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    腸道微生物組在炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制和治療中的作用研究進(jìn)展

    2022-12-06 05:47:00李博文劉寧寧
    關(guān)鍵詞:假絲酵母菌益生菌

    李博文,劉寧寧,王 慧

    上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,上海 200025

    人體微生物組是一個(gè)復(fù)雜而龐大的系統(tǒng),包含細(xì)菌、真菌、病毒和古細(xì)菌四界微生物。人體腸道微生物通過(guò)代謝和免疫耐受與宿主進(jìn)行密切的相互作用,例如合成短鏈脂肪酸和必需維生素、調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)和維持黏膜屏障[1]。與人類(lèi)基因組相比,腸道微生物組擁有超過(guò)100 萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞,這提供了更多的遺傳多樣性。盡管現(xiàn)有研究尚不清楚個(gè)體內(nèi)部和個(gè)體間腸道微生物組的變異是否影響人類(lèi)健康,但它們與宿主的相互作用與多種人類(lèi)疾病有關(guān),如胃腸道疾病和精神障礙。

    炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,ⅠBD),包括克羅恩?。–rohn's disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC),是一種慢性復(fù)發(fā)性胃腸道疾病,年輕患者較多,并嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。21世紀(jì)以來(lái),ⅠBD 從西方國(guó)家蔓延到新興工業(yè)化國(guó)家,世界各地ⅠBD 的發(fā)病率都在增長(zhǎng)。在亞洲,ⅠBD 的發(fā)病率因國(guó)家或地區(qū)而異,每10 萬(wàn)人平均年發(fā)病數(shù)為1.50例[2]。

    過(guò)去的幾十年中,盡管ⅠBD的病因?qū)W研究取得了相當(dāng)大的進(jìn)展,但仍未闡明其準(zhǔn)確病因。ⅠBD 是由遺傳易感性、環(huán)境因素和對(duì)腸道微生物組的失調(diào)反應(yīng)共同引起的[3]。家族聚集性在該病發(fā)病機(jī)制中有重要意義,且CD 的遺傳易感性強(qiáng)于UC。此外,亞洲移民ⅠBD流行病學(xué)的變化表明,環(huán)境因素在促進(jìn)遺傳易感個(gè)體的腸道炎癥中起著重要作用[4]。這可能是因?yàn)榄h(huán)境對(duì)共生微生物的組成和功能有影響。有研究報(bào)道,清潔的生活條件、西化的生活方式、抗生素的廣泛使用,以及與病原體接觸的減少,都會(huì)導(dǎo)致成年期免疫相關(guān)疾病的發(fā)病率上升。這表明腸道微生物組的改變會(huì)影響ⅠBD 的易感性。近年來(lái),腸道菌群及其與胃腸道疾病尤其是ⅠBD 之間相關(guān)性的研究廣泛開(kāi)展,為胃腸道疾病的病因?qū)W研究和無(wú)創(chuàng)診斷提供了新的視角。腸道共生微生物建立了環(huán)境與腸道之間的聯(lián)系,因此腸道微生物組功能組成的改變,即生態(tài)失調(diào),在ⅠBD 的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。本文總結(jié)了微生物失調(diào)在ⅠBD發(fā)病機(jī)制中的作用及其潛在機(jī)制的現(xiàn)有證據(jù),同時(shí)探討微生物組潛在療法的應(yīng)用前景。

    1 微生物組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展

    高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步為揭示ⅠBD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性提供了新的視角。既往研究已經(jīng)證明了ⅠBD中的細(xì)菌微生物群落的改變,揭示了細(xì)菌在ⅠBD發(fā)展中的作用。16S 核糖體核糖核酸(ribosomal ribonucleic acid,rRNA)擴(kuò)增子的分類(lèi)分辨率已廣泛用于細(xì)菌微生物組的分析。然而,它只能識(shí)別門(mén)或?qū)偌?jí)別的相關(guān)性,而無(wú)法識(shí)別物種級(jí)別的這些變化,具有局限性。因此,宏基因組測(cè)序的蓬勃發(fā)展進(jìn)一步揭示了微生物群落的變化以及人類(lèi)腸道集體微生物組的功能。然而,宏基因組測(cè)序依然存在局限性,它只能提示共生微生物的功能潛力而不是其實(shí)際情況。宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)則可以研究ⅠBD 中微生物組的實(shí)際基因表達(dá)和動(dòng)態(tài),從而彌補(bǔ)這種缺陷。腸道微生物組產(chǎn)生的小分子代謝物具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、幫助消化和維持腸道屏障的功能。代謝組學(xué)揭示了患者腸道中代謝物的改變,并確定了ⅠBD中豐富的化學(xué)物質(zhì)。整合代謝組學(xué)和宏基因組學(xué)研究可以幫助我們利用物種與代謝之間的關(guān)聯(lián)。總之,多組學(xué)的結(jié)合可以對(duì)炎癥活動(dòng)期間微生物組的組成和功能失調(diào)進(jìn)行全面研究,并幫助我們更好地了解ⅠBD患者的宿主和微生物活動(dòng)[5]。

