• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    兒童耐碳青霉烯類腸桿菌目細(xì)菌感染治療藥物研究進(jìn)展

    2022-12-04 04:43:14方玉婷沈愛宗
    中國(guó)感染控制雜志 2022年2期
    關(guān)鍵詞:多粘菌素美羅培南烯類

    周 冉,方玉婷,蘇 丹,沈愛宗

    (中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院藥劑科,安徽 合肥 230001)

    2017年,世界衛(wèi)生組織(WHO)首次公布了對(duì)人類健康威脅最大、急需新型抗菌藥物的耐藥菌名單,其中耐碳青霉烯類腸桿菌目細(xì)菌(carbapenem-resistant Enterobacterales,CRE)、耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌 (carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii,CRAB) 、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌 (carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosa,CRPA) 被列為優(yōu)先級(jí)名單[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2],全球每年約有150萬~450萬例患者因CRE感染導(dǎo)致住院,嚴(yán)重威脅公眾健康。

    兒童是CRE感染的易感人群。近年來,CRE在兒童中的檢出率逐年增加,且與臨床不良結(jié)局密切相關(guān)[3-4]。然而由于兒童其特殊的的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic,PK)和藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamic,PD)特點(diǎn)及兒童CRE感染治療的臨床數(shù)據(jù)缺乏,使得其治療成為兒科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。為此,本文收集近來年兒童CRE感染的相關(guān)知識(shí),深入了解其流行病學(xué)特點(diǎn)、耐藥機(jī)制及治療策略進(jìn)展,尤其關(guān)注近年來新上市的抗菌藥物,旨在為兒童CRE的治療提供參考和依據(jù)。

    1 CRE的耐藥機(jī)制

    CRE是指對(duì)碳青霉烯類抗生素不敏感(中介或耐藥)的腸桿菌目細(xì)菌,即對(duì)亞胺培南、美羅培南的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)≥4 μg/mL或?qū)Χ蛩嗄系腗IC≥2 μg/mL。兒童CRE感染常見的細(xì)菌包括腸桿菌屬細(xì)菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等。目前認(rèn)為腸桿菌目細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制主要有以下3種:(1)產(chǎn)碳青霉烯酶。根據(jù)Ambler分類法,將碳青霉烯酶分為A、B、D三類,A類為絲氨酸蛋白酶,其中KPC最為常見;B類為金屬酶,包括IMP、VIM、NDM;D類則主要包括OXA-23和OXA-48等。(2)外膜蛋白突變或表達(dá)下降,減少抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi),進(jìn)而產(chǎn)生耐藥,涉及的膜孔蛋白主要有OmpC、OmpF、OmpK 35、OmpK 36等。(3)由于細(xì)菌細(xì)胞膜上的外排泵高表達(dá),將細(xì)胞內(nèi)的抗菌藥物大量泵出,降低細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物濃度從而產(chǎn)生耐藥。CRE的外排泵,主要是指AcrAB-TolC。

    2 CRE感染的流行病學(xué)特點(diǎn)

    自1996年美國(guó)北卡羅來納州分離出第1株耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(KPC-1)開始,CRE在全球范圍內(nèi)迅速傳播。據(jù)報(bào)道[5-6],美國(guó)、歐洲住院患者CRE感染率已達(dá)2.93/100 000、1.3/10 000。2018年一項(xiàng)多中心研究[7]結(jié)果顯示,中國(guó)出院患者CRE感染率為4/10 000,不同地區(qū)疾病負(fù)擔(dān)差異顯著,江蘇最高,青海最低;其中,89%CRE產(chǎn)碳青霉烯酶,KPC和NDM分型分別占50%、33.5%。

    兒童CRE感染的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)有限,但世界范圍內(nèi)KPC和NDM依然是感染兒童菌株中最常見的碳青霉烯酶[8]。我國(guó)兒童感染菌株中最常見的碳青霉烯酶為NDM-1,其次為KPC-2。然而近年來,上海、山東等地區(qū)出現(xiàn)多次關(guān)于感染兒童產(chǎn)VIM、IMP分離株的報(bào)道[9-11],甚至出現(xiàn)相關(guān)的暴發(fā)流行。因此,應(yīng)重視和預(yù)防兒童群體中耐藥菌和攜帶耐藥基因菌株的傳播。

