子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的病因病理研究進(jìn)展

劉海燕

河北中醫(yī)學(xué)院附屬河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)婦科，河北滄州 061001

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是臨床常見的疑難病，一般多見于生育年齡女性，以25～45 歲婦女多見，EMs 雖然大多是良性腫瘤，但卻有增生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等惡性行為，并且具有復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。對(duì)于不孕患者而言，EMs 發(fā)生率高達(dá)40%～50%[1]，當(dāng)不孕患者同時(shí)伴有慢性盆腔疼痛時(shí)，通過腹腔鏡檢查，其中45%～65%的患者可以發(fā)現(xiàn)EMs 病灶[2]。EMs 伴發(fā)不孕不僅影響著婦女的生活質(zhì)量，還威脅著女性的生殖健康，目前關(guān)于EMs 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)和基因?qū)W等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的日益發(fā)展，EMs 合并不孕等相關(guān)病因、病理的研究，取得了大量的成果[3]。本文將近年來(lái)EMs 合并不孕的病因、病理的相關(guān)研究進(jìn)行綜述如下。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變因素

1.1 內(nèi)分泌功能異常

1.1.1 降低卵巢功能及卵子質(zhì)量 EMs 影響卵母細(xì)胞發(fā)育，目前，卵泡成熟障礙是目前生殖領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)之一。吳春香等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在卵泡早期，EMs 患者的卵巢靜脈血中雌二醇的水平較非EMs 者低，而孕激素水平高于非EMs 者，提示黃體萎縮不全，卵泡早期孕激素升高，將影響下一周期卵泡的發(fā)育，不利于卵巢顆粒細(xì)胞促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）受體的形成，難以達(dá)到LH峰值，進(jìn)而出現(xiàn)排卵機(jī)制障礙，最終影響胚胎的著床和發(fā)育。排卵前卵泡液中含有多種可能影響卵泡發(fā)育的生物蛋白和活性分子，而不孕患者的卵泡液成分異常將影響卵母細(xì)胞、受精卵和胚胎等的質(zhì)量。有研究[5-6]證實(shí)，EMs 合并不孕患者卵泡液中一些生物蛋白和活性分子表達(dá)異常，卵泡液蛋白質(zhì)圖譜與正常者或由其他原因所致不孕癥患者之間存在明顯差別，因此認(rèn)為，影響EMs 患者不孕的主要原因在于卵泡液中所含的異常成分和卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞凋亡水平升高，改變了卵母細(xì)胞發(fā)育微環(huán)境，引起卵母細(xì)胞的質(zhì)量下降，從而導(dǎo)致不孕和流產(chǎn)的發(fā)生[7]。

1.1.2 黃體功能不健全 EMs 最易累及卵巢，異位灶將影響卵巢的內(nèi)分泌及排卵等相關(guān)功能，在卵泡期，引起卵泡膜細(xì)胞內(nèi)的LH 受體減少，影響排卵前激素的合成，使排卵機(jī)制出現(xiàn)障礙，從而減弱了促進(jìn)黃體功能的作用[4]，容易出現(xiàn)黃體功能不健，孕酮水平低下，不利于孕卵著床和胚胎的發(fā)育[8]。有研究[9]通過對(duì)排卵前的離體顆粒細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)EMs 不孕患者的卵泡液能顯著誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡，雌孕激素的合成量和芳香化酶的活性下降，孕激素及其受體的濃度不足，進(jìn)而影響孕卵著床。異位的子宮內(nèi)膜可能刺激分泌前列腺素，阻止卵泡發(fā)育，引起排卵狀態(tài)不佳，誘發(fā)黃體萎縮退化，受孕概率下降[10]。因此在EMs 合并不孕的治療中，大多需要在月經(jīng)后半期給予黃體支持，增加和維持妊娠的可能。