    2 IBD中的細(xì)菌微生物組失調(diào)

    大量證據(jù)表明,微生物組的變化在ⅠBD的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。總的來(lái)說(shuō),ⅠBD 患者的微生物群落多樣性降低;細(xì)菌分類(lèi)群組成改變,包括變形菌門(mén)(Proteobacteria) 種群的擴(kuò)大,特別是腸桿菌科(Enterobacteriaceae)的成員[6]。一種合理的解釋是炎癥作為一種氧化狀態(tài),可能會(huì)促進(jìn)耐氧分類(lèi)群的生長(zhǎng),例如腸桿菌科物種。其他證據(jù)表明,腸道炎癥會(huì)誘導(dǎo)小分子(如甲酸鹽)的產(chǎn)生。甲酸鹽作為電子供體與氧作為兼性厭氧菌(如腸桿菌科)的末端電子受體一致[6]。大多數(shù)大腸埃希菌菌株是無(wú)害的,是健康腸道共生體的一部分;而有些菌株具有致病性,可導(dǎo)致嚴(yán)重疾病或產(chǎn)生志賀毒素等毒素。黏附性和侵襲性大腸埃希菌(adherent and invasiveE. coli,AⅠEC)與ⅠBD 中的回腸黏膜有關(guān)。AⅠEC 可以侵入遺傳敏感宿主的黏膜層,并通過(guò)1 型菌毛黏附素FimH 及其與細(xì)胞黏附分子 6 (cell adhesion molecule 6,CEACAM6)受體的相互作用黏附到腸上皮細(xì)胞[7]。它還可以通過(guò)長(zhǎng)極菌毛表達(dá)進(jìn)入微折疊細(xì)胞并轉(zhuǎn)移,逃避巨噬細(xì)胞和逃避自噬,從而在免疫細(xì)胞中存活、復(fù)制和活躍[7]。此外,AⅠEC 可以通過(guò)抑制腸上皮細(xì)胞中γ 干擾素(interferon-γ,ⅠFN-γ)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄磷酸化激活因子來(lái)逃避宿主免疫反應(yīng),從而阻止適當(dāng)?shù)目咕磻?yīng)[8]。

