基于化腐生肌理論探討菠蘿蛋白酶聯(lián)合橡皮生肌膏在慢性創(chuàng)面中的應用*

劉婷婷 施悅 孟祥偉 關如東

(天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300450)

慢性創(chuàng)面的患病率隨著人口老年化而呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，是臨床工作中需要長期探討的難題之一。中醫(yī)藥在治療慢性創(chuàng)面有其獨特優(yōu)勢及理論體系，中醫(yī)外治法之化腐生肌法已經(jīng)成為各種難愈性創(chuàng)面的主要治療大法之一，被歷代醫(yī)家廣泛用于外科瘡瘍治療。而且在當今臨床慢性創(chuàng)面修復過程中大多圍繞化腐生肌理念開展實踐，成為促進創(chuàng)面修復及愈合的主要治療手段。因此，基于化腐生肌理論，中西醫(yī)結合治療手段，探討菠蘿蛋白酶聯(lián)合橡皮生肌膏在慢性創(chuàng)面中的應用，希望為提高創(chuàng)面愈合質量及臨床治療慢性創(chuàng)面提供有力的理論依據(jù)，為進行更進一步的研究提供新的啟發(fā)。

1 慢性創(chuàng)面診斷與機制

人體組織出現(xiàn)損傷后的愈合過程實質是為恢復組織結構和功能而發(fā)生一系列完整、及時、有序的連續(xù)反應。創(chuàng)面修復按照正常有序進展包括炎癥控制、肉芽組織產(chǎn)生、生長和成熟及上皮化過程，發(fā)生過程既獨立又相關。臨床中慢性創(chuàng)面的形成正是由于這種有序性、連續(xù)性遭到各種內外界因素作用受到干擾，似乎沒有明確階段，從而使得創(chuàng)面愈合時間延長或經(jīng)久難愈。其定義目前尚未統(tǒng)一界定，從時間上一般認為持續(xù)時間達6～8周以上未愈即為慢性創(chuàng)面[1-3]。據(jù)統(tǒng)計臨床上形成慢性創(chuàng)面的病因類型呈現(xiàn)多樣化、復雜化，其中最常見的主要為靜脈性潰瘍、壓力性潰瘍、糖尿病性潰瘍[4]，并且隨著年齡的增加，發(fā)病率呈明顯上升趨勢。因其長期慢性消耗的特性不僅影響病人生活質量，同時占用大量醫(yī)療資源造成社會負擔加重，成為醫(yī)學創(chuàng)面修復研究的難題。

近些年針對慢性創(chuàng)面的發(fā)病機制、治療手段的研究成為醫(yī)學熱點之一。不同原因所致的慢性創(chuàng)面病因學不同，發(fā)生機制也各異，應積極尋找影響創(chuàng)面愈合的原因，并去除病因的同時及時正確地采取治療措施。通常創(chuàng)面愈合分為4個階段即凝血期、炎癥期、增殖期和重塑期，無論哪一個階段出現(xiàn)問題，均會使傷口的愈合時間受到影響[5]。經(jīng)國內外研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應期則是創(chuàng)面難愈諸多病理改變中的主導因素。創(chuàng)面形成后激發(fā)的炎癥反應一定程度上可防止感染，有效清除壞死組織，有利于創(chuàng)面及時修復與愈合。若炎癥反應期延長，造成炎癥因子持續(xù)釋放，促炎細胞因子蓄積，引發(fā)體內級聯(lián)反應，最終大量的炎癥細胞因子聚集浸潤局部創(chuàng)面，使得創(chuàng)面愈合時間延緩或經(jīng)久不愈[6-7]。細菌生物膜的形成也可能是創(chuàng)面難愈或不愈的重要機制[6]。因此，炎癥期成為慢性創(chuàng)面治療的關鍵時期。

2 中醫(yī)對慢性創(chuàng)面的認識

各種病因導致的慢性創(chuàng)面均歸屬于中醫(yī)“瘡瘍病”范疇，又稱之為頑瘡。瘡瘍是中醫(yī)外科疾病中最常見的一大類病證，是一切外科體表疾病的總稱?！锻饪茊⑿酚性芠8]:“夫瘡瘍者，乃瘡之總名也。瘡者傷也，肌肉腐壞痛苦傷爛而成，故名曰瘡也。瘡之一字，所包者廣矣?！蓖饪浦ǎ钪赝庵?，中醫(yī)治療瘡瘍的最主要方式是外治法，外治通過藥力直達病所將多靶點、多因素作用綜合起來改善局部而調節(jié)整體[9]。

