脫氧核苷酸注射液聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)臨床對(duì)照研究

劉榮強(qiáng)李曉光趙純榮周天

脫氧核苷酸注射液聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)臨床對(duì)照研究

劉榮強(qiáng)①李曉光②趙純榮③周天③

目的：觀察并比較脫氧核苷酸注射液聯(lián)合化療藥物治療人非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和不良反應(yīng)。方法：采用多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將62例人非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組30例，對(duì)照組32例。對(duì)照組給予化療聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合脫氧核苷酸注射液200 mg/d。評(píng)價(jià)化療第2、7、14天的白細(xì)胞、血小板水平，并記錄Ⅲ度+Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生例數(shù)，同時(shí)評(píng)估患者的免疫功能、體重、生活質(zhì)量評(píng)分。結(jié)果：治療組7 d后WBC計(jì)數(shù)為（4.2±1.2）×109/L，血小板計(jì)數(shù)為（67.4±13.2）×109/L，WBC恢復(fù)正常例數(shù)占73.3%，Ⅲ+Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為13.3%。對(duì)照組分別為（3.1±1.1）×109/L、（46.8±17.8）×109/L、31.3%、56.3%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組隨訪14 d后，治療組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞、CD4+/CD8+分別為（54.7±8.2）%、（39.2±4.5）%、（31.2±10.2）%、（1.33±0.29），對(duì)照組分別為（48.3±6.6）%、（31.3±5.0）%、（24.3±8.9）%、（1.01±0.18），兩組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪21 d，治療組肌肉酸痛/乏力事件、肝損傷（ALT、AST或TBI異常）發(fā)生率分別為6.6%、3.3%。對(duì)照組分別為40.6%、21.9%，另外治療組體重平均增加（1.8±0.3）kg，對(duì)照組為（-0.4±0.2）kg，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：脫氧核苷酸注射液可減輕化療所導(dǎo)致的骨髓抑制程度，提高患者的體重、免疫功能及生活質(zhì)量評(píng)分。

脫氧核苷酸； 非小細(xì)胞肺癌； 骨髓抑制

First-author’s address：Nanping First Hospital of Fujian Medical University， Nanping 353000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.08.001

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）發(fā)病增加讓化療越來(lái)越廣泛，白細(xì)胞減少癥是常見并發(fā)癥，導(dǎo)致患者不能按時(shí)化療，嚴(yán)重時(shí)需要減量化療從而影響療效[1]。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是防治腫瘤化療所致中性粒細(xì)胞減少癥的有效藥物，缺點(diǎn)是需要多次注射，維持時(shí)間段，不良反應(yīng)較多，價(jià)格較為昂貴，且重組人粒細(xì)胞集落刺激因子僅僅作為一種刺激手段，并不能為患者血細(xì)胞增殖提供原料，容易導(dǎo)致波谷的發(fā)生[2-3]。脫氧核苷酸注射液是一種從小牛胸腺提取的四種脫氧核苷酸[4]?；A(chǔ)研究顯示，脫氧核苷酸可作為造血的原料，刺激骨髓造血，從而提高白細(xì)胞、血小板水平，因此脫氧核苷酸與粒細(xì)胞集落刺激因子具有互補(bǔ)性[5]。筆者于2013年3月-2014年3月開展了一項(xiàng)脫氧核苷酸聯(lián)合化療藥物治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2013年3月-2014年3月在本院就診的晚期NSCLC患者62例，分別納入治療組和對(duì)照組，兩組病例肺部腫塊2～6 cm，均為單側(cè)肺部腫塊，腫塊數(shù)目為1～2個(gè)。治療組30例，年齡31～77歲，中位年齡58歲；病理：鱗癌10例，腺癌18例，大細(xì)胞癌2例；分期：IIIB期16例，IV期14例；KPS評(píng)分：50分4例，60分8例，70分15例，≥80分3例。對(duì)照組32例，年齡32～72歲，中位年齡53歲；病理：鱗癌12例，腺癌18例，腺鱗癌2例；分期：IIIB期19例，IV期13例；KPS評(píng)分：50分6例，60分10例，70分13例，≥80分3例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）入選病例均經(jīng)過(guò)胸片CT或纖維支氣管鏡等檢查，并由病理證實(shí)確診的IIIB～I(xiàn)V期的晚期NSCLC者，均有可測(cè)量病灶，并已失去手術(shù)機(jī)會(huì)；（2）Karnofaky評(píng)分≥50；（3）血常規(guī)、肝、腎功能及心電圖正常；（4）預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上[6]。