    3 兒童CRE感染的治療策略

    3.1 碳青霉烯類抗生素

    3.1.1 增加給藥劑量和延長(zhǎng)輸注時(shí)間 當(dāng)游離碳青霉烯類抗生素的%T>MIC,即% fT> MIC,當(dāng)T高于MIC的時(shí)間超過40%,其臨床療效最佳[12]。在健康兒童中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究[13]發(fā)現(xiàn),當(dāng)MIC>8 μg/mL時(shí),延長(zhǎng)美羅培南輸注時(shí)間至3 h可達(dá)到PK/PD目標(biāo)。一項(xiàng)危重癥患兒(1~9歲)的研究[14]結(jié)果顯示,由于全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和敗血癥導(dǎo)致表觀分布容積的改變,當(dāng)美羅培南MIC≤2 μg/mL時(shí),即使給予美羅培南20~40 mg/kg,q8h亦無法達(dá)到理想的PD目標(biāo);延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3~4 h或24 h的連續(xù)輸注,可達(dá)到40%fT>MIC;如需達(dá)到80%fT>MIC,則至少需要每日120~160 mg/kg,持續(xù)輸注。有研究[15]表明,患兒病死率在碳青霉烯類抗生素對(duì)感染菌MIC>8 μg/mL時(shí),高于MIC≤8 μg/mL時(shí)(100% VS 45.5%,P=0.014)。

    因此,當(dāng)分離株MIC≤2 μg/mL時(shí),可考慮給予美羅培南40 mg/kg,q8h,持續(xù)輸注3 h (最大劑量不超過2 000 mg);當(dāng)MIC≥4 μg/mL時(shí),則應(yīng)考慮選用其他抗CRE藥物,以獲得更好的臨床結(jié)局。

    3.1.2 雙碳聯(lián)合療法(double carbapenem therapy,DCT) 2011年Bulik和Nicolau首次提出了DCT,即使用美羅培南或多利培南(延長(zhǎng)輸注3~4 h)聯(lián)合厄他培南(輸注時(shí)間30~60 min)進(jìn)行治療[16]。假說認(rèn)為由于厄他培南對(duì)KPC具有高度親和力而首先被水解,進(jìn)而發(fā)揮犧牲作用,保證另一碳青霉烯類高濃度的抑菌作用。Mashni等[17]回顧了DCT治療產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(carbapenemase-producingKlebsiellapneumoniae,CRKP)感染患者的臨床數(shù)據(jù),涉及8 個(gè)病例報(bào)告和 6 項(xiàng)臨床研究(共171例患者),70%的患者臨床和微生物學(xué)治療成功,病死率為24%,遠(yuǎn)低于單藥治療的病死率(22% VS 72%),證實(shí)DCT 是治療CPKP重癥感染的一種有效、安全的策略。然而,目前DCT研究主要針對(duì)產(chǎn)A類碳青霉烯酶(如KPC)的肺炎克雷伯菌,對(duì)NDM和OXA的活性有待進(jìn)一步探究。

    3.2 多粘菌素 多粘菌素是多肽類抗菌藥物,包括多粘菌素E(粘菌素)和多粘菌素B。多粘菌素E是以前體藥物粘菌素甲磺酸鹽(colistin methanesulfonate,CMS)存在,需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性成分才可發(fā)揮作用,其過程緩慢且不穩(wěn)定,個(gè)體差異較大。多粘菌素B則直接以活性形式給藥,可更快的達(dá)到目標(biāo)血藥濃度;由于其不通過腎排泄,腎功能不全患者不必調(diào)整劑量。在多粘菌素治療兒童CRE感染的系列研究中,其臨床治愈率可達(dá)70%,但較之聯(lián)合用藥,單藥治療病死率更高,不良反應(yīng)更多[18-19]。Vardakas等[20]評(píng)價(jià)了多粘菌素E和多粘菌素B治療多重耐藥菌感染患者的臨床療效,結(jié)果顯示,二者臨床結(jié)局無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但多粘菌素B引起的腎毒性明顯較低。

    鑒于此,對(duì)于產(chǎn)MBL分離株的CRE感染患兒,可考慮使用多粘菌素B進(jìn)行治療,推薦給予負(fù)荷劑量并聯(lián)合用藥(負(fù)荷劑量25 000 U/kg,維持劑量15 000 U/kg,q12h,最大劑量不超過2 000 000 U/d)[21]。