研究證明[11-12]，EMs 患者腹腔液及血清中泌乳素（prolactin，PRL）較正常對(duì)照組明顯升高，這也是影響黃體功能的一個(gè)原因。EMs 不孕患者的血清PRL 水平顯著升高，PRL 升高引起性腺軸調(diào)節(jié)功能異常，卵泡發(fā)育受抑制，雌激素的正反饋?zhàn)饔脺p弱，缺乏排卵前LH 高峰，導(dǎo)致排卵障礙，而且升高的PRL 有溶解黃體的作用，不利于妊娠。當(dāng)PRL 增高，會(huì)抑制垂體分泌激素的水平，引起促性腺激素水平異常，使卵巢在卵泡期的自分泌及旁分泌調(diào)控功能受到影響，引起卵泡的發(fā)育及排卵機(jī)制發(fā)生障礙，出現(xiàn)黃體功能不足，進(jìn)而引起不孕、不育的發(fā)生。

1.1.3 未破裂卵泡黃素化綜合征 未破裂卵泡黃素化綜合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）是指卵泡雖然成熟但不破裂，卵子并沒有排出，但是自身發(fā)生黃素化，形成黃體，機(jī)體出現(xiàn)類似排卵后的改變，研究發(fā)現(xiàn)[13]，血中孕激素水平升高，基礎(chǔ)體溫測(cè)定呈雙相改變，診刮后病理發(fā)現(xiàn)分泌期子宮內(nèi)膜，但通過腹腔鏡手術(shù)觀察，卵巢上并看不到排卵孔。在EMs 患者中LUFS 發(fā)生率高達(dá)75%，LUFS 的發(fā)生機(jī)制至今尚未明了，多數(shù)認(rèn)為與精神心理等因素引起中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失調(diào)有關(guān)[13]。EMs 造成的盆腔粘連而使得卵泡發(fā)育較差，無(wú)LH 峰值出現(xiàn)[4]，成熟的卵子難以正常排出。雖然LH 可誘發(fā)黃素化，EMs 患者的子宮內(nèi)膜呈分泌期改變，但是因?yàn)椴皇钦嬲呐怕?，所以仍然難以受孕。

1.1.4 子宮內(nèi)膜容受性下降 有研究發(fā)現(xiàn)[14]，EMs 合并不孕患者的黃體期發(fā)生子宮內(nèi)膜延遲的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他原因不孕的對(duì)照組，而孕激素水平在黃體期的各組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明EMs患者的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化與孕激素變化不同步。央茂等[15]發(fā)現(xiàn)，通過子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的整合素、芳香化酶、一氧化氮合酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等成分差異分析，表明異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞，其生化性質(zhì)有別于在位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞。有研究顯示[16]，EMs 患者宮腔內(nèi)整合素的下降，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降，促進(jìn)了EMs 繼發(fā)不孕因素的發(fā)生。EMs 患者內(nèi)膜中存在多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子表達(dá)異常及免疫功能調(diào)控失常[17]，免疫應(yīng)答的紊亂可能在EMs 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，因此內(nèi)分泌及免疫因素等綜合作用的結(jié)果將影響EMs 患者子宮內(nèi)膜的容受性。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)水平異常

資料表明[18-19]，EMs 不孕患者血中的神經(jīng)內(nèi)啡肽（β-endorphin neuron，β-EP）和其他內(nèi)源性阿片肽（en dogenous opioid peptide，EOP）水平顯著升高，EMs 不孕患者的血漿中β-EP 水平高于其他原因引起的不孕者及健康女性，且孕期EMs 患者血中的β-EP 水平較對(duì)照組也明顯上升，這說明EMs 存在條件下會(huì)出現(xiàn)β-EP 水平升高的情況，引起下丘腦-垂體等的功能及生殖內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失常。有資料顯示[20]，EOP 在生物體內(nèi)分布很廣，參與機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

