復(fù)方鱉甲軟肝片在乙型肝炎肝硬化患者中的應(yīng)用效果觀察

湯振和

（江西省上饒市余干縣血吸蟲病防治站 余干 335100）

乙型肝炎（以下簡稱乙肝）是臨床常見的傳染性疾病，是因乙肝病毒（HBV）持續(xù)復(fù)制，不斷破壞肝細(xì)胞，導(dǎo)致的肝臟炎癥反應(yīng)，可引起肝纖維化的發(fā)生，最終形成肝硬化[1～2]。乙肝肝硬化患者肝功能嚴(yán)重下降，病理上以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、再生結(jié)節(jié)等為主要特征，若不及時治療，可嚴(yán)重?fù)p害患者生命健康，甚至造成患者死亡[3～4]?，F(xiàn)階段抗病毒、抗炎為治療該病的主要手段，常用藥物有替諾福韋酯、恩替卡韋等，具有較好的抗病毒、抗炎效果。復(fù)方鱉甲軟肝片具有化瘀解毒、軟堅散結(jié)、益氣養(yǎng)血的功效，是首個抗纖維化中藥制劑。本研究探討乙肝肝硬化患者應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片治療的效果?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將我院2019 年1 月至2021 年11 月收治的乙肝肝硬化患者68 例分為對照組和觀察組，每組34 例。對照組男19 例，女 15 例；年齡 45～72 歲，平均（60.78±5.23）歲；病程1～8 年，平均（4.25±0.74）年。觀察組男 18 例，女 16例；年齡 47～73 歲，平均（60.84±5.30）歲；病程 2～7年，平均（4.16±0.70）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（編號：20180812002）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：脫氧核糖核酸（HBV-DNA）為陽性；且經(jīng)肝組織病理切片、影像學(xué)、肝纖維化四項、肝臟瞬時彈性成像檢查等確診。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：辨證為瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證，主癥：脅痛如刺，痛無定處，腹脹，肝脾腫大；次癥：面色晦暗，頭、項、胸腹可見紅點赤縷；舌脈象：舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，脈細(xì)澀。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；病歷資料完整；患者簽署知情同意書；服藥依從性好，可配合完成本研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲、丙、戊、丁型病毒肝炎感染者；對本研究所使用藥物過敏者；合并心血管、內(nèi)分泌、腦、腎、肺等嚴(yán)重原發(fā)病者；合并自身免疫性肝病、酒精性肝病等其他肝部疾病者；HBV 所致肝癌、重型肝炎、肝性腦病者。

1.4 治療方法 兩組均予以保肝、退黃、預(yù)防并發(fā)癥、營養(yǎng)支持等對癥治療。對照組口服恩替卡韋片（國藥準(zhǔn)字 H20052237）治療，0.5 mg/次，1 次 /d。觀察組加服復(fù)方鱉甲軟肝片（國藥準(zhǔn)字Z19991011）治療，2 g/次，3 次/d。兩組均連續(xù)治療6 個月。

1.5 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：臨床癥狀、體征基本消失且中醫(yī)證候積分減少≥95%為臨床痊愈；臨床癥狀、體征明顯改善且中醫(yī)證候積分減少70%～94%為顯效；臨床癥狀、體征有所改善且中醫(yī)證候積分減少30%～69%為有效；臨床癥狀、體征無明顯改善甚至加重且中醫(yī)證候積分減少＜30%為無效。（2）中醫(yī)證候積分：對患者脅痛、腹脹、肝脾腫大3 項主要癥狀進(jìn)行評估，按照癥狀由無、輕、中到重度分別計0、1、2、3 分，于治療前、治療 6 個月后評估。（3）肝功能及肝纖維化：采集患者治療前、治療6 個月后4 ml空腹靜脈血，檢測肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，并檢測肝纖維化指標(biāo)，包括層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質(zhì)酸（HA）和Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平，均采用全自動生化分析儀檢測。（4）致炎因子：檢測超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素 -6（IL-6）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法，于治療前、治療 6 個月后檢測。（5）Child-pugh 分級：根據(jù)患者腹水、一般狀況、血清ALB 濃度、凝血酶原時間、血清膽紅素5 個指標(biāo)的不同狀態(tài)分為3個層次，分別計1、2、3 分，并進(jìn)行相加，總分值5～15分。根據(jù)該總分將肝臟儲備功能分為A、B、C 三級，分?jǐn)?shù)越高、功能越差。評分5～6分，手術(shù)危險度小，1～2 年存活率 85%～100%為 A 級；評分 7～9 分，手術(shù)危險度中等，1～2 年存活率60%～80%為 B 級；評分≥10 分，手術(shù)危險度中等，1～2 年存活率35%～45%為C 級。（6）不良反應(yīng)：如頭暈、頭痛等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)分析軟件，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率較對照組高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療后，觀察組中醫(yī)證候積分較對照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，）