    3.3 替加環(huán)素 替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素,體外試驗(yàn)對(duì)CRE敏感率可達(dá)89%。因給藥后迅速分布到組織器官中,標(biāo)準(zhǔn)劑量下難以達(dá)到有效血藥濃度。治療成人CRE時(shí)被證實(shí)高劑量替加環(huán)素(100 mg,q12h)與患者臨床結(jié)局改善呈正相關(guān)[22]。Purdy等[23]對(duì)8~11歲兒童進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲得相似結(jié)論:分別給予患兒替加環(huán)素0.75、1、1.25 mg/kg,q12h,結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)劑量為1.25 mg/kg,q12h時(shí),82%的患兒可達(dá)到PK/PD目標(biāo)。另一項(xiàng)危重患兒的研究[24]發(fā)現(xiàn),當(dāng)替加環(huán)素與其他抗菌藥物(粘菌素或者氨基糖苷類)聯(lián)合使用,負(fù)荷劑量4 mg/kg,維持劑量2~3.2 mg/kg,q12h,患兒耐受性較好,尤其在非菌血癥患兒中臨床療效顯著(菌血癥與非菌血癥病死率之比為86% VS 24%,P=0.009)。

    因此,替加環(huán)素用于治療CRE患兒時(shí),通常建議聯(lián)合用藥,推薦給予較高的負(fù)荷劑量和維持劑量(2~3.2 mg/kg,q12h)。此外,替加環(huán)素應(yīng)謹(jǐn)慎用于8歲以下兒童,避免出現(xiàn)牙齒變色和牙釉質(zhì)發(fā)育不全等不良反應(yīng)。

    3.4 抗CRE新藥

    3.4.1 頭孢他啶/阿維巴坦(ceftazidime-avibactam,CAZ/AVI) CAZ/AVI是一種新的β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(β-lactam/β-lactamase inhibitors,βL-βLI),AVI對(duì)KPC、AmpC、OXA-48活性較高,對(duì)MBL無活性。Tumbarello、van Duin等[25-26]報(bào)道了CAZ/AVI治療成人CRE患者的臨床研究,與其他藥物(碳青霉烯類、多粘菌素、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類)相比,使用CAZ/AVI的感染患者病死率更低。隨后,兩項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)陸續(xù)評(píng)價(jià)了CAZ/AVI在兒童CRE治療中的有效性和安全性,結(jié)果與成人研究相似。2019年3月,CAZ/AVI被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于3個(gè)月以上兒童的復(fù)雜性腹腔感染和復(fù)雜性尿路感染[27-28]。Iosifidis等[29]評(píng)價(jià)了CAZ/AVI對(duì)8例<5 歲CRE感染患兒的療效,給予劑量62.5 mg/kg,q8h,結(jié)果所有患兒均表現(xiàn)出良好的臨床療效且無明顯不良反應(yīng)。

    因此,CAZ/AVI用于治療CRE感染患兒時(shí),年齡3~6個(gè)月,建議CAZ 40 mg/kg+AVI 10 mg/kg,q8h,持續(xù)輸注2 h;年齡6個(gè)月~2歲,CAZ 50 mg/kg+AVI 12.5 mg/kg,q8h,持續(xù)輸注2 h;年齡2~18歲,CAZ 50 mg/kg(最大劑量2 000 mg)+AVI 12 mg/kg(最大劑量500 mg),q8h,持續(xù)輸注2 h。值得注意的是,CAZ/AVI在臨床治療中已出現(xiàn)耐藥性,尤其在產(chǎn)KPC-3的分離株中,發(fā)生率達(dá)10%,需引起臨床重視[30]。

