吡格列酮聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮對(duì)肥胖型PCOS療效及血清HP、FABP、IGFBP-3的影響

萬瑞， 王海會(huì)

(黃河三門峽醫(yī)院產(chǎn)科，河南省三門峽市472000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是女性激素異常所引起，PCOS患者中約50%以上出現(xiàn)肥胖，肥胖型PCOS患者易發(fā)生高血壓、代謝綜合征等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，甚至可引起不孕、乳腺癌等疾病[1]。臨床常用短效避孕藥炔雌醇環(huán)丙孕酮、促排卵藥氯米芬胰島素增敏劑吡格列酮、二甲雙胍等治療肥胖型PCOS。血清脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty-acid-binding-protein，F(xiàn)ABP)屬于脂質(zhì)伴侶蛋白，參與運(yùn)輸細(xì)胞內(nèi)脂肪酸，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂的作用[2]。血清觸珠蛋白(haptoglobulin，HP)是一種遺傳多態(tài)性的糖蛋白，在調(diào)節(jié)女性生殖和分娩中有重要作用。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)是多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，具有承載和調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子(insulin like growth factor，IGF)的作用，與肥胖及其相關(guān)疾病關(guān)系密切[3]。故本文探討吡格列酮聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮對(duì)PCOS患者療效及血清HP、FABP、IGFBP-3的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2019年6月—2021年6月住院的肥胖型PCOS患者82例，隨機(jī)數(shù)字表法等分為對(duì)照組和聯(lián)合組。對(duì)照組年齡(29.73±3.57)歲，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)(27.84±1.31) kg/m2，病程(3.72±1.07) 年；其中生殖表型15例，代謝表型26例。聯(lián)合組年齡(29.15±3.48)歲，BMI(27.36±1.35) kg/m2，病程(3.68±1.10)年；其中生殖表型14例，代謝表型27例。兩組基本資料比較差異無顯著性(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)超聲檢查卵巢后確診；②BMI>25 kg/m2；③近3個(gè)月內(nèi)未服用避孕藥、激素、影響糖代謝的藥物；④初潮>2年且<40歲女性；⑤知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)吡格列酮、炔雌醇環(huán)丙孕酮藥物過敏；②因生殖器官異常、免疫功能異常導(dǎo)致的不孕癥；③有肝臟腫瘤或血栓性疾病等激素禁忌證。

1.2 治療方法

兩組均由院內(nèi)營養(yǎng)科按需提供每日飲食，由康復(fù)科進(jìn)行運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)和監(jiān)督。對(duì)照組于第1個(gè)月經(jīng)周期后第5天口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準(zhǔn)字J20140114)治療，每日1片，每天同一時(shí)間口服，連續(xù)用藥21天后停藥。在炔雌醇環(huán)丙孕酮片撤退性出血第5日后開始進(jìn)行第2周期服藥，方法同上一周期，連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加吡格列酮(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050500)口服治療，30 mg/次，1次/日，連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)情況

根據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評(píng)估。顯效：臨床癥狀(月經(jīng)異常、痤瘡、多毛等)消失，生理生化指標(biāo)(血脂、激素、胰島功能等)正常，BMI正常。有效：臨床癥狀部分消失，生理生化指標(biāo)改善，BMI降低趨向正常。無效：臨床癥狀無改變，生理生化指標(biāo)無改善或加劇，BMI無明顯變化或升高。顯效加有效為總有效。記錄兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 血清指標(biāo)的檢測(cè)

于兩組治療前和治療結(jié)束4～6天后采集患者10 mL肘靜脈血，抗凝管4 ℃靜置60 min，2 800 r/min離心10 min，取上清，以EppendoIf管分裝并標(biāo)記，-80 ℃保存待測(cè)。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)睪酮(testosterone，TS)、雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)HP、FABP、IGFBP-3。采用BK-600全自動(dòng)生化分析儀(魯械注準(zhǔn)20192220157，山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司)檢測(cè)甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol,HDLC)和空腹血胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)，采用葡糖糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療療效和不良反應(yīng)的比較

聯(lián)合組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05;表1)。治療后，對(duì)照組1例血壓升高，1例卵巢過度刺激綜合征，2例惡心嘔吐；聯(lián)合組1例血壓升高，2例卵巢過度刺激綜合征，1例頭痛，1例惡心嘔吐。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率(12.20%)與對(duì)照組(9.76%)比較差異無顯著性(χ2=0.125，P=0.724)。

表1 兩組治療療效的比較 單位：例(%)