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，）

肝脾腫大治療前 治療后對照組觀察組組別 n 脅痛治療前 治療后腹脹治療前 治療后34 34 t P 2.16±0.38 2.14±0.35 0.226 0.822 1.03±0.18 0.74±0.12 7.817 0.000 2.12±0.40 2.08±0.37 0.428 0.670 0.95±0.21 0.70±0.14 5.776 0.000 2.02±0.34 1.97±0.37 0.580 0.564 0.91±0.16 0.65±0.11 7.808 0.000

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后，觀察組肝功能指標(biāo) TBil、ALT、AST 水平較對照組指標(biāo)低，ALB 水平較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

AST（U/L）治療前 治療后對照組觀察組組別nTBil（μmol/L）治療前 治療后ALT（U/L）治療前 治療后ALB（g/L）治療前 治療后34 34 t P 72.05±6.12 71.68±6.20 0.248 0.805 56.11±5.18 40.23±3.84 14.360 0.000 145.34±32.41 145.30±32.55 0.005 0.996 37.48±5.57 27.62±4.01 8.377 0.000 29.55±1.38 30.03±1.41 1.419 0.161 33.12±1.65 35.84±1.74 6.614 0.000 132.20±30.34 131.98±29.51 0.030 0.976 80.55±14.13 46.84±7.48 12.295 0.000

2.4 兩組Child-pugh 分級比較 兩組治療前Child-pugh 分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組Child-pugh 分級優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組 Child-pugh 分級比較[例（%）]

2.5 兩組肝纖維化指標(biāo)比較 治療后，觀察組LN、 PCⅢ、HA、Ⅳ-C 水平較對照組低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組肝纖維化指標(biāo)比較（μg/L,）

表5 兩組肝纖維化指標(biāo)比較（μg/L,）

Ⅳ-C治療前 治療后觀察組療后PCⅢ治療前 治療后HA治療前 治療后34 t P 180.51±42.41 0.007 0.995 3±33.55 103.25±31.28 4.701 0.000 284.58±62.45 284.66±62.37 0.005 0.996 240.37±53.12 122.56±30.23 11.239 0.000 320.25±71.23 320.18±71.15 0.004 0.997 190.25±42.36 92.13±20.31 12.179 0.000 199.23±41.20 198.41±41.18 0.082 0.935 165.25±40.63 105.18±30.15 6.577 0.000

2.6 兩組致炎因子水平比較 治療后，觀察組hs-CRP、IL-6 水平較對照組低（P＜0.05）。見表 6。

表6 兩組致炎因子水平比較（）

表6 兩組致炎因子水平比較（）

hs-CRP（mg/L）治療前 治療后對照組觀察組組別 n IL-6（ng/L）治療前 治療后34 34 t P 41.35±8.60 41.27±8.24 0.039 0.969 31.05±4.16 21.71±5.42 7.971 0.000 6.58±1.62 6.61±1.57 0.078 0.938 3.18±0.65 2.42±0.57 5.126 0.000

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組出現(xiàn)頭痛、眩暈各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.88%（2/34）；觀察組出現(xiàn)惡心、頭痛各2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.76%（4/34），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.183，P=0.393）。