血孤啡肽（orphanin FQ，OFQ）是一種機(jī)體能夠自身合成的重要的多肽，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的17 肽[21]，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的多種組織內(nèi)，參與人體多種機(jī)能的調(diào)節(jié)過程，有著廣泛的生物學(xué)功能，OFQ 含量異常升高時(shí)，在其受體的介導(dǎo)下，機(jī)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂，在許多疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[22]。這些神經(jīng)遞質(zhì)可通過多種機(jī)制參與機(jī)體的生理病理調(diào)節(jié)過程，水平異常會(huì)直接或間接影響女性的心理健康，損害各系統(tǒng)及器官的正常功能，甚至影響妊娠的結(jié)局。史淑紅等[23]研究發(fā)現(xiàn)，有疼痛的EMs 患者的血漿OFQ 含量與疼痛程度正相關(guān)，提示OFQ 含量的變化可能與EMs 患者疼痛的產(chǎn)生機(jī)制有關(guān)。傅珂等[24]發(fā)現(xiàn)，OFQ 過高會(huì)影響下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)功能，引起PRL 水平升高，進(jìn)而影響生殖功能，OFQ 過高還會(huì)抑制促性腺激素的分泌，進(jìn)而影響卵泡的發(fā)育成熟和黃體功能，導(dǎo)致EMs 不孕的發(fā)生。

2 盆腔結(jié)構(gòu)異常

盆腔的EMs 的病灶?？啥嗖课煌瑫r(shí)存在[25]，多分布于卵巢、子宮直腸陷凹、骶韌帶及膀胱、腸管、輸尿管等組織和器官的表面，內(nèi)異灶引起盆腔正常解剖位置出現(xiàn)異常，如卵巢巧克力囊腫破裂或中重度的EMs常引起盆腔廣泛粘連，盆腔的多發(fā)粘連不但引起嚴(yán)重痛經(jīng)、盆腔痛等癥狀，還會(huì)引起相應(yīng)器官的結(jié)構(gòu)和功能受到影響，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量明顯下降。

當(dāng)異位灶引起卵巢和輸卵管的解剖關(guān)系發(fā)生明顯的變化，EMs 的粘連較為致密，發(fā)于卵巢，將會(huì)影響卵泡的發(fā)育及排卵；粘連發(fā)生在輸卵管漿膜面將引起輸卵管扭曲，管腔粘連，導(dǎo)致輸卵管機(jī)械性阻塞，或輸卵管傘端粘連不通，降低患者的受孕能力[26]，輸卵管的蠕動(dòng)和纖毛的擺動(dòng)功能受到影響，不利于卵子的攝取以及受精卵的正常輸送。因此盆腔結(jié)構(gòu)的異常改變會(huì)引起生殖器官結(jié)構(gòu)和功能的異常，導(dǎo)致生殖功能障礙。

3 免疫因素

3.1 自身免疫因素的變化

有研究表明[27]，在EMs 患者中存在免疫因素相關(guān)的不孕。資料顯示[28]，EMs 患者常表現(xiàn)為免疫缺陷和免疫功能的異常。在EMs 患者的腹腔液和血清中，多種細(xì)胞介導(dǎo)的免疫成分異常，因此EMs 是在免疫抑制、免疫刺激失控，形成細(xì)胞因子的含量及活性變化，從而形成自身抗體及補(bǔ)體沉積，機(jī)體對(duì)異位內(nèi)膜的免疫監(jiān)視、識(shí)別和破壞能力下降，為異位灶的種植創(chuàng)造了條件，對(duì)于EMs 患者這些免疫細(xì)胞和因子的改變，自身免疫因素的變化，是造成EMs 免疫性不孕的原因。

3.2 盆腔內(nèi)免疫環(huán)境改變

腹腔內(nèi)環(huán)境免疫因素的改變與EMs 的發(fā)生有著極其密切的關(guān)系，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[29]在EMs 患者腹腔液中，精子的死亡數(shù)較正常婦女要明顯增多，精子的活動(dòng)會(huì)明顯受抑制。EMs 患者腹腔液能使實(shí)驗(yàn)小鼠的體外受精率顯著降低。腹腔的巨噬細(xì)胞能吞噬精子和卵子，在局部免疫系統(tǒng)中，受到刺激后會(huì)出現(xiàn)不同的效應(yīng)，巨噬細(xì)胞由于受到配子的吞噬、細(xì)胞毒性等影響則會(huì)對(duì)受孕進(jìn)行干擾，這是EMs 發(fā)展后導(dǎo)致不孕的重要因素[30]。各種免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在EMs 的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，腹腔液中巨噬細(xì)胞異常增殖，吞噬功能發(fā)生障礙，免疫和炎癥的相關(guān)因子發(fā)生改變，生長(zhǎng)因子、血管生成因子釋放，自然殺傷細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致精子固定，活動(dòng)受限，并阻礙精卵結(jié)合[31]。有研究證實(shí)[32-33]，異位癥患者的腹水和正常女性比較，前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2a）水平明顯增高，影響卵泡的發(fā)育成熟，進(jìn)而出現(xiàn)黃體功能不足，而腹膜細(xì)胞中PGF2a 和前列腺素E（prostaglandin E，PGE）水平增高，會(huì)引起輸卵管運(yùn)動(dòng)節(jié)律異常，導(dǎo)致輸卵管扭曲痙攣，受精卵運(yùn)行不利，發(fā)育受阻。因此盆腔內(nèi)免疫環(huán)境的改變對(duì)EMs 及不孕的發(fā)生起著重要作用。