    與變形菌門(mén)的擴(kuò)增相反,在ⅠBD患者中發(fā)現(xiàn)了厚壁菌門(mén)(Firmicutes)的消耗[9]。厚壁菌門(mén)中的幾個(gè)物種可以分泌抑制炎癥代謝物,例如短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)。微生物組衍生的SCFA 主要是醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽,可以調(diào)節(jié)保護(hù)性免疫反應(yīng)并下調(diào)炎癥信號(hào)通路,從而減輕組織炎癥并加強(qiáng)上皮屏障[10]。另一方面,一些研究報(bào)告了梭菌簇(Clostridiumcluster)Ⅳ和ⅩⅣ物種的豐度下降[11],它們通常占總細(xì)菌的10%~40%,在調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著不可或缺的作用。普氏桿菌(Faecalibacterium prausnitzii,F(xiàn). prausnitzii) 在ⅠBD患者中豐度降低,它通過(guò)刺激免疫細(xì)胞分泌更高水平的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,ⅠL-10)以及更低水平的ⅠL-12 和ⅠFN-γ 來(lái)發(fā)揮抗炎作用[12]。已有證據(jù)表明,普氏桿菌的上清液可通過(guò)恢復(fù)腸道菌群多樣性和抑制炎癥因子分泌來(lái)減輕炎癥的嚴(yán)重程度[13]。此外,由F.prausnitzii產(chǎn)生的具有抗炎特性的相對(duì)分子質(zhì)量為15 000的蛋白能夠抑制腸上皮細(xì)胞中的核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路,從而減輕小鼠的結(jié)腸炎[14]??傊@些結(jié)果表明,普氏桿菌在維持腸道正常生理機(jī)能方面起著至關(guān)重要的作用,這促使人們將其列入下一代益生菌的名單。與普氏桿菌相似,屬于梭菌簇ⅩⅣa 的羅氏菌(Roseburia)在ⅠBD 患者腸道中也顯著減少[15]。人羅斯拜瑞菌(Roseburia hominis,R. hominis)的豐度與ⅠBD 患者產(chǎn)生更豐富的?;鈮A有關(guān)[5]。在UC 和CD 患者中均可觀察到R.hominis豐度降低。據(jù)報(bào)道[16],該菌是乙酸鹽到丁酸鹽的轉(zhuǎn)換器,具有抗炎作用。此外,一項(xiàng)研究[17]表明,另一種羅氏菌物種的上清液可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)減輕小鼠結(jié)腸炎。瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)是健康人類(lèi)腸道微生物組中的厭氧革蘭陽(yáng)性菌。研究[18]表明,瘤胃球菌和CD之間存在特別強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。瘤胃球菌在CD患者腸道中富集,并且該菌的豐度與癥狀的嚴(yán)重性有關(guān)。瘤胃球菌產(chǎn)生炎癥多糖,通過(guò)toll 樣受體4 (toll-like receptor 4,TLR4)誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),從而導(dǎo)致疾病發(fā)作[18]。除ⅠBD 外,瘤胃球菌的增加還與其他炎癥性疾病有關(guān),包括脊柱關(guān)節(jié)炎、嬰兒濕疹、接受全結(jié)腸切除術(shù)的UC患者的儲(chǔ)袋炎和過(guò)敏性疾病。

    此外,研究還確定ⅠBD 患者中擬桿菌屬(Bacteroides) 物種的改變。 脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)是一種共生菌,在ⅠBD 的發(fā)展過(guò)程中同時(shí)發(fā)揮了有益和有害作用。產(chǎn)腸毒素型脆弱擬桿菌(Entero-toxigenicBacteroides fragilis,ETBF)通過(guò)誘導(dǎo)T 輔助細(xì)胞17(Th17)免疫反應(yīng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及激活轉(zhuǎn)錄激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,Stat3) 來(lái)提高黏膜通透性,從而促進(jìn)炎癥發(fā)展[19]。另一方面,脆弱擬桿菌產(chǎn)生的多糖(polysaccharide A,PSA)通過(guò)刺激ⅠL-10 的分泌,調(diào)節(jié)T 輔助細(xì)胞(Th1/Th2)的平衡來(lái)發(fā)揮抗炎功能[20]。

    嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila,A.muciniphila)顯示出抵抗ⅠBD 的潛力,目前被稱(chēng)為下一代益生菌。研究[21]表明ⅠBD 患者A.muciniphila的豐度降低。此外,A.muciniphila治療在小鼠模型中改善了葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的UC,表明其具有成為UC新治療策略的潛力[22]。總而言之,細(xì)菌微生物組是腸道中研究最充分的組成部分,并為針對(duì)微生物標(biāo)志物的診斷和治療提供了新的策略。

    3 IBD中的真菌微生物組失調(diào)

    大多數(shù)研究集中于細(xì)菌在ⅠBD 發(fā)病機(jī)制中的作用,而忽略了其他腸道群落,如真菌和病毒。真菌約占腸道微生物總數(shù)的0.1%,占比較低,且由于當(dāng)前測(cè)序技術(shù)有限,往往被忽視。然而,現(xiàn)在觀點(diǎn)認(rèn)為真菌也會(huì)影響ⅠBD 的發(fā)展。一項(xiàng)研究[23]證實(shí),ⅠBD 中真菌分類(lèi)學(xué)變化的特點(diǎn)是擔(dān)子菌(Basidiomycota)與子囊菌(Ascomycota)的物種比例增加;顯著的特征之一是ⅠBD 中擔(dān)子菌的擴(kuò)增,以及子囊菌的減少[23],尤其是在疾病發(fā)作期。

