克羅恩病并發(fā)IgA腎病1例

黃慧軍 何靈芝 曹 煜

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江杭州 310006

克羅恩病是一種慢性、非特異性、炎性、肉芽腫性胃腸道疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，且隨著疾病的進(jìn)展，病變可累及口腔至肛門(mén)的各段消化道，對(duì)消化道造成不可逆的損傷，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1]。IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是臨床常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎，也是慢性腎臟疾病的主要原因之一，在診斷為IgAN后20年，約有40%的患者會(huì)進(jìn)展為終末期腎臟疾病[2]。雖然兩種疾病的發(fā)病機(jī)制均與遺傳或自身免疫等因素相關(guān)，但克羅恩病與IgAN兩者共同發(fā)生于同一病例中的情況并不常見(jiàn)，本文報(bào)告克羅恩病并發(fā)IgAN 1例，經(jīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)及干預(yù)治療后病情穩(wěn)定，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，22歲，因“肛瘺術(shù)后2年余，尿中泡沫增多2月”于2021年10月7日入院。2年前患者因肛周腫痛至浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診，排除相關(guān)手術(shù)禁忌后，于2019年2月22日行復(fù)雜性肛瘺切除術(shù)，術(shù)后病理返回示：“回腸末端”黏膜中度慢性活動(dòng)性炎，“乙狀結(jié)腸”黏膜中度慢性炎伴淋巴組織增生、肉芽腫形成。小腸磁共振平掃+磁共振增強(qiáng)掃描+彌散加權(quán)成像示：第4～6組小腸、乙狀結(jié)腸部分腸壁增厚伴異常強(qiáng)化，考慮克羅恩病可能。于2019年6月至2021年9月行英夫利昔單抗治療17次[300mg/（次·月）]，并予調(diào)理飲食和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充等對(duì)癥支持治療。2021年8月患者來(lái)我院常規(guī)行英夫利昔單抗治療期間發(fā)現(xiàn)尿蛋白（+）↑，腎功能正常，患者自訴尿中泡沫增多，無(wú)雙下肢水腫等不適，未予特殊診治，囑患者定期復(fù)查。2021年10月7日患者復(fù)查，發(fā)現(xiàn)肌酐135μmol/L↑，尿蛋白（++）↑，隱血（+++）↑，尿酸、尿素氮、白蛋白正常，遂至醫(yī)院腎內(nèi)科進(jìn)一步診療。

入院后完善相關(guān)檢查：24h尿總蛋白1257.6mg↑，尿微量白蛋白209.9mg/L↑，尿微量白蛋白/尿肌酐0.079mg/mgCr↑。免疫五項(xiàng)：免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）5.83g/L↑，免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）1.71g/L，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）11.1g/L，補(bǔ)體C3：0.59g/L↓，補(bǔ)體C4：0.13g/L↓。排除相關(guān)禁忌并經(jīng)患者同意后行腎臟穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理返回顯示，光鏡觀察皮質(zhì)腎組織見(jiàn)15個(gè)腎小球，其中1個(gè)腎小球球性硬化。其余腎小球細(xì)胞數(shù)約80～130個(gè)/球，部分腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放欠佳、節(jié)段袢皺縮狀、節(jié)段袢與囊壁粘連，偶見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞成對(duì)，其余腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放尚好；腎小球系膜區(qū)系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，局灶節(jié)段性加重呈中度增生；節(jié)段腎小囊壁層增厚，壁層細(xì)胞增生，可見(jiàn)1個(gè)小細(xì)胞纖維性新月體形成，1個(gè)腎小球囊周纖維化。腎小管–間質(zhì)可見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，少量蛋白管型，部分腎小管管腔擴(kuò)張，刷毛緣消失，裸基底膜形成，部分腎小管基底膜增厚，管腔縮小，灶狀萎縮（萎縮面積約15%～20%），腎間質(zhì)灶狀炎性細(xì)胞浸潤(rùn)伴間質(zhì)輕–中度纖維化。腎間質(zhì)血管見(jiàn)部分小動(dòng)脈管壁輕度增厚。電鏡下觀察1個(gè)腎小球可見(jiàn)其腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放尚好，袢腔內(nèi)可見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞和紅細(xì)胞，無(wú)明顯內(nèi)皮細(xì)胞增生，腎小球毛細(xì)血管袢基底膜無(wú)明顯增厚，腎小球系膜區(qū)系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，偶見(jiàn)腎小球系膜插入基底膜內(nèi)皮下見(jiàn)足細(xì)胞足突融合約50%，腎小囊壁層細(xì)胞無(wú)明顯增生，未見(jiàn)新月體形成，腎小球系膜區(qū)、節(jié)段毛細(xì)血管祥基底膜內(nèi)皮下可見(jiàn)電子致密物沉積。腎小管–間質(zhì)可見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞空泡變性。腎間質(zhì)無(wú)特殊病變腎間質(zhì)血管，毛細(xì)血管管腔內(nèi)見(jiàn)紅細(xì)胞。免疫熒光見(jiàn)IgA彌漫、球性系膜區(qū)及節(jié)段毛細(xì)血管袢呈團(tuán)塊和顆粒狀沉積。IgG（±系膜區(qū)），IgA（+++），IgM（±），補(bǔ)體C3（+++），血清補(bǔ)體Clq（–），血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）（–），白蛋白（albumin，ALB）（–），kappa輕鏈（+～++），lambda輕鏈（+++），AA（–），補(bǔ)體C4c（–），IgG1（–），IgG2（–），IgG3（–），IgG4（–），抗磷脂酶A2受體（M–type phospholipase A2 receptor，PLA2R）（–），含有7A結(jié)構(gòu)域的1型血小板反應(yīng)蛋白（thrombospondin type 1 domain containing 7A，THSD7A）（–），乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）（–），乙型肝炎核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）（–），乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）（–）。綜合光鏡、免疫熒光及電鏡檢查：符合IgAN，腎小管間質(zhì)在慢性病變基礎(chǔ)上合并急性病變，Lee分級(jí)：Ⅲ級(jí)。按照IgAN牛津病理分型[系膜細(xì)胞增殖積分（M，M0≤0.5，M1＞0.5）、節(jié)段腎小球硬化或粘連（S，S0無(wú)，S1有）、毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變（E，E0無(wú)，E1有）、間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮（T，T0≤25%，T1 26%～50%，T2＞50%）、新月體（C，C0無(wú)，C1＜25%，C2≥25%）]，相當(dāng)于M1E0S1T0C1。