3.3 免疫細(xì)胞的變化

免疫細(xì)胞中以淋巴細(xì)胞系中的T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的作用最為重要，它們能合成各種抗體或免疫球蛋白，并分泌到體液中發(fā)揮作用。近年來(lái)，有研究表明[34]，免疫學(xué)變化在EMs 患者的病因病理中起著關(guān)鍵的作用，EMs 患者多表現(xiàn)為體液免疫和細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的異常，細(xì)胞因子的含量和活性亦會(huì)發(fā)生一系列異常變化。EMs 的發(fā)生與細(xì)胞免疫關(guān)系密切，異位的內(nèi)膜細(xì)胞在單核細(xì)胞的作用下促進(jìn)了增殖，得以種植和生長(zhǎng)，而自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、殺傷性T 細(xì)胞等對(duì)異位的內(nèi)膜細(xì)胞的識(shí)別和殺傷活性下降[35]，Th1 細(xì)胞與Th2 細(xì)胞比例失調(diào)，體液免疫系統(tǒng)功能發(fā)生異常，各種免疫活性細(xì)胞因子增多，免疫功能平衡失調(diào)，可能誘發(fā)自然流產(chǎn)和不孕[36]。

孫玲等[37]發(fā)現(xiàn)，EMs 患者的血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）及補(bǔ)體C3、C4 水平高于正常者，腹腔內(nèi)環(huán)境失衡，從而啟動(dòng)補(bǔ)體激活途徑，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，最終發(fā)生EMs。患者體內(nèi)存在細(xì)胞免疫激活，體液中免疫細(xì)胞增多，考慮可能與EMs 病灶影響盆腔局部免疫功能的結(jié)果有關(guān)。腹腔液參與和影響生殖的免疫微環(huán)境，因此在EMs 患者腹腔液中巨噬細(xì)胞明顯增高[38]，相應(yīng)免疫反應(yīng)被激發(fā)，促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放，體內(nèi)產(chǎn)生免疫排斥，影響精子的運(yùn)動(dòng)、妨礙精卵結(jié)合、受精卵的輸送和著床，以及影響胚胎的發(fā)育，從而導(dǎo)致不孕的發(fā)生。

綜上所述，EMs 導(dǎo)致不孕的確切病因雖尚不十分明確，但EMs 腹腔內(nèi)環(huán)境的改變，尤其是細(xì)胞免疫的變化，細(xì)胞因子的影響，促使EMs 的發(fā)生、發(fā)展并導(dǎo)致不孕的原因，已成為EMs 研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，筆者認(rèn)為，隨著免疫學(xué)說的不斷發(fā)展，EMs 作為一種自身免疫引發(fā)的機(jī)體損傷持續(xù)存在，異位灶所引發(fā)的在生殖器官結(jié)構(gòu)和功能不同方面的異常變化，從多方面、多角度促進(jìn)EMs 的形成和發(fā)展，干擾著生殖功能的協(xié)調(diào)平衡，因此，針對(duì)免疫因素的病因病理方面的治療，將是以后治療和攻克EMs 的方向和目標(biāo)。本研究希望通過對(duì)EMs 性不孕癥患者的病因病理的研究，對(duì)于EMs 合并不孕的治療有所幫助，更好地滿足EMs 患者對(duì)生育的需求。