成分及其抗腫瘤研究進(jìn)展

馬傳貴 張志秀 閆梅霞 王壽江 簡(jiǎn)青燕

靈芝的活性成分及其抗腫瘤研究進(jìn)展

馬傳貴1張志秀1閆梅霞2王壽江3簡(jiǎn)青燕4

（1. 北京京誠(chéng)生物科技有限公司，北京 102600； 2. 中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所，吉林 長(zhǎng)春 130112；3. 中農(nóng)康必硒(北京)生物技術(shù)研究所，北京 100081；4. 福建吾芝堂農(nóng)業(yè)科技有限公司，福建 詔安 363500）

靈芝是我國(guó)傳統(tǒng)中藥材，具有廣泛的藥理活性和食用價(jià)值。通過(guò)查閱文獻(xiàn)，綜述靈芝的主要活性成分為靈芝多糖、三萜類及其他微量成分，其藥理作用有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、清除自由基及抗衰老、降血糖、降血脂、提高機(jī)體重要器官的功能等，其主要通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和細(xì)胞毒性作用實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并簡(jiǎn)介當(dāng)前靈芝抗腫瘤產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)應(yīng)用現(xiàn)狀。

靈芝；活性成分；抗腫瘤；藥理作用；開(kāi)發(fā)應(yīng)用

在我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥領(lǐng)域，靈芝一直被披以神秘面紗，在一些神話故事和民間傳說(shuō)中甚至有“起死回生”之說(shuō)?！侗静菥V目》記載：“靈芝性平，味苦，無(wú)毒，主胸中結(jié)，益心氣，補(bǔ)中，增智慧，不忘”[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也對(duì)靈芝的藥理學(xué)作用進(jìn)行研究發(fā)掘，發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)、保肝護(hù)肝、抗腫瘤及治療心血管疾病等功效，其中靈芝的抗腫瘤功效最為人關(guān)注。本文對(duì)靈芝的抗腫瘤研究現(xiàn)狀和應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 靈芝有效成分及藥理作用

1.1 主要有效成分

（1）靈芝多糖。靈芝多糖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類繁多，主要由α-葡聚糖、β-葡聚糖組成，其中β-葡聚糖占大多數(shù)，當(dāng)前主要采用的提取方法有水提醇沉、膜分離法、冷凍預(yù)處理與協(xié)同酶法、超聲波催化纖維素分離等[2]。靈芝多糖主鏈和側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，造成其生理活性有差異，主鏈結(jié)構(gòu)越長(zhǎng)，則生物量越大、生物活性越高[3]。

（2）三萜類。三萜類化合物作為靈芝中另外一種重要的活性成分，是靈芝的二級(jí)代謝物。從靈芝中分離出的三萜類成分，最早主要為Kubota，至今已多達(dá)150余種[4]，且大多數(shù)是高度氧化的羊毛甾烷衍生物。三萜類結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類多，其中靈芝酸、靈芝酸甲酯及赤芝醛等廣為熟知。

（3）其他微量成分。除了靈芝多糖和三萜類化合物兩大類重要活性成分外，還從靈芝子實(shí)體或孢子粉中分離出了生物堿、核苷、蛋白質(zhì)、嘌呤、甾醇及多肽氨基酸等生物活性成分[5]。

1.2 藥理作用

（1）抗腫瘤。癌癥為全球醫(yī)學(xué)所重點(diǎn)關(guān)注，各種治療途徑正在加緊研究，其中真菌的抗腫瘤的作用研究十分活躍。由于靈芝具有特殊的藥理作用，其抗腫瘤功效一直是研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，而靈芝多糖是其發(fā)揮抗腫瘤作用的主要化學(xué)基礎(chǔ)。

（2）免疫調(diào)節(jié)?！侗静菥V目》記載靈芝“扶正固本”，體現(xiàn)出靈芝具有穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)作用。靈芝通過(guò)免疫調(diào)節(jié)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，提高機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化的能力。大量研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高腫瘤患者對(duì)化學(xué)治療的耐受性，減輕化療導(dǎo)致的白細(xì)胞減少[6]。

（3）清除自由基及抗衰老?！侗静菥V目》中記載靈芝“久食輕身不老，延年神仙”，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)靈芝通過(guò)增強(qiáng)過(guò)氧化酶的活性，加快機(jī)體內(nèi)自由基的清除，進(jìn)而起到抗衰老的作用[7]。研究還發(fā)現(xiàn)，靈芝丙酮提取物在體外具有抗氧化脂質(zhì)生成的作用，靈芝浸提液能夠有效清除和降低自由基對(duì)有機(jī)體生物大分子的損傷[8]。

（4）降血糖、降血脂?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，靈芝孢子的可溶性醇提取物對(duì)小鼠體內(nèi)由四氧嘧啶誘發(fā)的腎上腺素升高有一定的防止作用，能夠改善小鼠的耐糖量[9]；靈芝多糖能夠顯著調(diào)節(jié)高血脂小鼠的血清中的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），并能在一定程度上升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）[10]。