患者否認(rèn)既往有高血壓、糖尿病、冠心病等重大內(nèi)科疾病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。查體：體溫36.3℃，脈搏64次/min，呼吸17次/min，血壓129/76mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清醒，呼吸平穩(wěn)，對(duì)答切題，查體合作。全身皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)、黃疸，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，頸軟，頸靜脈無(wú)充盈與怒張，雙側(cè)甲狀腺無(wú)腫大。心、肺、腹部檢查未見(jiàn)明顯異常。脊柱、四肢、關(guān)節(jié)無(wú)畸形，活動(dòng)正常，雙下肢無(wú)水腫。

治療經(jīng)過(guò)：2021年10月11日起予患者甲強(qiáng)龍40mg/d靜脈注射×7d，后改為潑尼松40mg/d口服，并聯(lián)合硫酸羥氯喹片調(diào)節(jié)免疫、氯沙坦改善尿蛋白、鈣爾奇預(yù)防骨質(zhì)疏松等支持治療。考慮到患者IgAN不能排除由英夫利昔單抗引起，故停用。排除相關(guān)禁忌后，于2021年11月25日起行維得利珠單抗[300mg/（次·月）]治療，余治療同前。2021年12月13日患者復(fù)查，肌酐99μmol/L，隱血（+++），24h尿蛋白301.2mg↑，尿微量白蛋白84.3mg/L↑，尿微量白蛋白/尿肌酐0.038mg/mgCr↑?；颊逫gAN較前明顯緩解，遂減潑尼松至35mg qd口服，余治療方案同前，目前病情穩(wěn)定。

2 討論

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制

IgAN是全球最常見(jiàn)的一種原發(fā)性腎小球疾病，但I(xiàn)gAN的病因及發(fā)病機(jī)制迄今仍存在一些爭(zhēng)議，目前被廣泛接受的主流學(xué)術(shù)觀點(diǎn)是多重打擊學(xué)說(shuō)，即由于遺傳因素或黏膜免疫異常等原因?qū)е翴gAN患者產(chǎn)生糖基化異常的IgA1和抗半乳糖缺陷型IgA1的自身抗體，兩者可形成免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，進(jìn)一步活化系膜細(xì)胞，促進(jìn)局部炎性反應(yīng)、系膜基質(zhì)生成和系膜細(xì)胞增生，從而引起腎臟損傷[3-5]。IgAN根據(jù)病因可分為原發(fā)性IgAN和繼發(fā)性IgAN，繼發(fā)性IgAN常見(jiàn)于慢性乙型病毒性肝炎、腫瘤、炎性腸病等[6]。雖然目前尚未證實(shí)炎性腸病可直接引起IgAN，但有臨床數(shù)據(jù)表明炎性腸?。ㄓ绕涫强肆_恩病）患者中的IgAN發(fā)病率明顯高于非炎性腸病患者，因此IgAN與克羅恩病之間的病理生理機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[7]。