慢性潰瘍的病機呈現(xiàn)動態(tài)性變化，隨著疾病發(fā)生發(fā)展過程中的不同階段而不斷演變，臨證需準確把握病機變化規(guī)律，根據(jù)慢性潰瘍不同階段的病機特點進行辨證論治。瘡瘍從整個病情發(fā)展過程分為初期、中期、后期三個階段，慢性創(chuàng)面主要指某些體表瘡瘍性疾病破潰后，肉芽色淡或暗，或夾雜敗絮樣物，或伴有膿液清稀，或形成腐肉死骨，或形成竇道、瘺管等潛行性空腔，長期流茲、糜爛，難以愈合者[10]。根據(jù)創(chuàng)面臨床表現(xiàn)該病多處于病程后期階段，瘀和虛并存，導致創(chuàng)面膿腐不去，新肉不生，為氣血的盛衰決定預后[11-12]。其臨床表現(xiàn)與創(chuàng)面異常炎癥滯留、新生肉芽組織減少病理狀態(tài)不謀而合。中國古代醫(yī)家針對慢性創(chuàng)面的治療具有豐富的臨床經(jīng)驗，提出“偎膿長肉、化腐生肌、肌平皮長”等理論，而以化腐生肌為主的中醫(yī)藥療法在慢性創(chuàng)面的治療中逐漸顯示出優(yōu)異的療效。

3 化腐生肌理論研究

早在古代被歷代醫(yī)家廣泛用于外科瘡瘍治療，據(jù)文獻記載各種難愈性創(chuàng)面外治方法繁雜多樣，而化腐生肌法成為外治主要治療大法。《醫(yī)宗金鑒》提出:“腐者，壞肉也……腐不去則新不生……”明代李延的《醫(yī)學入門》指出:“瘡口不斂，由于肌肉不生；肌肉不生，由于腐肉不去?！庇纱丝梢姽湃藢Ω蝗t肌不生的規(guī)律早有認知，這與現(xiàn)代醫(yī)學的觀念是相一致的。

化腐生肌兩者共同構成整體概念，化腐中寓有生肌，生肌中輔以化腐，化腐與生肌過程應該是重疊同時進行，只是主次有別，絕不能把化腐與生肌過程截然分開。慢性潰瘍創(chuàng)面膿腐組織部分或大部分已脫落，同時又有部分新生肉芽組織存在，二者無明顯界限。正所謂“腐去肌方生”“肌生腐自去”，化腐藥物與生肌藥物常需配合使用，方可將潰瘍表面壞死組織、過度增生的病理性肉芽組織及其它影響創(chuàng)口愈合的病理組織逐漸清除，形成相對新鮮、引流通暢的創(chuàng)面。若單用化腐祛邪之藥，勢必會傷及肉芽組織，延緩愈合；若單用生肌收口藥則會使瘡毒殘留，甚至引起余毒內攻等危候。因此治療以化腐生肌并用，共奏“上脫下長”之功，即下方肉芽組織生長與上方死肉脫落[13-15]。

化腐生肌法廣泛應用于肛裂、臁瘡、糖尿病足、褥瘡等慢性創(chuàng)面臨床疾病中?；哂徐罡按x的作用，促進代謝壞死組織的組織干細胞再生，通過水解、酶解、酸敗、皂化和酯化等多種生化反應達到殺菌、抗炎作用[16]，能刺激激發(fā)局部及機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥反應，推測調控局部的炎癥、免疫反應處于一個適度范圍。創(chuàng)面局部的炎癥反應是損傷修復的基礎，“沒有炎癥就沒有修復”。生肌，是促進新鮮的肉芽生長及肌膚再生，維持創(chuàng)面再生環(huán)境，斂瘡促使創(chuàng)面收縮，表皮細胞分化、繁殖、移行，覆蓋創(chuàng)面，最終實現(xiàn)創(chuàng)面愈合[15,17-18]。臨床研究發(fā)現(xiàn)化腐生肌藥物作用于局部創(chuàng)面后，在創(chuàng)面縮小率、腐肉脫落時間、新鮮肉芽顏色、新生上皮出現(xiàn)時間、酸化微環(huán)境等方面臨床效果確切，可明顯改善患者創(chuàng)面紅腫、滲液、疼痛等臨床癥狀，其療效優(yōu)于使用常規(guī)方法進行局部護理治療[19-21]。