（5）增強(qiáng)機(jī)體重要器官的功能。靈芝能調(diào)節(jié)免疫功能，提高機(jī)體重要器官如心、肺、肝、腎等的功能。研究發(fā)現(xiàn)靈芝具有護(hù)肝作用，靈芝可以減輕四氯化碳所誘發(fā)的慢性肝炎[11]。針對(duì)靈芝子實(shí)體多糖對(duì)小鼠急性酒精肝損傷預(yù)防的代謝組的研究結(jié)果顯示，靈芝子實(shí)體多糖可以通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠肝臟中脂質(zhì)與有機(jī)化合物代謝來(lái)預(yù)防急性酒精肝損傷，且能夠有效緩解膽堿代謝、甘油磷脂代謝和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白這三個(gè)代謝通路中因酒精作用發(fā)生明顯改變的代謝[12]。

（6）其他。除上述重要作用外，靈芝及其孢子粉還具有提高記憶力[13]、抗動(dòng)脈粥樣硬化[14]以及保護(hù)心血管[15]等效用。糖尿病（DM）患者因胰島素抵抗導(dǎo)致血糖水平升高，可能導(dǎo)致血管損傷，研究證實(shí)靈芝多糖肽（PsP）可以顯著提升2型糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活率，其通過(guò)降低H2O2、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和胰島素抵抗改善血管損傷[16]。

2 靈芝抗腫瘤的作用機(jī)制

靈芝由于具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用而被用作健康促進(jìn)劑。大量的研究表明，靈芝的三萜類化合物及多糖成分具有多種生物學(xué)功能，如抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[17]、減少腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、抑制人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）蛋白酶的合成、抑制真核細(xì)胞DNA聚合酶的合成、抑制膽固醇合成和吸收，以及抑制U46619誘導(dǎo)的血小板聚集等。

2.1 對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接毒性

研究證實(shí)，靈芝對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒性[18-20]。在促炎狀態(tài)下，靈芝提取物能夠明顯抑制癌細(xì)胞中IL-6、IL-8、MMP2和MMP9的釋放，并顯著降低癌細(xì)胞的存活率，同時(shí)可減少癌細(xì)胞的遷移[21]。從靈芝子實(shí)體中分離得到的靈芝酸N、靈芝酸A和靈芝酸E，對(duì)Hep-G2和P-388腫瘤細(xì)胞具有顯著的細(xì)胞毒活性[22]。此外，研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖肽（GL-PP）不能抑制體外培養(yǎng)的人肺癌PG細(xì)胞增殖，但可劑量依賴性地抑制移植性人肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[23]。

2.2 抗氧化作用

靈芝具有清除自由基和抗氧化作用，一項(xiàng)研究通過(guò)超聲和水提取的靈芝多糖粉劑對(duì)多名運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行不同劑量的服用試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于對(duì)照組，這些運(yùn)動(dòng)員在基礎(chǔ)性的負(fù)荷運(yùn)動(dòng)之后，血中超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）、過(guò)氧化脂質(zhì)（LPO）等活性明顯較高，證明靈芝多糖能夠明顯抑制運(yùn)動(dòng)員血液中的脂質(zhì)氧化，起到抗氧化的作用[24]。

2.3 抑制腫瘤血管生成

血管生成是腫瘤發(fā)病過(guò)程的關(guān)鍵步驟之一，自“腫瘤生長(zhǎng)具有血管依賴性”理念提出后，人們意識(shí)到，腫瘤的治療并不應(yīng)局限于直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞的化療、放療和手術(shù)切除，通過(guò)抑制腫瘤新生血管的生成同樣可以達(dá)到抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移的目的[26]。通過(guò)體內(nèi)模型研究發(fā)現(xiàn)，靈芝三萜組分可抑制由基質(zhì)凝膠、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和肝素誘導(dǎo)的血管生成，并根據(jù)IR、H-1、C-13-NMR和MS分析，確定抑制Martigel誘導(dǎo)血管生成的活性物質(zhì)為靈芝酸F，表明靈芝三萜組分的抗腫瘤活性可能與抑制腫瘤血管生成有關(guān)[27]。破壁靈芝孢子粉能夠抑制裸鼠肝癌SMMC-7721細(xì)胞皮下瘤體生長(zhǎng)，其機(jī)制可能與抑制腫瘤血管生成有關(guān)[28]。

2.4 對(duì)B淋巴細(xì)胞的影響

B淋巴細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生抗體在體液免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。它們也作為抗原提呈細(xì)胞，與抗原相互作用激活后，最終發(fā)展為記憶B細(xì)胞[29]。與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制一樣，靈芝多糖能夠激活巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），并促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)，如TNF-α、IFN-c和IL-1β[30]。此外，研究還報(bào)道，靈芝孢子粉被證明能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、脾臟單核細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的增殖和成熟[31]。