    3.4.2 Meropenem/Vaborbactam(MER/VAB) MER/VAB是2017年FDA批準(zhǔn)的一種新的βL/βLI組合,VAB是一種基于環(huán)硼酸的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,對(duì)KPC具有較高活性,對(duì)MBL和OXA無效。TangoⅡ試驗(yàn)評(píng)價(jià)了MER/VAB與碳青霉烯類、氨基糖苷類、多粘菌素、替加環(huán)素等單藥或聯(lián)合CAZ/AVI的方案在治療嚴(yán)重CRE感染時(shí)的療效和安全性,結(jié)果表明,較之BAT,MER/VAB臨床療效更好(65.6% VS 33.3%,P=0.03),腎毒性更低(31.3% VS 80.0%,P<0.001)[31]。MER/VAB在兒科領(lǐng)域的報(bào)道僅限于個(gè)案,1例4 歲患兒,血培養(yǎng)為產(chǎn)KPC的CRE,給予MER/VAB 40 mg/kg,q6h,持續(xù)輸注3 h,14 d后患兒血培養(yǎng)成功轉(zhuǎn)陰[32]。目前TANGOKIDS試驗(yàn)(NCT02687906)正在評(píng)估MER/VAB在兒童中應(yīng)用的PK參數(shù)、最適劑量及安全性,期待盡快給出更多有價(jià)值的參考。

    3.4.3 Imipenem/Relebactam(IMI/REL) REL作為一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制藥,屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物(diazabicyclooctanes,DBOs),對(duì)KPC具有高度活性,對(duì)MBL無活性,于2019年7月由FDA批準(zhǔn)上市。Mostsch等[33]一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了IMI/REL和亞胺培南+粘菌素對(duì)CRE引起的醫(yī)院獲得性肺炎、復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染的臨床療效及安全性,結(jié)果顯示71% IMI/REL組和70%的亞胺培南+粘菌素組觀察到良好的總體反應(yīng)(90%CI:-27.5,21.4),不良反應(yīng)發(fā)生率為16% VS 31%,腎毒性發(fā)生率為10% VS 56%,IMI/REL可能是治療CRE感染的有效且耐受性良好的選擇。目前針對(duì)IMI/REL在革蘭陰性桿菌感染患兒中的PK研究(NCT03230916)及療效、安全性評(píng)估研究(NCT03969901)正在進(jìn)行,未來將提供更多兒科用藥的可靠證據(jù)。

    3.4.4 Eravacycline Eravacycline是一種新型的含氟四環(huán)素類衍生物,體外試驗(yàn)中對(duì)KPC、MBL和OXA-48活性較高,對(duì)CRE的活性是替加環(huán)素的2倍[34]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,與厄他培南和美羅培南相比,其耐受性好,臨床治愈率高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的非劣效性[35],2018年8月被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性腹腔感染。值得注意的是,由于臨床試驗(yàn)(NCT01978938 和 NCT03032510)未顯示其對(duì)復(fù)雜性尿路感染的臨床治愈或微生物學(xué)的有效性,Eravacycline并不適用于復(fù)雜性尿路感染。目前一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)(NCT03696550)正在進(jìn)行,評(píng)價(jià)Eravacycline在兒童細(xì)菌性感染中PK目標(biāo)和安全性,期待項(xiàng)目完成給出有價(jià)值的參考依據(jù)。

    3.4.5 Plazomicin Plazomicin是新一代氨基糖苷類抗菌藥物,對(duì)KPC和OXA-48活性較高,對(duì)MBL亦有一定活性。2018年6月獲 FDA 批準(zhǔn),用于有限或無替代治療的復(fù)雜性尿路感染,對(duì)于腎功能正?;颊?,推薦劑量為15 mg/kg,q24h[36]。CARE試驗(yàn)評(píng)價(jià)了Plazomicin與粘菌素聯(lián)合治療成人CRE血流感染或醫(yī)院獲得性肺炎的有效性和安全性:患者分別接受Plazomicin或粘菌素聯(lián)合美羅培南/替加環(huán)素治療,結(jié)果顯示,較之粘菌素聯(lián)合組,Plazomicin組患者28天死亡率更低(7.1% VS 40.0%),嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率亦更低(50% VS 81%)[37]。