2.2 兩組性激素水平的比較

治療后，兩組E2、TS、LH、FSH均低于治療前(P<0.05)，且聯(lián)合組改善較對(duì)照組更為顯著(P<0.05；表2)。

表2 兩組性激素水平的比較

2.3 兩組糖脂代謝指標(biāo)的比較

治療后，兩組TG、FBG、FINS均低于治療前，HDLC水平高于治療前，且聯(lián)合組改善較對(duì)照組更為顯著(P<0.05；表3)。

表3 兩組糖脂代謝指標(biāo)的比較 單位：mmol/L

2.4 兩組HP、FABP、IGFBP-3的比較

治療后，兩組HP、FABP、IGFBP-3均低于治療前，且聯(lián)合組改善較對(duì)照組更為顯著(P<0.05；表4)。

表4 兩組HP、FABP、IGFBP-3的比較 (n=41)

3 討 論

PCOS是常見的婦科內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率高達(dá)5%～10%，患者常出現(xiàn)肥胖、月經(jīng)紊亂、不孕及皮膚問題[6]。其發(fā)病機(jī)制目前尚存爭(zhēng)議，多數(shù)臨床證據(jù)表明PCOS與機(jī)體下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)。炔雌醇環(huán)丙孕酮是治療PCOS的一線用藥，可通過抑制垂體促性腺激素的分泌，降低睪酮，起到抗雄激素的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者接受炔雌醇環(huán)丙孕酮治療后，治療總有效率可達(dá)80%以上，性激素E2、TS、LH、FSH水平明顯下降，證明該藥可調(diào)節(jié)患者性激素水平，改善卵巢功能。

PCOS患者因存在胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島素受體對(duì)胰島素不敏感而無法與其結(jié)合，從而使糖類無法被消耗，長時(shí)間累積的糖原引起患者肥胖。所以肥胖型PCOS患者血糖血脂水平較高。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組性激素水平得以改善，且聯(lián)合組血糖指標(biāo)和血脂指標(biāo)聯(lián)合組改善較對(duì)照組更為顯著，表明吡格列酮具有降低血脂血糖的作用。吡格列酮作為胰島素增敏劑，其通過增強(qiáng)肌肉、骨骼、脂肪組織對(duì)葡萄糖的吸收，減輕機(jī)體對(duì)胰島素的抵抗，增強(qiáng)其敏感性進(jìn)而達(dá)到降糖、降脂的目的[7]。有研究報(bào)道，女性PCOS胰島素抵抗與雄激素水平有關(guān)，當(dāng)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)越強(qiáng)時(shí)，雄激素水平越高，反之當(dāng)胰島素敏感性增強(qiáng)，雄激素水平表現(xiàn)為下降[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用吡格列酮治療后患者E2、TS、LH、FSH水平降低更明顯，提示該藥可輔助降低雄激素，調(diào)節(jié)機(jī)體激素水平。推測(cè)這是由于吡格列酮在降低胰島素抵抗發(fā)揮降糖作用的同時(shí)，起到了調(diào)節(jié)TS、E2等性激素的作用，故增加吡格列酮治療后，可一定程度增強(qiáng)治療效果。

IGFBP-3是血液中含量最豐富的一種結(jié)合蛋白，對(duì)IGF的親和力很高，可促進(jìn)IGF運(yùn)輸，延長IGF半衰期，防止其被降解。IGFBP-3可通過IGF對(duì)胰島素產(chǎn)生間接作用。FABP可通過脂肪酸和脂肪酶產(chǎn)生抑制脂肪生成，促進(jìn)脂質(zhì)分解，其水平可反映脂質(zhì)代謝紊亂狀況。王敏等[9]發(fā)現(xiàn)，血清HP具有抑制前列腺素合成的作用，通常雄激素升高會(huì)使血清HP水平升高，而肥胖型PCOS患者通常雄激素表現(xiàn)為升高狀態(tài)，因此大部分肥胖型PCOS患者在治療前血清HP處于高水平狀態(tài)。本研究顯示，治療后聯(lián)合組較對(duì)照組血清HP、FABP、IGFBP-3水平降低更明顯，分析其原因可能與吡格列酮降低雄激素水平有關(guān)，通過藥物抑制雄激素，從而減少了對(duì)胰島素的抵抗作用，以促進(jìn)脂質(zhì)分解。黨翠玲等[10]也發(fā)現(xiàn)，胰島素增敏劑具有下調(diào)血清HP、FABP水平的效果。孫琴等[11]報(bào)道，肥胖型PCOS患者的脂代謝與IGFBP-3水平密切相關(guān)，認(rèn)為IGFBP-3可作為臨床診治肥胖型PCOS的檢測(cè)靶點(diǎn)。

綜上，吡格列酮聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療肥胖型PCOS效果顯著，可改善其血脂代謝，調(diào)節(jié)性激素水平，下調(diào)血清HP、FABP、IGFBP-3的表達(dá)。