綜上所述，靈芝有效成分通過(guò)影響免疫細(xì)胞和免疫相關(guān)細(xì)胞，包括B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，而表現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和細(xì)胞毒性作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。然而，在靈芝和靈芝提取物作為抗腫瘤藥物被廣泛接受和應(yīng)用之前，還需要對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行更加深入的探究。

3 靈芝抗腫瘤產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)應(yīng)用現(xiàn)狀

靈芝子實(shí)體在中國(guó)古代被認(rèn)為是靈丹妙藥，可以起死回生，其作為一種名貴的中草藥，目前在中國(guó)、日本、韓國(guó)等國(guó)家被廣泛應(yīng)用。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，靈芝已被用于預(yù)防和治療各種疾病，如支氣管炎、過(guò)敏、肝炎、高血壓、免疫紊亂和癌癥等[32-34]。

20世紀(jì)70年代，通過(guò)藥理和臨床研究，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部探究靈芝“扶正固本”的作用機(jī)制，提出其可能與增強(qiáng)機(jī)體重要器官系統(tǒng)的功能，減輕各種致病因素對(duì)機(jī)體的損害，改善神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)機(jī)體的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)能力，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有關(guān)[35]。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，靈芝制劑與化療或放療合用時(shí)，對(duì)一些腫瘤如胃癌、食管癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、腎癌、大腸癌、前列腺癌和子宮癌等有較好的輔助治療效果[36-38]。

當(dāng)前我國(guó)應(yīng)用較多的靈芝品種多為赤芝和紫芝，市場(chǎng)上靈芝產(chǎn)品主要有靈芝膠囊、靈芝茶及靈芝孢子粉、靈芝孢子油等，都是利用人工生產(chǎn)的靈芝原材料精深加工制成，既有保健品，也有藥物制劑。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，很多企業(yè)開(kāi)始運(yùn)用前沿科技提取靈芝中的有效成分，生產(chǎn)高濃度的靈芝制劑。最終按照嚴(yán)格的中藥標(biāo)準(zhǔn)炮制，達(dá)到藥用水平，作為抗腫瘤以及化療的輔助藥物應(yīng)用于臨床，高濃度的靈芝制劑是實(shí)現(xiàn)靈芝抗腫瘤功效的重要基礎(chǔ)?？萍贾`芝產(chǎn)業(yè)發(fā)展及實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)增值，使靈芝及其重要活性成分在抗腫瘤乃至醫(yī)療健康中發(fā)揮更大的作用。

4 總 結(jié)

腫瘤治療是當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。輔助和替代藥物對(duì)腫瘤的治療作用正逐漸被醫(yī)學(xué)界所重視。靈芝以多糖、三萜類和其他微量成分為主的活性成分，近年被挖掘出在抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、清除自由基及抗衰老，以及降血糖、降血脂等方面具有藥理作用，極大地提升了其藥用價(jià)值。其已被用作癌癥治療的輔助藥物。靈芝主要通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接毒性、抗氧化作用、抑制腫瘤新生血管生成、對(duì)B淋巴細(xì)胞的影響等眾多途徑及機(jī)制實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用，現(xiàn)代臨床實(shí)踐也就其不同的作用機(jī)制進(jìn)行了抗腫瘤應(yīng)用研究。隨著研究的深入，未來(lái)靈芝有望在腫瘤輔助治療及保健方面取得更好的成效。

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Research status of bio-active components and anti-tumor of

Ma Chuangui1Zhang Zhixiu1Yan Meixia2Wang Shoujiang3Jian Qingyan4

（Beijing Jingcheng Biotechnology Company Limited, Beijing 102600, China; 2. Institute of Special Animal and Plant Sciences of CAAS, Changchun, Jilin 130112, China; 3. Zhongnongkangbi Selenium (Beijing) Biotechnology Research Institute, Beijing 100081, China; 4. Fujian Wuzhitang Agriculture Company Limited, Zhao’an, Fujian 363500, China）

is a traditional Chinese medicine , which has a wide range of pharmacological activities and edible value. This paper summarized the main active components ofincludepolysaccharide, triterpenoids and other minor components. Their pharmacological effects include anti-tumor, immune regulation, scavenging free radicals and anti-aging, reducing blood glucose and blood lipid, improving the function of important organs, etc. These bio-active components mainly inhibit tumor growth and metastasis through immune regulation, anti angiogenesis and cytotoxicity. Meanwhile, the development and application status ofanti-tumor products are introduced.

; bio-active components; antitumor; pharmacological action; application

S567.3+1

A

2095-0934（2022）02-114-05

馬傳貴，男，中藥師，農(nóng)藝師中醫(yī)預(yù)防保健調(diào)理師，主要從事食藥用菌栽培、生理及功能產(chǎn)品開(kāi)發(fā)相關(guān)研究和科普工作。E-mail：lingzhichina@126.com。