    4 總結(jié)與展望

    兒童CRE的治療是復(fù)雜且困難的。近年來出現(xiàn)的新型抗CRE藥物在兒童臨床試驗(yàn)上有滯后性,常常導(dǎo)致超說明書用藥的情況出現(xiàn),希望未來臨床試驗(yàn)更多的關(guān)注這一特殊群體給出更有價(jià)值的參考。目前對(duì)于兒童CRE的治療,需要根據(jù)患兒的病理生理、當(dāng)?shù)谻RE的檢出情況、具體的藥敏結(jié)果和抗菌藥物PK/PD特征等綜合考慮,多措并舉,關(guān)注細(xì)節(jié),才能降低CRE患兒不良臨床結(jié)局,改善預(yù)后。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    猜你喜歡
    多粘菌素美羅培南烯類
    1起ICU耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染暴發(fā)的流行病學(xué)調(diào)查
    傳染病信息(2022年2期)2022-07-15 08:54:08
    美羅培南對(duì)小兒重癥感染治療效果及對(duì)PCT水平表達(dá)的影響
    地奈德乳膏聯(lián)合復(fù)方多粘菌素B軟膏治療兒童中重度特應(yīng)性皮炎
    多粘菌素B治療多重耐藥菌所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的療效與安全性
    多粘菌素B和E:如何選擇Polymyxin B and E: how to choose
    三種藥物聯(lián)合清除耐多粘菌素和碳青霉烯類藥物的鮑曼不動(dòng)桿菌
    老年卒中相關(guān)性肺炎應(yīng)用美羅培南治療的臨床觀察
    碳青霉烯類抗生素耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展
    美羅培南與頭孢曲松鈉國(guó)內(nèi)外藥品說明書對(duì)比分析
    美羅培南治療艾滋病合并重癥肺炎51例臨床對(duì)照研究
    国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲av第一区精品v没综合| 丁香六月欧美| 精品久久久久久久久久久久久| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久久国产精品麻豆| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲美女黄片视频| 手机成人av网站| 91久久精品电影网| 日韩免费av在线播放| 大型黄色视频在线免费观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 丰满乱子伦码专区| 美女黄网站色视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 岛国视频午夜一区免费看| 午夜免费观看网址| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 国产色爽女视频免费观看| 精品一区二区三区视频在线 | 亚洲精品一区av在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 国产综合懂色| 国产在视频线在精品| 欧美极品一区二区三区四区| 黄色丝袜av网址大全| 成人精品一区二区免费| 色老头精品视频在线观看| 1000部很黄的大片| 丁香欧美五月| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| www日本黄色视频网| 在线观看av片永久免费下载| 在线观看一区二区三区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 日本精品一区二区三区蜜桃| 日本免费a在线| 桃红色精品国产亚洲av| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美性猛交黑人性爽| 五月玫瑰六月丁香| 日韩欧美精品免费久久 | 免费人成视频x8x8入口观看| 久久亚洲真实| 国产欧美日韩一区二区精品| 中出人妻视频一区二区| e午夜精品久久久久久久| 亚洲精品久久国产高清桃花| 男女视频在线观看网站免费| 岛国在线免费视频观看| 免费电影在线观看免费观看| 久久99热这里只有精品18| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲国产欧美人成| 国产一区二区在线av高清观看| 热99在线观看视频| 少妇丰满av| www日本黄色视频网| 亚洲av免费在线观看| 少妇的逼好多水| 天天添夜夜摸| 色精品久久人妻99蜜桃| 美女cb高潮喷水在线观看| a在线观看视频网站| 久久午夜亚洲精品久久| 成人欧美大片| 好男人电影高清在线观看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 日韩有码中文字幕| 国产精品电影一区二区三区| 午夜福利在线在线| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品久久久久久久久免 | 精品福利观看| 亚洲熟妇熟女久久| 夜夜夜夜夜久久久久| 韩国av一区二区三区四区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 日韩av在线大香蕉| 国产色爽女视频免费观看| 国产极品精品免费视频能看的| 97超视频在线观看视频| 免费在线观看成人毛片| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 久久久色成人| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 亚洲人成网站在线播| 婷婷亚洲欧美| 久久99热这里只有精品18| 俺也久久电影网| 精品一区二区三区av网在线观看| 波多野结衣高清无吗| 舔av片在线| 日本黄色片子视频| 99视频精品全部免费 在线| 岛国视频午夜一区免费看| 国产淫片久久久久久久久 | 婷婷亚洲欧美| АⅤ资源中文在线天堂| 国产69精品久久久久777片| 特级一级黄色大片| 日本 av在线| 成人特级av手机在线观看| 色综合亚洲欧美另类图片| 偷拍熟女少妇极品色| 久久久国产精品麻豆| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久精品91无色码中文字幕| 欧美最黄视频在线播放免费| 久久人人精品亚洲av| 18禁美女被吸乳视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 1000部很黄的大片| 久久6这里有精品| 国产精品 欧美亚洲| 国产精品亚洲一级av第二区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| aaaaa片日本免费| 国产精品亚洲美女久久久| 搡老岳熟女国产| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 91麻豆av在线| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 搡女人真爽免费视频火全软件 | 手机成人av网站| 国产91精品成人一区二区三区| av女优亚洲男人天堂| 人人妻人人看人人澡| 色在线成人网| 午夜福利在线观看吧| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| www.