1.3 方法 化療采用GP方案（健擇1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑80 mg/m2，靜脈滴注，第2天）、CT方案（紫杉醇135 mg/m2，第1天；卡鉑AUC，第2天）或NP方案（諾維本25 mg/m2，靜脈注射，第1、8天；順鉑80 mg/m2，靜脈滴注，第2天），每3周重復(fù)1次[7]。治療組同時(shí)給予對(duì)癥治療（止吐、保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)液水化）聯(lián)合脫氧核苷酸注射液（200 mg/d，溶于0.9%NS100 mL，滴注時(shí)間約40 min，連續(xù)滴注1～21 d）及粒細(xì)胞集落刺激因子；對(duì)照組在化療同時(shí)僅給予對(duì)癥治療及粒細(xì)胞集落刺激因子。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 化療第7天檢測(cè)WBC、PLT水平，記錄白細(xì)胞恢復(fù)正常的例數(shù)；隨訪第14天檢測(cè)T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞水平；同時(shí)隨訪21 d觀察化療期III+IV度骨髓抑制發(fā)生的例數(shù)、體重的改變及粒細(xì)胞集落刺激因子所導(dǎo)致的不良反應(yīng)[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS 8.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用（±s）表示，基線采用方差分析，方差齊性采用 t檢驗(yàn)，方差不齊則采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用 χ2檢驗(yàn)，采用雙側(cè)檢驗(yàn)方法，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況 連續(xù)治療7 d后，治療組患者效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療7 d后兩組患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況

2.2 兩組免疫功能比較 兩組治療14 d后，治療組細(xì)胞免疫水平均高于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 不良事件及體重改變 治療期間，治療組肌肉酸痛/乏力事件、肝損傷（ALT，AST或TBI異常）發(fā)生率、體重平均增加與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 治療14 d后兩組細(xì)胞免疫水平比較（±s）

表2 治療14 d后兩組細(xì)胞免疫水平比較（±s）

組別CD3+（%）CD4+（%）NK（%）CD4+/CD8+治療組（n=30）54.7±8.239.2±4.531.2±10.21.33±0.29對(duì)照組（n=32）48.3±6.631.3±5.024.3±8.91.01±0.18 t值3.3124.2213.7342.184 P值0.0360.0310.0340.046

3 討論

肺癌是嚴(yán)重影響人類健康的疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2003年公布的資料顯示，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居世界首位，全世界每年有超過(guò)1000萬(wàn)名患者被確診，其中約80%～85%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）[9]。手術(shù)是目前公認(rèn)的治療非小細(xì)胞肺癌最有效的方法，然而適應(yīng)手術(shù)的患者僅占25%～30%，大約20%的晚期患者接受放射治療，其余晚期或有轉(zhuǎn)移的患者被予以化療或姑息治療[10]。20世紀(jì)60年代以來(lái)，對(duì)NSCLC的化療效果有大量的系統(tǒng)性研究，研究證明，術(shù)前和術(shù)后化療都可提高患者生存率[11]。化療所導(dǎo)致的骨髓抑制是影響化療進(jìn)程的最重要的因素之一，rhGM-CSF是目前常規(guī)治療骨髓抑制的藥物，CSF可有效動(dòng)員骨髓造血，誘導(dǎo)粒系祖細(xì)胞的增生和分化，增加成熟中性粒細(xì)胞的趨化、吞噬和細(xì)胞殺傷作用，還能促進(jìn)骨髓中期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期并促進(jìn)髓細(xì)胞的釋放[12-14]。但rhGMCSF維持時(shí)間短，不良反應(yīng)較多，且rhGM-CSF僅僅是一種刺激手段，骨髓造血時(shí)依然缺乏細(xì)胞分裂的原料脫氧核苷酸，因此rhGM-CSF治療時(shí)往往存在波谷現(xiàn)象[15]?，F(xiàn)有的研究證明，脫氧核苷酸恰好與rhGM-CSF互補(bǔ)，脫氧核苷酸為白細(xì)胞、血小板分裂增殖提供原料，促進(jìn)其分裂，其作用的維持時(shí)間更長(zhǎng)[16]。另外脫氧核苷酸還具有促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)的合成，從而有助于提高化療患者的體重[17]。本研究證實(shí)，隨訪7 d，治療組7 d后WBC計(jì)數(shù)為（4.2±1.2）×109/L，血小板計(jì)數(shù)為（67.4±13.2）×109/L，WBC恢復(fù)正常例數(shù)占73.3%，III+IV度骨髓抑制發(fā)生率為13.3%；對(duì)照組分別為（3.1±1.1）×109/L、（46.8±17.8）×109/L、31.3%、56.3%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明脫氧核苷酸提高白細(xì)胞、血小板的水平及維持時(shí)間明顯優(yōu)于粒細(xì)胞集落刺激因子。兩組隨訪14 d后，治療組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞、CD4+/CD8+分別為（54.7±8.2）%、（39.2±4.5）%、（31.2±10.2）%、（1.33±0.29），對(duì)照組分別為（48.3±6.6）%、（31.3±5.0）%、（24.3±8.9）%、（1.01±0.18），兩組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即脫氧核苷酸具有激活人體免疫功能的作用。另外隨訪21 d，治療組肌肉酸痛/乏力事件、肝損傷（ALT，AST或TBI異常）發(fā)生率分別為6.6%、3.3%，對(duì)照組分別為40.6%、21.9%，另外治療組體重平均增加（1.8±0.3）kg，對(duì)照組則為（-0.4±0.2）kg，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即脫氧核苷酸不僅能減少粒細(xì)胞集落刺激因子的不良反應(yīng)，還能增加患者的體重。