通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及本病例特點(diǎn)，推測(cè)其發(fā)病機(jī)制可能由以下幾個(gè)因素導(dǎo)致。首先，該患者患有克羅恩病，血清IgA5.83 g/L↑，考慮可能由局部腸黏膜炎性反應(yīng)導(dǎo)致其血清IgA水平的升高，進(jìn)而引發(fā)IgAN[8]；其次，該患者長(zhǎng)期使用TNF–α抑制劑（英夫利昔單抗），并發(fā)IgAN不排除為藥物不良反應(yīng)所致[9]。最后，遺傳因素可能參與發(fā)病，尤其人類(lèi)白細(xì)胞DR抗原1（human leukocyte antigen DR1，HLA–DR1）一直是克羅恩病和IgAN之間聯(lián)系的可疑因素[10,11]；亦有研究發(fā)現(xiàn)，異常的輔助性T淋巴細(xì)胞可能是與這兩種疾病相關(guān)的發(fā)病機(jī)制之一[12]。目前對(duì)于克羅恩病合并IgAN的臨床研究仍不充分，因此以上論述均需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.2 臨床表現(xiàn)與診斷

IgAN的臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、慢性腎炎綜合征、腎病綜合征、急性腎損傷等，因此臨床中主要表現(xiàn)為血尿的患者需與薄基底膜腎病、奧爾波特綜合征等相鑒別；以腎病綜合征為主要表現(xiàn)的患者需與非IgAN的系膜增生性腎炎相鑒別；表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎的患者需與抗腎小球基底膜抗體或抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體導(dǎo)致的Ⅰ型或Ⅲ型急進(jìn)性腎炎相鑒別等，故早期明確診斷對(duì)患者治療方案的選擇至關(guān)重要。目前IgAN的確診除了根據(jù)臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查外，還主要依賴(lài)于免疫病理學(xué)檢查，以免疫熒光中可見(jiàn)IgA為主的免疫球蛋白及補(bǔ)體C3在系膜區(qū)成團(tuán)塊狀沉積，并排除過(guò)敏性紫癜腎炎、強(qiáng)直性脊柱炎腎損害、肝硬化性腎小球疾病等繼發(fā)性IgAN為診斷標(biāo)準(zhǔn)[13,14]。本患者病情在短期內(nèi)進(jìn)展，臨床表現(xiàn)為大量血尿、蛋白尿并伴有腎功能減退，住院治療期間及時(shí)行腎穿刺活檢術(shù)，其腎活檢免疫熒光示IgA彌漫、球性系膜區(qū)及節(jié)段毛細(xì)血管袢呈團(tuán)塊和顆粒狀沉積，故診斷明確，符合IgAN，且其腎小管間質(zhì)在慢性病變基礎(chǔ)上合并急性病變。

2.3 治療

目前對(duì)于IgAN的治療，推薦在調(diào)整生活方式、積極控制血壓、防止感染、予充分的腎素–血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑基礎(chǔ)上，評(píng)估患者病情后酌情予糖皮質(zhì)激素（潑尼松、甲潑尼龍、潑尼松龍等）、鈉–葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑（羥氯喹、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、他克莫司、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等）、扁桃體切除、中藥治療等[15-17]。關(guān)于本病例的治療，首先，考慮患者是在克羅恩病基礎(chǔ)上并發(fā)IgAN，腎活檢牛津分型示M1E0S1T0C1，伴新月體形成，預(yù)后較差，且該患者可能存在TNF–α抑制劑（英夫利昔單抗）不耐受，因此在不能明確具體發(fā)病機(jī)制的情況下，暫停英夫利昔單抗，改為維得利珠單抗治療。其次，患者IgAN在慢性病變基礎(chǔ)上合并急性腎臟損傷，故在氯沙坦降低尿蛋白、積極控制血壓的基礎(chǔ)上聯(lián)合糖皮質(zhì)激素脈沖治療，后改為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫酸羥氯喹片口服治療。此外，由于硫酸羥氯喹有視網(wǎng)膜毒性風(fēng)險(xiǎn)，囑患者服用期間定期復(fù)查眼底。通過(guò)該方案治療后，患者腎功能逐漸恢復(fù)，腸道癥狀也有所改善。

綜上所述，臨床醫(yī)生在診治患者時(shí)應(yīng)注重以下幾點(diǎn)：①克羅恩病患者可能因基礎(chǔ)疾病或藥物治療而出現(xiàn)腎損傷，繼發(fā)IgAN，由于腸道炎性反應(yīng)通常會(huì)掩蓋腎臟體征和癥狀，因此建議對(duì)此類(lèi)患者腎功能損害的早期診斷和治療高度重視，且若無(wú)相關(guān)禁忌，應(yīng)建議患者及時(shí)行腎活檢，以免延誤病情。②這些疾病之間的聯(lián)系是巧合，還是確實(shí)有共同的發(fā)病機(jī)制，仍值得進(jìn)一步研究探索。③IgAN治療方案的制訂應(yīng)參考其臨床表現(xiàn)、腎活檢、牛津分型等，且糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，故應(yīng)囑患者定期隨診。