    假絲酵母菌(Candida)、酵母菌(Saccharomyces)和枝孢菌(Cladosporium)是健康個(gè)體中最豐富的真菌屬[24]。幾項(xiàng)研究一致顯示ⅠBD 患者中假絲酵母菌種類(lèi)的豐度升高,特別是白色假絲酵母菌(Candida albicans)在ⅠBD 患者腸道中富集[23]。有證據(jù)表明,白色假絲酵母菌甘露聚糖(假絲酵母菌的主要細(xì)胞壁蛋白)和具有病原體相關(guān)分子模式的β-葡聚糖之間的相互作用會(huì)刺激Th17 的分化,并增加促炎細(xì)胞因子如ⅠL-12和TNF-α的分泌[25]。據(jù)報(bào)道,熱帶假絲酵母菌(Candida tropicalis)在CD 患者腸道中的比例增加,并且與家族性CD 的發(fā)病呈正相關(guān)[26]。此外,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,與野生型小鼠相比,熱帶假絲酵母菌定植的無(wú)特定病原體小鼠發(fā)生了嚴(yán)重的結(jié)腸炎[27]。同樣,光滑假絲酵母菌(Candida glabrata)在CD 患者中也增多,尤其是在發(fā)炎的黏膜中[28]。

    有趣的是,ⅠBD 患者糞便樣本中白色假絲酵母菌和釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的豐度呈負(fù)相關(guān)[23]。與健康個(gè)體相比,ⅠBD 患者的糞便和黏膜中釀酒酵母的比例降低[23]??贯劸平湍缚贵w(antibodies againstSaccharomyces cerevisiae,ASCA)是一種可與甘露聚糖相互作用的CD 標(biāo)志物,目前已用于診斷CD。通常情況下,釀酒酵母對(duì)ⅠBD 具有保護(hù)作用。一項(xiàng)研究[29]表明,小鼠模型中的釀酒酵母CNCM Ⅰ-3856 菌株通過(guò)阻止AⅠEC 黏附到黏膜而有助于改善結(jié)腸炎。然而,也有研究[30]表明釀酒酵母可增強(qiáng)宿主嘌呤代謝并增加小鼠的腸道通透性。

    限制性馬拉色菌(Malassezia restricta)是皮膚微生物組中的常見(jiàn)定植菌。研究發(fā)現(xiàn),限制性馬拉色菌通過(guò)胱天蛋白酶募集域蛋白9(caspase recruitment domain-containg protein 9,CARD9)的某種作用機(jī)制加劇了小鼠的結(jié)腸炎[31],而CARD9參與了針對(duì)真菌的固有免疫反應(yīng)中C 型凝集素受體的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外,限制性馬拉色菌通常在攜帶CARD9風(fēng)險(xiǎn)等位基因的ⅠBD 患者中富集,并且可以被ASCA 識(shí)別[31]。在ⅠBD患者中發(fā)現(xiàn)真菌失調(diào),表明真菌在維持腸道菌群平衡方面發(fā)揮著不可或缺的作用。

    4 IBD中的病毒微生物組失調(diào)

    除了細(xì)菌和真菌外,腸道還含有大量可能導(dǎo)致ⅠBD 發(fā)病的病毒。例如,鼠諾如病毒(murine norovirus)感染可與自噬相關(guān)基因ATG16L1的突變相互作用,該突變?yōu)镃D 易感性等位基因,可以導(dǎo)致帕內(nèi)特細(xì)胞異常[32]。此外,腸道病毒組含有多種噬菌體。近年來(lái),更嚴(yán)格的研究[32]發(fā)現(xiàn),與對(duì)照個(gè)體相比,ⅠBD 患者的尾狀病毒噬菌體數(shù)量增加。研究[33]表明,來(lái)自活動(dòng)性UC 患者的噬菌體刺激了促炎細(xì)胞因子ⅠFN-γ 的分泌??偟膩?lái)說(shuō),需要進(jìn)一步研究腸道病毒組在ⅠBD發(fā)病機(jī)制中的作用。