4 菠蘿蛋白酶聯(lián)合橡皮生肌膏治療慢性創(chuàng)面

目前，隨著現(xiàn)代醫(yī)學及科學技術的發(fā)展，臨床治療慢性創(chuàng)面手段呈現(xiàn)多樣化，采用抗菌消炎、清創(chuàng)、植皮、多種創(chuàng)面覆蓋物、外用促生長制劑等多種措施，雖然取得一定可喜成績，但總體療效均存在不理想之處。例如，抗生素在慢性創(chuàng)面中的廣泛應用，發(fā)現(xiàn)慢性創(chuàng)面的患者且合并有基礎疾病或者高齡時，感染病菌主要以革蘭陰性菌為主[22]，隨著抗生素的使用致使細菌譜及耐藥性發(fā)生很大變化，且耐藥的菌株也有上升趨勢，一定程度上增大了治療難度，這已成為醫(yī)學領域公認的難題之一。目前在臨床上對創(chuàng)面相關感染的抗生素治療尚無應用指南，并且門診患者中病原學檢測存在一定的困難。諸多慢性創(chuàng)面修復實驗研究及臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，堅持中西醫(yī)并重，中醫(yī)藥治療該類疾病的地位和作用不可或缺。目前，對創(chuàng)面修復有益并最終促進創(chuàng)面愈合的治療手段，往往是圍繞著“化腐生肌”理念展開實踐，“化腐生肌”理念對于淺表皮膚潰瘍以外的慢性創(chuàng)面修復具有深遠的指導意義[14-15]。因此，本文基于化腐生肌理論探討菠蘿蛋白酶聯(lián)合橡皮生肌膏治療慢性創(chuàng)面的可行性。

菠蘿蛋白酶[23]提取自天然植物菠蘿莖或未成熟果實,主要成分為一大類巰基蛋白酶,還包括如磷酸酯酶、糖苷酶、過氧化物酶等，具有蛋白水解的作用。菠蘿蛋白酶作為一種具有藥理活性的新型生物化學制劑，在醫(yī)藥應用研究中發(fā)現(xiàn)該藥具有重要的藥用價值，其屬于具有蛋白水解作用的外源性酶類，將創(chuàng)面焦痂、壞死或失活的組織分解清除，同時在正常組織細胞產(chǎn)生的抑制因子保護下又不損害鄰近正常組織，從而達到高度選擇性清創(chuàng)目的一種方法[24-27]，廣泛用于全身情況穩(wěn)定的皮膚燒傷患者除痂、壓瘡等表淺的慢性軟組織創(chuàng)面清創(chuàng)，療效肯定。

臨床中慢性創(chuàng)面修復關鍵條件在于血流，血流不僅能夠提供氧氣和營養(yǎng)物質，還是創(chuàng)面募集炎癥及修復細胞的重要途徑之一。因此，盡早改善組織微循環(huán)狀況是促進其愈合的關鍵[28-30]?；诖撕车萚31]開展了菠蘿蛋白酶的體外組織水解實驗，證實傷道局部使用菠蘿蛋白酶對壞死或失活組織進行酶清創(chuàng)，可以顯著加速傷道組織血流量、氧分壓的恢復，控制創(chuàng)面細胞因子適度表達，從而提供一個有利于組織細胞修復的傷道微環(huán)境促進傷道愈合。另外相關研究發(fā)現(xiàn)菠蘿蛋白酶能夠有效的治療炎癥及水腫，通過影響細胞因子和免疫調節(jié)等途徑，發(fā)揮抗炎作用，此作用考慮與白細胞遷移和激活的改變有關，從而減少炎癥反應的刺激。抑制細菌毒素分泌作用，降低毒素結合活性。通過增強病變組織的通透性，增進藥物吸收，減少抗生素使用劑量，從而使抗生素易于達到感染部位。菠蘿蛋白酶作用于體表創(chuàng)面有利于促進傷口愈合，在對鄰近的正常皮膚無不良影響的情況下選擇性地除去死皮，使新皮移植得以盡早進行，同時局部使用抗生素不僅不影響菠蘿蛋白酶的效果，反而菠蘿蛋白酶促進抗生素吸收[32-34]。