熟女人妻精品国产| 老汉色∧v一级毛片| 中文字幕熟女人妻在线| 国产精品 欧美亚洲| 人妻夜夜爽99麻豆av| 叶爱在线成人免费视频播放| 成人亚洲精品av一区二区| 欧美日韩综合久久久久久 | 人人妻,人人澡人人爽秒播| 一夜夜www| 成人18禁在线播放| 男人舔奶头视频| 国产黄色小视频在线观看| 欧美中文综合在线视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 欧美在线一区亚洲| 日韩大尺度精品在线看网址| 最新中文字幕久久久久| 国产成人aa在线观看| 91九色精品人成在线观看| 亚洲美女视频黄频| 精品无人区乱码1区二区| 激情在线观看视频在线高清| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 少妇的丰满在线观看| av天堂中文字幕网| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 内地一区二区视频在线| 嫩草影视91久久| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 中文字幕av在线有码专区| 男人舔女人下体高潮全视频| 精品无人区乱码1区二区| 白带黄色成豆腐渣| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 99热这里只有是精品50| 91av网一区二区| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲成av人片在线播放无| 少妇丰满av| av女优亚洲男人天堂| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 一本精品99久久精品77| 在线观看av片永久免费下载| 午夜老司机福利剧场| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产真实伦视频高清在线观看 | 99国产精品一区二区蜜桃av| 午夜免费男女啪啪视频观看 | a级一级毛片免费在线观看| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲五月天丁香| 国产色爽女视频免费观看| av中文乱码字幕在线| 成人无遮挡网站| 天堂网av新在线| 久久人人精品亚洲av| 男人的好看免费观看在线视频| 中文字幕av在线有码专区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产亚洲欧美98| av天堂中文字幕网| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国内精品久久久久精免费| 丁香欧美五月| 一级作爱视频免费观看| 国产乱人伦免费视频| 色综合站精品国产| 精品日产1卡2卡| 欧美日韩综合久久久久久 | 欧美黄色淫秽网站| 亚洲国产精品久久男人天堂| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产高潮美女av| 90打野战视频偷拍视频| 一级作爱视频免费观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 欧美日韩精品网址| 亚洲美女黄片视频| 床上黄色一级片| 99riav亚洲国产免费| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 亚洲精品日韩av片在线观看 | h日本视频在线播放| 国产成人福利小说| 国产精品久久电影中文字幕| 国产三级中文精品| 99久久无色码亚洲精品果冻| 丁香六月欧美| 国产高清视频在线观看网站| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 日本在线视频免费播放| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲人与动物交配视频| 我的老师免费观看完整版| 欧美在线一区亚洲| 日本三级黄在线观看| 免费无遮挡裸体视频| 最好的美女福利视频网| 免费大片18禁| 无人区码免费观看不卡| 在线播放无遮挡| 精品国产亚洲在线| 精华霜和精华液先用哪个| av在线天堂中文字幕| 久久久久性生活片| 久久久精品大字幕| 成人av一区二区三区在线看| 国产免费av片在线观看野外av| 麻豆国产av国片精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 日本五十路高清| 又黄又爽又免费观看的视频| 欧美bdsm另类| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲欧美日韩高清专用| 色av中文字幕| 欧美乱码精品一区二区三区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 十八禁人妻一区二区| 亚洲国产欧美网| 男女午夜视频在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产成人啪精品午夜网站| 黄色成人免费大全| 婷婷六月久久综合丁香| а√天堂www在线а√下载| 久久草成人影院| 看片在线看免费视频| 一区二区三区激情视频| 国产成年人精品一区二区| 男人和女人高潮做爰伦理| 99热这里只有是精品50| 身体一侧抽搐| 黄片小视频在线播放| 最近在线观看免费完整版| 国产成人av激情在线播放| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 午夜福利18| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 两人在一起打扑克的视频| 色综合婷婷激情| 国产主播在线观看一区二区| 