表3 兩組不良事件、感染發(fā)生、體重改變情況比較

因此本研究發(fā)現(xiàn)脫氧核苷酸具有三個(gè)方面的臨床價(jià)值：（1）提升白細(xì)胞，血小板水平，維持時(shí)間更長(zhǎng)，減少重度骨髓抑制的發(fā)生；（2）激活人體免疫功能，減少醫(yī)院內(nèi)感染的同時(shí)提高患者的體重水平，改善患者的生活質(zhì)量；（3）減少粒細(xì)胞集落刺激因子的肌肉及肝臟損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生。因此脫氧核苷酸可以作為化療后減輕骨髓抑制的常規(guī)治療藥物進(jìn)一步臨床推廣。

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The Randomized Placebo-controlled Trial of Deoxynucleotide Injection Combined with Chemotherapy in Treatment of Middle-late Non-small Cell Lung Cancer/

LIU Rong-qiang，LI Xiao-guang，ZHAO Chun-rong，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（08）：001-003

Objective： To observe and compare the clinical efficacy and adverse reaction of deoxynucleotide injection combined with chemotherapy in of human middle-late non-small cell lung cancer. Method： 62 cases of nonsmall cell lung cancer patients were selected by multicenter and randomized controlled clinical trial method from March 2013 to March 2014. All patients were divided into two groups，the control group of 32 cases who were treated with chemotherapy and granulocyte colony-stimulating factor， and the experimental group of 30 cases who were treated with deoxynucleotide injection 200 mg/d on the base of control group.After 2，7，14 d continuous treatment，the levels of white blood cells and platelet were assessed， the occurrence of III+IV bone marrow suppression was recorded， the immune function，weight，and quality life scores of patients were assessed.Result： The treatment group after 7 d WBC count was（4.2±1.2）×109/L，platelet count was （67.4±13.2）×109/L，WBC normal persons accounted for 73.3%，the III+IV bone marrow suppression rate was 13.3%；the control group was respectively（3.1±1.1）×109/L，（46.8±17.8）×109/L，31.3%，56.3%，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Followed 14 d， the treatment group of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK cells were respectively （54.7±8.2）%，（39.2±4.5）%，（31.2±10.2）%，（1.33±0.29）；the control group of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK cells were respectively （48.3±6.6）%，（31.3±5.0）%，（24.3±8.9）%，（1.01±0.18）， the treatment group’s levels were better than the control group， the differences were statistically significant（P＜0.05）. Followed 21 d， the treatment group muscle aches/weakness events，liver injury（ALT，AST，or TBI exception） incidence rate was respectively 6.6%，3.3%，the control group was respectively 40.6%， 21.9%，another treatment group gained an average of （1.8±0.3）kg， the control group of （-0.4±0.2）kg，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion： Deoxynucleotide injection reduce the degree of bone marrow suppression caused by chemotherapy， improve the patient’s weight， immune function and quality of life scores.

Deoxynucleotides； Non-small cell lung cancer； Bone marrow suppression

2014-07-30） （本文編輯：周亞杰）

①福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平市第一醫(yī)院 福建 南平 353000

②北華大學(xué)附屬醫(yī)院

③吉林省臨江市人民醫(yī)院

劉榮強(qiáng)