橡皮生肌膏作為中醫(yī)藥特色的中藥膏劑外敷于創(chuàng)面上，以橡皮作為君藥，橡具有止血、斂瘡的功效；當歸補血活血、消腫止痛、排膿生??；地黃具有清熱、生津滋陰、涼血之功效；血余炭有消瘀、止血之功；爐甘石有解毒、收濕止癢斂瘡之功；石膏清熱解毒、瀉火，最后通過蜂蠟調和諸藥，共奏清熱解毒、止血化瘀以及消腫生肌之效[35]，為創(chuàng)面愈合提供相對濕潤的微環(huán)境，具有安全、無疼痛、無刺激，促進壞死組織液化，膿液外滲以載邪外出，化腐生肌長皮的功效。臨床主要用于壓瘡、糖尿病足、臁瘡、肛瘺術后等多種原因導致的慢性難愈性創(chuàng)面愈合過程中腐肉不去、新肉不長階段，臨床療效確切[36]。目前，關于橡皮生肌膏作用機制的研究已相對趨于完善，研究發(fā)現(xiàn)橡皮生肌膏具有良好的免疫促進功效，可使創(chuàng)面產(chǎn)生大量自于局部微血管的營養(yǎng)液的有益“膿”，內部富含免疫活性細胞和免疫活性因子，促進創(chuàng)面表皮細胞再生，促進生長因子的表達的功效，加速表皮細胞的增生分化，使得纖維母細胞、毛細血管及淋巴管數(shù)量增多且生長旺盛，肉芽組織細胞機能活躍、增殖分裂能力增強。研究發(fā)現(xiàn)皮膚組織損傷的修復、再生與膠原含量變化有關，而Ⅰ型膠原與Ⅲ型膠原的比值能有效反映患者的組織修復情況[37]，使用橡皮生肌膏能夠提高Ⅰ型膠原/Ⅲ型膠原比值，使膠原合成加快，從而促進創(chuàng)面愈合[38]。臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為創(chuàng)面膿液覆蓋，創(chuàng)緣迅速生長，肉芽紅潤，觸之易出血，傷口中央可見“皮島”出現(xiàn)[39]。橡皮生肌膏外敷潰瘍表面，對外形成一層保護膜屏障，防邪入侵，使創(chuàng)面與外界隔離而減少污染；對內具有一定的抗感染作用，考慮與其對巨噬細胞的激活、增強細胞的趨化、增強吞噬作用有關，從而破壞了細菌生長繁殖的環(huán)境[40]?？傊鹌ど「嗤ㄟ^有效地調節(jié)創(chuàng)面組織細胞的功能，從而抗感染和促進組織愈合的作用。

5 小結

慢性創(chuàng)面一直是臨床工作中需要長期探討的難題。本文分別從中西兩種醫(yī)學角度較為全面的對慢性創(chuàng)面疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律及臨床特點展開論述，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)對慢性創(chuàng)面的認知及治療各有所長，相通又互補。因此，本文立足于化腐生肌理論探討菠蘿蛋白酶聯(lián)合橡皮生肌膏治療慢性創(chuàng)面的可行性，旨在充分發(fā)揮中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢，采取中西醫(yī)結合治療手段，通過提供濕潤的微環(huán)境，給細胞增殖、分化創(chuàng)造適宜的條件，一方面，為提高創(chuàng)面愈合質量及臨床治療慢性創(chuàng)面提供有力的理論依據(jù)；另一方面，為相關研究者提供一定的文獻及理論基礎，為進行更進一步的研究提供新的啟發(fā)，以更好的減緩或者解除患者痛苦，改善生活質量。