十八禁人妻一区二区| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲成人久久性| 久久精品综合一区二区三区| 两人在一起打扑克的视频| 国产精品亚洲美女久久久| 欧美在线黄色| 黄色视频,在线免费观看| 久久久国产成人精品二区| 人人妻人人看人人澡| 国产男靠女视频免费网站| 香蕉丝袜av| 国产成人欧美在线观看| 动漫黄色视频在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| bbb黄色大片| 精品一区二区三区人妻视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产v大片淫在线免费观看| 成年女人看的毛片在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| tocl精华| 在线国产一区二区在线| 国产精品影院久久| 国模一区二区三区四区视频| 在线国产一区二区在线| 亚洲精品成人久久久久久| 久久九九热精品免费| 怎么达到女性高潮| 久久久久九九精品影院| x7x7x7水蜜桃| 丁香六月欧美| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 精品无人区乱码1区二区| 婷婷精品国产亚洲av| 在线免费观看的www视频| 国产精品久久视频播放| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日本免费一区二区三区高清不卡| 欧美一区二区亚洲| 国产久久久一区二区三区| 在线观看av片永久免费下载| 欧美性猛交黑人性爽| 久久人妻av系列| 亚洲精品成人久久久久久| 1024手机看黄色片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| av国产免费在线观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产色爽女视频免费观看| 日本五十路高清| 一夜夜www| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲精品在线美女| 免费高清视频大片| 欧美色视频一区免费| h日本视频在线播放| 色综合站精品国产| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 欧美日韩黄片免| 国产黄色小视频在线观看| 两个人看的免费小视频| 男女午夜视频在线观看| 久久亚洲真实| 亚洲在线自拍视频| 色哟哟哟哟哟哟| 波多野结衣高清作品| 久久久国产成人精品二区| 手机成人av网站| 久久精品国产清高在天天线| 十八禁人妻一区二区| 亚洲中文日韩欧美视频| 搡老岳熟女国产| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 伊人久久精品亚洲午夜| 变态另类丝袜制服| 午夜久久久久精精品| 午夜影院日韩av| 麻豆成人午夜福利视频| 成年女人看的毛片在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 免费观看人在逋| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 观看美女的网站| 国产精品一区二区免费欧美| 99久国产av精品| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 九九热线精品视视频播放| 1024手机看黄色片| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲内射少妇av| 国产探花在线观看一区二区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 婷婷丁香在线五月| 国产不卡一卡二| 91麻豆av在线| 午夜影院日韩av| 99久久精品国产亚洲精品| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 一级作爱视频免费观看| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲欧美日韩高清专用| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产精品久久视频播放| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 在线观看午夜福利视频| av福利片在线观看| 中国美女看黄片| 国产老妇女一区| 日韩高清综合在线| 三级国产精品欧美在线观看| 99精品久久久久人妻精品| 1000部很黄的大片| 国产成人aa在线观看| 亚洲 国产 在线| 午夜激情福利司机影院| 国产男靠女视频免费网站| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 此物有八面人人有两片| 女人被狂操c到高潮| 亚洲自拍偷在线| 欧美黄色淫秽网站| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 日韩欧美在线二视频| 热99在线观看视频| 亚洲天堂国产精品一区在线| 99精品欧美一区二区三区四区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 长腿黑丝高跟| 成人精品一区二区免费| 听说在线观看完整版免费高清| 久久精品国产综合久久久| 国产精品女同一区二区软件 | 美女被艹到高潮喷水动态| 日韩欧美三级三区| 国产精品野战在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产亚洲精品av在线| 免费大片18禁| 亚洲av五月六月丁香网| www.www免费av| 国产极品精品免费视频能看的| 久久久色成人| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产亚洲精品久久久com| 国产一区二区三区视频了| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲 国产 在线| 美女高潮的动态| 欧美bdsm另类| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 两个人的视频大全免费| 午夜亚洲福利在线播放| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产精品综合久久久久久久免费| 丰满乱子伦码专区| 亚洲人成网站高清观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 18禁在线播放成人免费| 国产成人av激情在线播放| 久久久久久人人人人人| 