    5 基于微生物組的IBD療法

    目前通用的ⅠBD治療方法,包括類(lèi)固醇和抗腫瘤壞死因子或抗整合素之類(lèi)的生物制品,并不直接針對(duì)導(dǎo)致該疾病的微生物。然而,這些療法的疾病緩解率較低。針對(duì)宿主或微生物組的新療法可能有助于緩解ⅠBD。

    5.1 飲食

    飲食對(duì)腸道微生物群落的組成有很大影響。飲食療法可以獨(dú)立有效地影響微生物群組成從而緩解炎癥。某些飲食成分可以改變炎癥。例如,高蛋白質(zhì)攝入會(huì)降低假絲酵母菌種類(lèi)的總豐度,而富含碳水化合物的飲食會(huì)產(chǎn)生相反的效果[34]。膳食纖維通過(guò)腸道微生物代謝為短鏈脂肪酸,從而起到保護(hù)作用。臨床研究[35]表明,攝入更多膳食纖維與降低CD 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。菊粉是一種益生元,可以保留微生物種群,加強(qiáng)上皮屏障,防止病原體易位,從而對(duì)ⅠBD 起作用[36]。因此,增加菊粉的攝入量可以緩解炎癥。此外,完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(exclusive enteral nutrition,EEN)通過(guò)管飼提供患者營(yíng)養(yǎng)完整的元素和聚合物配方飲食,與皮質(zhì)類(lèi)固醇一樣有效,可緩解兒科CD 患者的癥狀[37]。然而,EEN 不適用于成年患者,這可能歸因于患者依從性差。

    5.2 糞便菌群移植

    糞便菌群移植(faecal microbiota transplantation,F(xiàn)MT)是將健康供體的糞便轉(zhuǎn)移到ⅠBD患者腸道的方法,通過(guò)糾正微生物群落中的不平衡而使微生物恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。FMT 已被證實(shí)是治療艱難梭菌感染的有效療法[38]。到目前為止,一定數(shù)量的ⅠBD 患者已經(jīng)接受FMT 治療并且對(duì)該療法表現(xiàn)出不同的反應(yīng),約30%的UC 患者獲得了臨床緩解[39]。此外,由于隊(duì)列規(guī)模有限,F(xiàn)MT 在CD 患者中的有效性仍不清楚。需要進(jìn)一步研究FMT 治療ⅠBD 的機(jī)制和制定更有效、更精確的方案。

    5.3 抗生素和益生菌

    廣譜抗生素可有效治療嚴(yán)重的急性和慢性結(jié)腸炎;然而,抗生素可以同時(shí)消滅病原菌和有益共生體。因此,抗生素治療ⅠBD的作用仍然有限。益生菌是活的微生物,給予足夠的量時(shí)會(huì)對(duì)宿主有益。乳桿菌屬(Lactobacillus) 中的羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)和雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)物種治療ⅠBD 有效[40]。在UC 患者中,益生菌E.coliNissle 1917 表現(xiàn)出積極作用,與金標(biāo)準(zhǔn)療法美沙拉嗪同樣有效,但在CD 患者中的相關(guān)研究較少。除了這些傳統(tǒng)的益生菌, 下一代益生菌如普氏桿菌和A.muciniphila也值得深入研究。同時(shí),合成生物學(xué)的進(jìn)步也為ⅠBD的治療和管理提供了新的策略。

    6 展望

    ⅠBD 是一種涉及宿主、微生物和環(huán)境因素的復(fù)雜疾病。近年來(lái),研究人員在ⅠBD的發(fā)病機(jī)制方面取得了很大進(jìn)展。然而,我們對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,現(xiàn)有的治療方法也不能完全治愈ⅠBD。本文總結(jié)了ⅠBD中發(fā)生改變的微生物種類(lèi),以及當(dāng)前針對(duì)微生物組的治療策略。然而,目前大多數(shù)研究?jī)H揭示了單一細(xì)菌或真菌對(duì)疾病的影響,或從表面上推測(cè)微生物-宿主相互作用對(duì)ⅠBD 發(fā)展的影響。細(xì)菌-真菌相互作用及其在疾病機(jī)制中的作用,有待進(jìn)一步研究。總體而言,微生物組和ⅠBD的研究獲得了較大進(jìn)展,期待未來(lái)該領(lǐng)域取得新的突破。

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