3 討論

乙肝是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病，與生活、飲食習(xí)慣有關(guān)，HBV 病毒入侵人體后會持續(xù)損害肝細(xì)胞，造成肝功能持續(xù)下降，最終發(fā)生肝硬化。TBil、ALT、AST、ALB 是臨床常用的反映肝細(xì)胞損害的生化指標(biāo)，其中ALT、AST 分別存在于非線粒體和線粒體內(nèi)，正常情況下血清含量較低，肝細(xì)胞受損時，二者水平急劇升高；TBil 與肝細(xì)胞關(guān)系密切，肝細(xì)胞有攝取、結(jié)合、排泄膽紅素的功能，而肝細(xì)胞受損時，上述功能下降而出現(xiàn)黃疸表現(xiàn)，故TBil 可反映肝代謝功能；ALB 由肝臟合成，可反映肝臟合成功能[7～8]。肝纖維化貫穿于肝硬化各個病理過程，是由肝臟細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡所致。LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C 是反映肝纖維化常用的血清指標(biāo)，LN 參與肝纖維化的形成，其含量與肝纖維化程度呈正相關(guān)，是早期肝纖維化敏感指標(biāo)；HA 是一種大分子非膠原糖蛋白，肝纖維化時，肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞及毛細(xì)血管受到損害，減少了肝臟對HA 的攝取及降解，導(dǎo)致其水平升高；Ⅳ-C 是組成基底膜的重要成分，可反映肝纖維化程度；PCⅢ也與肝纖維程度密切相關(guān)[9～11]。IL-6、hs-CRP 等致炎因子水平升高表明肝功能損傷，肝纖維程度加劇，且其水平與肝硬化程度呈正相關(guān)。此外，Child-pugh 分級是評價肝硬化程度的工具，可客觀評價病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況[12]。恩替卡韋通過抑制HBV DNA 多聚酶而抑制病毒復(fù)制，起效快，變異率低，但仍然無法達(dá)到較為理想的治療效果。

中醫(yī)學(xué)將乙肝肝硬化歸屬于“黃疸、肝積、脅痛”等范疇，認(rèn)為其主要病因是機(jī)體正氣虧虛，濕熱邪毒入侵體內(nèi)，出現(xiàn)飲食不節(jié)、疲勞倦怠、情志不遂等而誘發(fā)本病。該病內(nèi)因為正氣虧虛，外因為外邪侵?jǐn)_，主要病機(jī)在于瘀和阻，即久病氣血失調(diào)，瘀血阻絡(luò)，肝功能疏瀉失常，進(jìn)而誘發(fā)肝硬化[13]。由此可見，治療本病應(yīng)以活血通絡(luò)為主，同時兼顧益氣養(yǎng)血、清熱解毒。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組臨床總有效率較對照組高，中醫(yī)證候積分及TBil、ALT、AST、hs-CRP、IL-6、LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C 水平較對照組低，ALB 水平較對照組高，Child-pugh 分級優(yōu)于對照組，說明乙肝肝硬化患者應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片治療效果較佳，利于改善肝功能及肝纖維化程度，減輕炎癥反應(yīng)，延緩疾病發(fā)展。復(fù)方鱉甲軟肝片中鱉甲軟堅散結(jié)、滋陰潛陽，為君藥；赤芍化瘀通絡(luò)、清熱解毒，當(dāng)歸活血補(bǔ)血，三七活血化瘀、定痛消腫，共為臣藥；莪術(shù)消積止痛、行氣破血，黃芪益氣固表，板藍(lán)根、連翹根清熱解毒，紫河車補(bǔ)氣養(yǎng)血，黨參補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血生津、健脾益肺，共為佐藥；冬春夏草為使藥，止血化痰、補(bǔ)腎益肺。上述藥物合用起到活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)血、清熱解毒之效，可從根本上解決病機(jī)，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸?，F(xiàn)代藥理研究顯示，復(fù)方鱉甲軟肝片可抑制炎癥反應(yīng)，減輕肝細(xì)胞損傷，阻止肝纖維化進(jìn)程；并可抑制肝星狀細(xì)胞活性及增殖，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞凋亡，抑制胞外基質(zhì)形成；有效抑制貯脂細(xì)胞的增殖，減少肝臟內(nèi)膠原蛋白沉積，抑制肝纖維化發(fā)展；增強(qiáng)機(jī)體免疫力[14～15]。恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝肝硬化，具有較好的協(xié)同作用，可從多靶點、多環(huán)節(jié)阻滯纖維化發(fā)展，延緩疾病進(jìn)展，且不會增加不良反應(yīng)，利于患者預(yù)后。

綜上所述，乙肝肝硬化患者應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片治療可改善肝功能、肝纖維化程度及病情嚴(yán)重程度，減輕炎癥反應(yīng)，是一種安全、可靠的治療方案。