欧美成人性av电影在线观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 日韩亚洲欧美综合| 内射极品少妇av片p| 综合色av麻豆| 国产精品久久久久久精品电影| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 嫩草影院精品99| 搞女人的毛片| 亚洲精品影视一区二区三区av| 日韩中文字幕欧美一区二区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久国产精品影院| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 美女cb高潮喷水在线观看| 久久久精品大字幕| 91av网一区二区| 黄色片一级片一级黄色片| 国产精品国产高清国产av| 国产精品三级大全| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲自拍偷在线| 国产精华一区二区三区| 日韩国内少妇激情av| 久久久国产精品麻豆| 天堂影院成人在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 免费在线观看日本一区| 精品国产三级普通话版| 午夜激情福利司机影院| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲国产精品成人综合色| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲美女黄片视频| 天堂影院成人在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲国产色片| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| www.999成人在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 91在线精品国自产拍蜜月 | 在线观看免费午夜福利视频| av国产免费在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲18禁久久av| 韩国av一区二区三区四区| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲成人久久性| 色视频www国产| 丁香欧美五月| 国产在线精品亚洲第一网站| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲欧美日韩东京热| 99riav亚洲国产免费| 97碰自拍视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 国产精品日韩av在线免费观看| 国产精品99久久久久久久久| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产男靠女视频免费网站| 国产av一区在线观看免费| 美女黄网站色视频| 国产色爽女视频免费观看| 久久久久久久久久黄片| 精品日产1卡2卡| 精华霜和精华液先用哪个| 久久久国产成人精品二区| 色在线成人网| 国产日本99.免费观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久性视频一级片| 国产一区二区三区视频了| 1024手机看黄色片| 又黄又爽又免费观看的视频| 精品一区二区三区人妻视频| 男人和女人高潮做爰伦理| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 99国产综合亚洲精品| 久久久久免费精品人妻一区二区| bbb黄色大片| 一个人看视频在线观看www免费 | 日日夜夜操网爽| 老司机在亚洲福利影院| 久久久久性生活片| 丰满人妻一区二区三区视频av | av女优亚洲男人天堂| 中文字幕av在线有码专区| 日本五十路高清| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产亚洲精品久久久com| 一个人看的www免费观看视频| 淫秽高清视频在线观看| 免费在线观看日本一区| 亚洲精品色激情综合| 欧美大码av| 国产乱人视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 最新中文字幕久久久久| 国产精品久久久久久久久免 | 国产精品 欧美亚洲| 午夜福利18| 亚洲成av人片免费观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 色综合站精品国产| 可以在线观看毛片的网站| 97超视频在线观看视频| 亚洲av不卡在线观看| 村上凉子中文字幕在线| 在线免费观看不下载黄p国产 | 国产精品久久久久久人妻精品电影| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 一进一出好大好爽视频| 欧美中文日本在线观看视频| 精品电影一区二区在线| 69人妻影院| 亚洲中文日韩欧美视频| 长腿黑丝高跟| 亚洲国产中文字幕在线视频| 波多野结衣高清无吗| 久久久色成人| 亚洲成人免费电影在线观看| 69人妻影院| 国产成+人综合+亚洲专区| 天天添夜夜摸| 欧美最黄视频在线播放免费| www.色视频.com| 色尼玛亚洲综合影院| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 欧美色欧美亚洲另类二区| av在线蜜桃| 欧美乱妇无乱码| 99国产精品一区二区三区| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产av麻豆久久久久久久| 亚洲av美国av| 国产高清videossex| 宅男免费午夜| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 91久久精品国产一区二区成人 | 男人舔奶头视频| 成人性生交大片免费视频hd| 国产高潮美女av| 十八禁人妻一区二区| av天堂中文字幕网| 69人妻影院| 国产黄片美女视频| 亚洲黑人精品在线| av天堂中文字幕网| 国产精华一区二区三区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产三级中文精品| 黄色片一级片一级黄色片| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲精华国产精华精| 国产老妇女一区| 一本一本综合久久| 国产极品精品免费视频能看的| 日韩高清综合在线| av在线蜜桃| tocl精华| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| www.www免费av|